Всегда ли при ревматоидном артрите нужно выбирать метотрексат?

Новое в лечении ревматоидного артрита

В последнее время тактика лечения ревматоидного артрита значительно изменилась. Новое в лечении ревматоидного артрита – это отказ от выжидательной позиции и раннее назначение агрессивного курса терапии. Это привело к тому, что специалистами была признана обратимость патологического процесса на ранних стадиях заболевания при назначении активной терапии сразу после установления диагноза.

Врачи клиники «Парамита» используют самые современные методы и лекарственные препараты для помощи больным ревматоидным артритом, сочетая их назначение с методами восточной терапии.

Ревматоидный артрит в цифрах

По современным представлениям ревматоидный артрит (РА) – это сложное многофакторное, хроническое, неуклонно прогрессирующее, системное аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит длительный воспалительный процесс в организме с язвенно-деструктивным поражением и разрушением суставов.

Причины ревматоидного поражения связывают в основном с генетической предрасположенностью, вирусными инфекциями и многочисленными внешними пусковыми факторами. Код серопозитивного РА по МКБ — 10 M05.0, серонегативного — 10 M06.0.

Поражение РА населения составляет около 1% всего населения земного шара. Болеют лица любого возраста, от младенцев до пожилых людей, чаще женщины. По статистике ревматоидный артрит был установлен на 1-м году заболевания у 57,9% пациентов, остальные лечились по поводу недифференцированного (неустановленного вида) артрита (НДА), а это значит, не получали необходимой терапии. Еще через год у 33% больных этой группы был выявлен РА, то есть, их лечение замедлилось еще почти на год.

Новейшие принципы лечения РА

В последние десятилетия сформировались основные принципы терапии ревматоидных поражений, их придерживаются специалисты всего мира.

Принцип первый – ранее выявление

Лечить ревматоидные процессы непросто, результат во многом зависит от результатов обследования, установленного диагноза и предполагаемого прогноза болезни. Выявить ревматоидную патологию на ранней стадии сложно, так как похожие симптомы наблюдаются и при других заболеваниях. Поэтому очень большое значение придается выявлению РА и установлению развернутого диагноза, позволяющего сделать прогноз течения болезни у данного больного и назначить ему адекватные лечебные мероприятия.

Диагноз ревматоидного артрита ставится на основании:

• Характерных симптомов болезни.
• Данных лабораторных исследований, подтверждающих наличие РА:
  1. низкий гемоглобин или снижение числа эритроцитов — анемия;
  2. ускоренная СОЭ, высокие показатели СРБ – признак воспаления;
  3. наличие/отсутствие ревматоидного фактора (РФ положительный или отрицательный);
  4. наличие/отсутствие антител к цитруллину (АЦЦП);
  5. наличие в крови цитокинов, поддерживающих воспаление (ФНО альфа, ИЛ-1 и др.).
• Данных инструментальных исследований, подтверждающих диагноз:
  1. рентгенография — выявляется рентгенологическая стадия суставных поражений;
  2. МРТ – самый точный метод, позволяющий выявить нарушения, еще незаметные на рентгене;
  3. УЗИ – выявляются изменения суставных и околосуставных тканей.

В диагнозе обязательно отражается активность патологического процесса, она очень важна для прогноза заболевания. Индекс активности ревматоидного артрита – DAS-28 рассчитывается позволяет оценить состояние пораженных суставов и общее состояние здоровья.

ФК (функциональный класс) ревматоидного процесса позволяет оценить сохранность трудовых навыков. По степени их нарушения выделяют 4 ФК.

Диагноз должен включать в себя клиническую и рентгенологическую стадии заболевания, активность патологического процесса, наличие/отсутствие РФ и системных поражений. Это позволит подобрать больному наиболее подходящую схему лечения.

Принцип второй – раннее назначение медикаментозной терапии

Схемы лечения ревматоидного артрита нового поколения учитывают клинически подтвержденный факт, что при раннем назначении активных лечебных мероприятий патологический процесс можно остановить и даже повернуть вспять. Поэтому главной целью является раннее выявление заболевания с назначением адекватного лечения, а непосредственными задачами:

• устранение болевого синдрома;
• подавление прогрессирования заболевания болезни;
• достижение состояния стойкой ремиссии;
• предупреждение двигательных нарушений;
• повышение качества жизни больного.

Современная тактика ведения ревматоидных поражений – это агрессивная тактика, когда больному назначается комплексное лечение с максимальными дозировками основных (базисных) противовоспалительных препаратов (БПВП). При этом противовоспалительные средства подбираются по результатам обследования. Раз в квартал проводится текущее обследование с целью проверки результативности проводимой базисной терапии. В состав медикаментозной терапии обязательно вводятся биологические препараты.

Принцип третий – сокращение симптоматической терапии

Новое в лечении ревматоидного артрита – это еще и подход к симптоматической терапии. Сейчас отказались от стандартных схем применения обезболивающих и общих противовоспалительных средств. Их назначают строго индивидуально при наличии воспалительной боли и обязательно сочетают с приемом базисных медицинских препаратов.

Допускается даже нерегулярный прием лекарств из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – их принимают по мере необходимости максимально короткими курами или одноразово, используя только один препарат этой группы. Это связано с побочными эффектами НПВП – они вызывают эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Еще одна опасность применения этой группы препаратов в том, что на ранних стадиях заболевания они быстро снимают все симптомы заболевания и создают иллюзию полного выздоровления. Это часто приводит к отказу больного от дальнейших лечебных мероприятий и прогрессированию ревматоидного процесса.

Еще одна группа препаратов для лечения ревматоидных поражений – глюкокортикостероиды (ГКС). Они оказывают, как симптоматическое, так (частично) и патогенетическое действие, подавляя процесс разрастания соединительной ткани в суставах, деструкцию хрящевой и костной ткани. На первых начальных стадиях ревматоидного процесса их назначают только при наличии выраженного болевого синдрома воспалительного характера – ГКС отлично снимают воспаление и боль, после чего их отменяют.

Но есть категории больных, в основном это лица преклонного возраста, которым не подходят препараты базисной терапии. В таких случаях эту роль берут на себя ГКС, назначаемые продолжительными курсами в низких дозировках. Иногда их вводят в суставы. Назначение их требует регулярного обследования больного из-за возможных побочек: остеопороза, язвенных процессов в ЖКТ и т.д.

В последние годы препараты этой группы все чаще назначают короткими курсами в высоких дозировках (пульс-терапия). Показаниями для таких процедур лечения являются тяжелые системные поражения (сердца, печени, почек).

Любая форма артрита имеет серьезные осложнения, поэтому не стоит затягивать с лечением.

Принцип четвертый – двигательная активность

Она необходима для профилактики контрактур и анкилозов (снижение объема движений в суставе или его полная неподвижность), а также мышечных атрофий необходима даже в период обострений – назначается щадящий комплекс лечебной физкультур – ЛФК. По мере улучшения состояния больного нагрузки увеличиваются.

Одновременно назначаются курсы лечебного массажа и физиотерапевтических процедур, усиливающих эффект ЛФК. Для сохранения нормального положения конечности назначают ношение ортезов, но только по нескольку часов в день – постоянное ношение ортезов считается неприемлемым. Двигательная активность значительно улучшает качество жизни больных с ревматоидными поражениями.

Препараты для медикаментозного лечения

Все препараты от ревматоидного артрита делятся на симптоматические и базисные. Симптоматические – это НПВП и ГКС, а базисные – синтетические и биологические.

НПВП

Лекарственные средства этой группы угнетают образование фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ делится на два вида: ЦОГ-2, участвующую в синтезе простагландинов, поддерживающих воспаление и боль, и ЦОГ-1, поддерживающую синтез простагландинов, стимулирующих секрецию слизи в органах пищеварения и защищающих стенки органов от различных воздействий.

Первые препараты группы НПВП — Диклофенак, Кетанов, Ибупрофен и др. эффективно подавляли оба вида ЦОГ, поэтому давали много побочных эффектов со стороны ЖКТ. Но Диклофенак и сегодня считается очень эффективным лекарством, его назначают короткими курсами для снятия боли и воспалительного процесса. Для мазей с НПВП ограничений в применении нет.

НПВП, подавляющие только ЦОГ-2 (Нимесулид, Мелоксикам), – это лекарства нового поколения. Они обладают селективным (избирательным) действием и почти не имеют побочного действия на ЖКТ при правильном применении. Они также применяются в современной практике.

Глюкокортикоидные гормоны

Глюкокортикоиды (Преднизолон, Дексаметазон, Метипред) назначаются при тяжелом течении ревматоидных процессов, сильных болях и поражении внутренних органов. В зависимости от состояния пациента эти препараты назначают или достаточно длительно малыми дозами (например, пожилым больным с противопоказаниями для базисной терапии), или короткими курсами очень большими дозами (пульс-терапия). Введение гормональных препаратов в полость сустава может приостановить его воспаление и формирование контрактуры.

Синтетические базисные противовоспалительные препараты

Синтетические базисные препараты применяются достаточно давно, но не потеряли своей актуальности. Курс начинается с назначения одного препарата этой группы. При высокой активности РА лечение начинают с Метатрексата, при средней и небольшой – с Сульфасалазина или Плаквенила. За эффективностью терапии тщательно наблюдают и если эффект есть, но недостаточный, присоединяют еще один базисный препарат (синтетический или биологический). Если эффекта нет, препарат меняют.

• БПВП первого ряда – назначаются в первую очередь:
  1. Метотрексат – считается «золотым стандартом» лечения РА базисными средствами; оптимальное сочетание лечебного действия и побочных эффектов; механизм действия связан с подавлением иммунных и воспалительных процессов, а также разрастания клеток соединительной ткани в синовиальной оболочке и разрушения хрящевой ткани; назначается длительными курсами до 4 – 5 лет; хорошо сочетается с Сульфасалазином, а еще лучше с Лефлуномидом;
  2. Сульфасалазин – таблетки с противовоспалительным и противомикробным действием;
  3. Лефлуномид — лекарство нового поколения этой группы; препарат тормозит активацию иммунной системы, оказывает противовоспалительное действие, подавляет процесс разрушения суставов.
• БПВП второго ряда – назначаются, если не подходят препараты 1-го ряда или в сочетании с ними. Это препараты:
  1. Плаквенил;
  2. Тауредон (соли золота);
  3. Циклоспорин А;
  4. Азатиоприн;
  5. Циклофосфамид.

Биологические (генно-инженерные) БПВП – биологические агенты

Это новый метод лечения ревматоидного артрита. Лекарства данной группы — препараты нового поколения, оказывающие прицельное действие на провоспалительные (поддерживающие ревматоидное воспаление) цитокины (ИЛ-1, ФНО- альфа) или на рецепторы иммунных клеток лимфоцитов. Избирательность действия этих препаратов нового поколения позволяет свести к минимуму их побочные эффекты:

• Инфликсимаб (Ремикейд) – препарат содержит антитела к ФНО-альфа, оказывает противовоспалительное действие, тормозит развитие соединительной ткани и разрушение суставов; перспективным считается сочетание Инфликсимаба и Лефлуномида; аналогичным действием обладают препараты Адалимумаб и Этанерцепт;
• Анакинра – антитела к цитокинам ИЛ-1, оказывает противовоспалительное действие, предупреждает разрушение больных суставов;
• Тоцилизумаб – антитела к цитокинам ИЛ – 6 – аналогичное действие;
• Абатацепт – препарат содержит моноклональные антитела к рецепторам Т-лимфоцитов, отвечающих за клеточный иммунитет; отлично купирует аутоиммунные воспалительные процессы;
• Ритуксимаб – моноклональные антитела к рецепторам В-лимфоцитов, отвечающих за гуморальный иммунитет (образование антител).

Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты

Всегда ли при ревматоидном артрите нужно выбирать метотрексат?

Ревматоидный артрит — заболевание, отнимающее у человека радость жизни, так как оно сопровождается не только болью в суставах (причем страдает обычно не один сустав, а как минимум два симметричных), но и поражением оболочек сердца, легких, органов зрения, сосудов, ЖКТ, почек. В процесс фактически вовлекается весь организм. Такие патологии называются системными. Лечить их крайне трудно, так как этиология артрита, его причины, несмотря на большое количество разных теорий, с полной достоверностью не доказаны. Поэтому применяемые препараты часто оказывают или частичный эффект, либо не воздействуют вовсе. Одним из препаратов, на который в течение многолетнего опыта обратили внимание ревматологи, является метотрексат. Он продемонстрировал довольно высокую эффективность в лечении РА даже малыми дозами, и помог многим больным, его принимавших, существенно уменьшить боли, отечность и затормозить прогрессирование болезни. Сегодня метотрексат при ревматоидном артрите является так называемым базисным препаратом, то есть уменьшающим воспаление в суставах и смягчающим течение заболевания. Также его прописывают при других неспецифических инфекционных артритах и при полиартритах.

Почему для лечения ревматоидного артрита выбрали метотрексат

Если взглянуть на основной принцип действия препарата, то можно заметить, что он иммунодепрессивный, то есть не стимулирует, а наоборот подавляет иммунитет. Мы все привыкли к тому, что высокий иммунитет — это хорошо, поэтому такое свойство лекарства может поначалу озадачить. Также может показаться странным, что и онкологические болезни, и ревматоидный артрит лечатся в целом одними и теми же препаратами — цитостатиками (и не только ими). Однако если взглянуть на эту странность с позиции того, что такие лекарства назначают, когда заболевает сама иммунная система, то все становится на свои места.

Аутоиммунная теория ревматоидного артрита

Сегодня основной теорией, объясняющей развитие ревматоидного артрита, является наличие в организме больного патологического аутоиммунного процесса:

• Именно из-за сбоя в работе иммунитета в организме, в котором протекает хронический воспалительный процесс, например, часто воспалены синовиальные оболочки суставов, начинают вырабатываться злокачественные по своему действию антитела, устремляющиеся в больную зону и фактически уничтожающие свои же ткани. Они их преобразовывают, заменяя мягкие эластичные ткани фиброволокнами, кальцифицируя их.
• Наличие кальцификатов в синовиальной оболочке порождает сильные боли, хронические выпоты в сустав, истощающие саму оболочку. При этом из-за быстрого деления клеток антител синовиальная оболочка начинает расти, стенки ее утолщаются. Она прорастает в соседние ткани, вызывая и в них воспаление.
• Несмотря на гипертрофию внутренний эпителий оболочки, продуцирующий синовию, становится дистрофичным, из-за чего в суставной жидкости становится меньше хондроитина и глюкозамина (из этих компонентов состоит суставный хрящ). Также может произойти уменьшение содержания полисахарида — гиалуроновой кислоты, придающей вязкость синовии, благодаря чему суставные поверхности при скольжении смазываются.
• Хрящи сустава, не получая основных компонентов, теряют упругие свойства и начинают разрушаться в процессе трения. Это приводит к компенсаторным разрастаниям в области воспаленных суставом, так называемым ревматоидным узлам.
• Наступают двигательные суставные ограничения, а из-за рубцевания мягких тканей, развиваются контрактуры, вызывающие искривляющие деформации.

Ревматоидный артрит — не рак, но на него похож

Некоторые больные, начиная получать лечение, во многом похожее на химиотерапию, порой приходят к мысли, что у них рак, и что врачи от них что-то скрывают. Есть доля сходства из-за разрастания синовиальной оболочки, ее спайкой с близлежащими тканями, но в отличие от рака, клетки синовиального эпителия не разносятся по крови и лимфатической системе и не дают метастазов, а в этом и заключена гибельная суть канцерогенных патологий.

Также похожи системность поражения, захватывающего многие органы и наличие аутоиммунного фактора: раковым клеткам удается обмануть иммунную систему, и она перестает препятствовать их ненормальному делению, а наоборот создает для этого все условия.

Поэтому и необходимо лекарство при таких болезнях, которое будет угнетать иммунитет и деление вредоносных клеток — злокачественных и антител.

Что из себя представляет препарат метотрексат

Метотрексат подавляет активность фолиевой кислоты, не допуская ее превращения в тетрагидрофолиевую — именно она активно участвует в обменных (аминокислотных, белковых) и репродуктивных клеточных процессах. Также он понижает пролиферацию лимфоцитов, которые продуцируют антитела, тем самым подавляя их и сдерживая таким образом иммунитет.

Большее влияние метотрексат, как и другие иммунодепрессанты, оказывает именно на антитела, а не на клеточный иммунитет, поэтому в лечении рака такие средства лишь часть комбинированного лечения, в котором приходится применять не одни лишь цитостатики, но и другие препараты, меняя их из-за возникновения резистентности опухолевых клеток. А вот в лечении ревматоидного артрита это лекарство может быть самодостаточным. В тех же случаях, когда действия препарата по каким-то причинам оказываются малоэффективным, его либо меняют на другой цитостатик, либо применяют в комбинации с другими средствами. Как часть комбинированного лечения метотрексат также используется при лечении детей до 3-х лет.

Инструкция по применению метотрексата при ревматоидном артрите

Той инструкции, в обычном виде, которые народ ищет в интернете от многих болезней) (принимать по таблетке три раза в день) для цитостатиков и им подобных препаратов быть просто не может, так как данные лекарства не предназначены для самостоятельного приема. Это очень серьезные препараты, которые приносят пользу лишь в данном конкретном случае — препятствуют делению клеток и антител, а вот вредных последствий у них гораздо больше, и одно из них то, что лечит — это падение иммунитета, открывающее ворота инфекциям.

Читайте также:

Метотрексат является цитостатиком, ингибирующим клеточные биологические процессы. Это препарат длительного действия: эффект от его применения может наступить через три месяца, достигнув максимума через полгода.

В Росси он находится в списке жизненно важных лекарств, цены на которые регулируются государством.

Формы приема

• перорально (таблетки);
• парентерально в виде в/м, в/в и подкожных инъекций;
• люмбально (интратекально)в виде пункции под оболочку спинного мозга.

При ювенильном ревматоидном артрите назначают внутримышечные уколы метотрексата.

Люмбальный прием метотрексата, в особенности в сочетании с фолинатом кальция, приводит к сильной интоксикации, а также к неврологическим симптомам в виде судорог.

Дозы и график приема

Рекомендован прием препарата, особенно для детей и подростков один раз в неделю (выбирается определенный день недели). Более частый прием приводит к накоплению токсинов в крови. В некоторых случаях врач назначает взрослым пациентам двукратный еженедельный прием.

• Доза лекарства для взрослых варьируется от 7,5 мг до 25 мг в неделю.
• Доза для детей до 16 лет не должна превышать 15 мг в неделю.
• Начинают прием с минимальной дозы, а затем каждую недели ее увеличивают на 2.5 мг и опытным путем подбирают ту дозировку, которую без последствий может переносить больной, но не более максимальных значений.
• В состоянии ремиссии дозировку еженедельного приема снижают от 7,5 до 15 мг в неделю.

Длительность приема

Базисное лечение ведется долгие годы, такова специфика ревматоидного артрита. Отмена препарата приводит к возобновлению прогрессирования болезни примерно через шесть недель. Метотрексат применяют до тех пор, пока наблюдается положительный эффект. Как только лекарство перестает действовать, его заменяют другим.

Показания

Метотрексат применяется широко как противоопухолевое средство в комбинации с другими препаратами при лечении лейкозов, рака молочной железы, легких, печени, почек, матки, яичка, яичников, сарком (остеосаркома, саркома Юинга) и др.

Читайте также:

Побочные действия

Прием препарата может вызвать:

• реакцию со стороны слизистых оболочек в виде язвы, стоматита, конъюнктивита и др. болезней;
• лейкопению, тромбоцитопению, малокровие;
• тошноту, диарею;
• головную боль, судороги, усталость;
• жировой гепатоз, цирроз;
• панкреатит;
• цистит, почечную недостаточность, гематурию;
• крапивницу, болезнь Стивена Джонсона, фурункулез;
• нарушение половых функций;
• выпадение волос.

Уменьшить побочные действия метотрексата помогает параллельный прием препаратов фолиевой кислоты, однако при этом эффективность самого метотрексата также понижается.

Опытным путем установлена канцерогенность метотрексата, его способность производить мутации в генах (в принципе — это свойство многих токсических веществ). Возможно, участившиеся случаи заболевания раком больных ревматоидным артритом, вызваны как раз именно тем, что в большинстве случаев, врачи назначают метотрексат своим пациент как препарат выбора, ведь по сравнению с другими цитостатиками, он менее токсичен.

Противопоказания

Метотрексат нельзя применять при таких болезнях и состояниях:

• СПИД, иммунодефицит;
• плохие показатели крови (низкие лейкоциты и тромбоциты);
• печеночная или почечная недостаточность;
• беременность;
• асцит, плеврит, колит;
• ветряная оспа, герпес и др. инфекционные патологии.

Вакцинации больного и всех тех, кто проживает с ним рядом, накануне и в периоды приемы метотрексата недопустимы, так как из-за понижения иммунитета возникает угроза для самого пациента и для контактирующих с ним людей заболеть той патологией, от которой делается прививка.

Взаимодействие с другими лекарствами

• НПВС усиливает действие метотрексата, поэтому комбинированное лечение этими препаратами надо проводить с большой осторожностью.
• Фолиевая кислота наоборот ослабляет действие метотрексата.
• Пенициллин, тетрациклин, циспластин усиливают токсичные свойства метотрексата.
• Фторурацил, напротив, снижает токсичность препарата.
• Омепразол повышает концентрацию метотрексата в крови, а колестирамин снижает.
• Сульфаниламиды, азот закиси усиливают миелодепрессивное действие метотрексата.
• Очень осторожно нужно применять метотрексат с аспирином, даже в минимальных дозировках.

Это далеко не единственные препараты, которые взаимодействуют с этим иммуносупрессантом. Поэтому прежде чем принимать какое-либо средство вместе с метотрексатом, нужно обязательно проконсультироваться с врачом и внимательно изучить в инструкции, как он взаимодействует с другими препаратами.

Аналоги метотрексата

• В медицинских справочниках можно встретить лекарства для лечения ревматоидного артрита — метоптерин, аметоптерин, метиламиноптерин. Это просто другие аналоговые названия метотрексата.
• Помимо того, метотрексат входит в состав следующих лекарств: метотрексат-эбеве, метортрит, методжект.

Контроль за состоянием здоровья

Принимая метотрексат, нужно не забывать, что он является ядом, пусть и мягкого действия, поэтому при критических показателях анализов крови, прием препарата необходимо временно прекратить.

Контролировать уровень лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, нужно один раз в месяц, а показатели функций печени и почек (билирубин, АЛТ, креатинин- хотя бы каждые два месяца).

Чем можно заменить метотрексат

По медицинским стандартам препаратом выбора, то есть лекарством, к которому при ревматоидном артрите прибегают в первую очередь, метотрексат является только в том случае, если у больного имеются признаки системного поражения кровеносных сосудов, периферических нервов, почек или альвеол. При неосложненных формах артрита и при наличии противопоказаний вначале используются другие средства: НПВС, кортикостероиды, другие базисные препараты: сульфасалазин, пеницилламин, лефлуномид, производные аминохинола, циклоспорин, цитостатики (циклофосфомид и азатиоприн). Последние три препарата относятся к резервным средствам, к которым прибегают в последнюю очередь.

• НПВС в комбинации с различными средствами применяют, на протяжение всей болезни, а вот кортикостероиды — временно. Предпочтение в последнее время отдается селективным НПВС ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб).
• Основанием для назначения ГКС является множественное поражение, сильные боли, не поддающиеся купированию при помощи НПВС, генерализованный васкулит. Препаратом выбора среди кортикостероидов является преднизолон. Как только острый процесс затихает, дозу тут же снижают, либо полностью отменяют прием и переходят к препаратам медленного действия, то есть к базисным средствам.

Базисными препаратами выбора при начальных стадиях ревматоидного по существующим стандартам считается не метотрексат, а хинолы (гидроксихлорин), пеницилламин, левамизол — менее токсичные препараты. Но сегодня ревматологи все больше склоняются к идеям применения метотрексата в самом начале болезни, чтобы ее сразу блокировать. Правда такое лечение небезопасно для здоровья — об этом врач должен обязательно предупредить своего пациента.

Нельзя прибегать к самолечению цитостатиками, это подобно самоубийству. Необходимо вначале обследоваться у ревматолога, а уже он по результатам диагностики примет решение, применить ли метотрексат при ревматоидном артрите, или лучше воспользоваться другими, более традиционными средствами.

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита

В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективнос

2020-08-25 12:28
55424 прочтения

Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis / N. V. Chichasova*, **, 1, Doctor of Medicine, Professor / A. M. Lila*, **, Doctor of Medicine, Professor / * FSBSI V. A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia / ** FSBEI FPE RMACPE MON Russia Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education «Russian Medical Academy of Continuous Professional Education» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia

Abstract. The article provides data on the place of methotrexate in accordance with international and national recommendations 2019–2020 in the management of patients with rheumatoid and psoriatic arthritis. Data on the prevalence of these diseases, the effectiveness and tolerability of methotrexate according to randomized controlled and cohort studies are presented. The advantages of the subcutaneous form of methotrexate in terms of efficacy and tolerability for both rheumatoid and psoriatic arthritis are discussed. Data on the tolerance of the subcutaneous form of methotrexate from various manufacturers are presented. Analysis of literature data and the results of our own research indicate the need for early prescription of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and patients with peripheral joint lesions in psoriatic arthritis. Numerous studies confirm the effectiveness of methotrexate in rheumatoid arthritis in relation to the symptoms of the disease, both articular and non-articular, structural damage (slowing down X-ray progression), which is accompanied by an improvement in the patient’s functional abilities. With psoriatic arthritis, methotrexate is able to reduce the activity of arthritis, enthesitis, reduce skin manifestations, and improve the functional state of the patient. Treatment with methotrexate, when the clinical effect is achieved, is accompanied by a decrease in cardiovascular complications in inflammatory lesions of the joints.

Резюме. В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективности и переносимости метотрексата по данным рандомизированных контролируемых и когортных исследований. Обсуждаются преимущества подкожной формы метотрексата в отношении эффективности и переносимости как при ревматоидном, так и при псориатическом артрите. Представлены данные по переносимости подкожной формы метотрексата различных производителей.

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о необходимости раннего назначения метотрексата больным ревматоидным артритом и больным с поражением периферических суставов при псориатическом артрите.

Многочисленные исследования подтверждают эффективность метотрексата при ревматоидном артрите в отношении симптомов болезни, как суставных, так и не суставных, структурных повреждений (замедление рентгенологического прогрессирования), что сопровождается улучшением функциональных способностей больного. При псориатическом артрите метотрексат способен уменьшить активность артритов, энтезитов, уменьшить кожные проявления, улучшить функциональное состояние больного. Лечение метотрексатом при достижении клинического эффекта сопровождается уменьшением кардиоваскулярных осложнений при воспалительном поражении суставов.

Ревматоидный артрит (РА) и псориатический артрит (ПсА) являются одними из наиболее частых ревматических заболеваний, протекающих с поражением синовиальных суставов, а ПсА еще и с частым вовлечением в патологический процесс суставов позвоночника, энтезисов (мест прикрепления сухожильно-связочного аппарата сустава к кости). Распространенность РА среди взрослого населения колеблется от 0,5% до 1% и ПсА — от 0,05% до 1,2% [1, 2]. По данным Российского эпидемиологического исследования (проскринировано 76 162 человека, из них 4894 человека были осмотрены ревматологом) распространенность РА в РФ составила 0,6% и ПсА — 0,37% [3]. Объединяет эти два заболевания развитие периферического артрита, что и позволяет обсуждать медикаментозную терапию РА и данного субтипа ПсА в одной статье. При этом надо отметить, что ведение больных и вопросы безопасности фармакотерапии при РА и ПсА различаются в первую очередь из-за различий в структуре и частоте коморбидных состояний. При РА спектр коморбидности соответствует таковой в популяции, так что чаще всего имеют место кардиоваскулярные (КВ) заболевания (ИБС, артериальная гипертензия) и сахарный диабет (СД) преимущественно 2 типа, хотя риск развития КВ-заболеваний при РА выше, чем в популяции [4, 5]. При ПсА частота КВ-заболеваний высока, СД 1 типа, метаболический синдром и ожирение по многочисленным сообщениям встречаются чаще, чем в популяции, относительный риск развития СД 2 типа составляет 2,18 (95% доверительный интервал 1,36–3,50) [6–8]. Пациенты с ПсА имеют больший индекс массы тела (ИМТ), чем больные РА, и больше, чем в популяции [9], часто выявляется дислипидемия [10].

Метотрексат в лечении РА

Основные принципы лечения РА хорошо известны клиницистам. В соответствии с разработанной в настоящее время стратегией лечения РА [11] основной целью является достижение ремиссии (или низкой активности заболевания) у всех больных. В соответствии с международными и отечественными рекомендациями терапия синтетическими классическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) должна начинаться сразу после установления диагноза (желательно в первые 3–6 месяцев от дебюта РА) [1, 12]. По данным анализа 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых оценивалась частота развития эффекта у 1435 больных (886 получали различные БПВП и 549 — плацебо) при различной длительности РА (с учетом пола, возраста, клинических и лабораторных параметров активности болезни), по мере увеличения длительности болезни частота развития эффекта БПВП снижалась с 52% (начало терапии в 1-й год болезни) до 35% (длительность РА > 10 лет) больных, ответивших на терапию [13].

«Якорным» препаратом из группы БПВП в лечении РА с конца прошлого столетия является метотрексат (МТ), поскольку он эффективен у большинства больных РА, обладает хорошей переносимостью доз, используемых в ревматологии при ограниченных противопоказаниях (острая инфекция, алкоголизм, беременность) (рис. 1) [14, 15]. МТ при РА может применяться в виде монотерапии, в комбинации с другими синтетическими (классическими и таргетными) БПВП или с генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). В виде монотерапии (с или без глюкокортикоидов) МТ эффективен в первой линии фармакотерапии с уменьшением активности РА до низкой у 70% больных [16].

Перед назначением МТ следует оценить факторы риска нежелательных лекарственных реакций (НЛР): прием алкоголя, ожирение, нарушение функции печени, почек; исследовать лабораторные параметры (АСТ, АЛТ, альбумин, общий анализ крови, креатинин, глюкоза, липиды, тест на беременность, маркеры вирусных инфекций — ВИЧ, гепатиты В/С), провести рентгенографию органов грудной клетки. Оптимальными терапевтическими дозами при лечении хронических воспалительных артритов считаются от 10–15 до 25–30 мг/неделю [17]. С учетом антифолатного действия МТ показана комбинация его с фолиевой кислотой в дозе 1–2 мг в те дни, когда МТ не принимается, что позволяет уменьшить частоту НЛР [18]. Начинают лечение с дозы 10–15 мг/неделю с увеличением ее на 2,5–5,0 мг каждые 2–4 недели с ориентацией на эффективность и переносимость [1]. В отечественных рекомендациях указано, что при наличии у больного РА высокой активности (т. е. те больные, которым показано использование дозы МТ ≥ 15 мг/неделю) рекомендуется начинать лечение с подкожной формы МТ. Известно, что биодоступность подкожной формы МТ выше, чем пероральной, особенно при назначении рекомендуемых высоких доз МТ и их быстрой эскалации [19]. В табл. приведено соотношение доз таблетированного МТ и МТ для подкожного введения. Кроме того, концентрация МТ в сыворотке при приеме его per os нарастает только до недельной дозы 15 мг, а дальнейшее увеличение дозы не приводит к значимому нарастанию концентрации препарата в сыворотке крови (рис. 2) [20]. Объясняется это особенностями фармакодинамики различных форм МТ. При назначении МТ перорально препарат абсорбируется в проксимальном отделе тощей кишки при посредстве транспортера (PCFT/SLC46A1), что редуцирует фолаты и МТ [21]. Биодоступность орального МТ относительно высока, но варьирует в широких пределах у пациентов и снижается при увеличении дозы, выходя на плато при дозе 15 мг/неделю за счет сатурации интестинального транспорта [19, 20, 22]. При этом концентрация в плазме МТ при подкожном введении продолжает нарастать и при увеличении дозы выше 15 мг/неделю [19].

Результаты многих исследований показали большую эффективность подкожного введения МТ по сравнению с таблетированной формой в равных дозах и возможность достоверного увеличения эффекта в тех случаях, когда оральный препарат был неэффективен или недостаточно эффективен (рис. 3) [23–26]. Подкожная форма МТ лучше переносится, чем оральная. При появлении НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или печени показан перевод больного на подкожное введение, что позволяет уменьшить нежелательные проявления или купировать их, а это сопряжено с сохранением (нарастанием) эффекта, увеличивает выживаемость терапии и позволяет избежать или отсрочить назначение дорогостоящей терапии ГИБП [27, 28]. Данные исследования MENTOR (Metho­trexate Evaluation of Norwich Treatment Outcomes in RA) оценили эффект перевода больных с орального на подкожный МТ в краткосрочный, средний и долговременный (до 5 лет наблюдения) периоды из-за непереносимости (43,9% больных) или из-за неэффективности (50,5% больных) в когорте из 196 пациентов с длительно текущим РА [29]. Смена формы МТ привела и к увеличению выживаемости терапии (83% больных продолжили лечение в течение 1 года, 75% — в течение 2 лет и 47% — в течение 5 лет) с минимальной потребностью в терапии ГИБП (10% больных). Метаанализ подтвердил преимущества подкожного МТ перед оральной формой в отношении и эффективности, и переносимости [30]

Особенно эффективно назначение подкожного МТ при раннем РА. Это показано на примере когорты St. Gallen [31] — 70 больным терапия подкожным МТ была инициирована без использования оральной формы. Через 1,8 года 53% больным не потребовалось присоединение ГИБП, а 47% больным ГИБП были присоединены через 387 ± 404 дня. Частота достижения низкой активности или ремиссии РА была несколько меньше в группе комбинированной терапии МТ + ГИБП, чем в группе, получавшей только МТ (низкая активность у 78,8% vs 81,1%; ремиссия — 69,7% vs 75,7%).

По нашим данным, назначение подкожного МТ (без использования оральной формы и без комбинации с глюкокортикоидами) 67 больным РА с исходно высокой и умеренной активностью болезни в первые полгода заболевания позволяет во всех случаях в течение 6–12 месяцев достичь ремиссии (в ряде случаев безлекарственной) или минимальной активности заболевания, предотвратить разрушение суставов, сохранить функциональные способности больного при отмене из-за непереносимости (flu-синдром) у 2 больных (3%) [32].

Такие же данные получены сотрудниками Научно-исследовательского института ревматологии им. В. А. Насоновой [33] в исследовании РЕМАРКА: 191 больному была назначена подкожная форма МТ (без использования оральной формы) в начальной дозе 15 мг/неделю с эскалацией дозы до переносимой за 4–8 недель, что позволило добиться ремиссии у 54,1% больных за первый год лечения без применения глюкокортикоидов (ГК) и ГИБП.

Многолетний опыт применения МТ в лечении больных РА свидетельствует о его хорошей переносимости при длительном использовании [36]. Наиболее часто на фоне МТ отмечаются НЛР со стороны ЖКТ, печени и инфекции. Как правило, НЛР со стороны ЖКТ нетяжелые (гастралгии, нарушения стула, диспепсия), применение фолиевой кислоты позволяет существенно уменьшить их частоту, также как и перевод больного с оральной формы препарата на подкожную. Повышение концентрации трансаминаз отмечается в среднем у каждого 5-го пациента, получающего МТ, но увеличение их уровней более чем в 2 раза регистрируется всего у 1–2% больных [37].

В ранние сроки лечения МТ (через 3–4 недели от начала применения) может развиться пневмонит, клинически проявляющийся появлением сухого кашля, одышкой, гипоксемией. Это НЛР рассматривается как идиосинкразия, требует отмены МТ и назначения преднизолона (15–20 мг/сутки) до купирования симптомов [38, 39]. Другие нежелательные легочные реакции связаны преимущественно с развитием респираторных инфекций и пневмонии, что требует только перерыва в приеме МТ до купирования инфекции. По данным метаанализа [40] на фоне МТ отмечается минимальное увеличение риска всех легочных НЛР — 1,1 (95% ДИ 1,02–1,19). Кроме того, имеются данные об эффективности монотерапии МТ или комбинированной терапии МТ и другими БПВП в отношении поражения легких, связанного с РА [41, 42], одного из самых частых вне­суставных проявлений РА. Таким образом, риск развития НЛР на фоне лечения МТ, в первую очередь таких потенциально тяжелых, приводящих к необходимости прервать лечение МТ, как легочные и печеночные, представляется существенно преувеличенным, что должно послужить предостережением против необоснованной отмены МТ при РА [43].

Метотрексат в лечении ПсА

При ПсА, как и при РА, раннее назначение терапии и контроль за достаточностью эффекта на этапах лечения способствует лучшему клинико-функциональному и рентгенологическому исходам болезни, о чем свидетельствуют данные зарубежных наблюдательных когортовых исследований [44–46]. Целью лечения ПсА, как и при РА, является достижение ремиссии или низкой активности болезни [47]. В соответствии с международными (Европейская противоревматическая лига — European League Against Rheumatism, EULAR, Международная лига ревматологических ассоциаций — League of Associations for Rheumatology, ILAR, и группа по изучению и оценке псориаза и псориатического артрита — GRAPPA) и национальными рекомендациями [47–50] терапия больных ПсА зависит от субтипа болезни (рис. 4). При наличии периферического артрита показано как можно более раннее назначение БПВП, предпочтительно назначение МТ, особенно при наличии кожных поражений. При моно-/олигоартрите и наличии прогностически неблагоприятных факторов, таких как появление структурных повреждений, высокий уровень СОЭ/СРБ, развитие дактилита или поражения ногтей, также показан старт терапии МТ. При отсутствии прогностически неблагоприятных факторов при данном субтипе ПсА назначают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и при необходимости — внутрисуставное введение ГК, достижение цели лечения оценивают через 4 недели. Если цель в эти сроки не достигнута, также рекомендуется начало терапии МТ (или другими БПВП при невозможности назначить МТ). При аксиальной форме поражения БПВП не показаны, лечение начинают с НПВП ± внутрисуставное введение ГК с оценкой достижения цели за 4–12 недель.

МТ уменьшает активность артрита при ПсА. При оценке выраженности синовита по данным повторных биопсий синовиальной оболочки, взятых до назначения МТ и через 6–18 месяцев, было показано, что назначение МТ приводило к уменьшению пролиферации кроющего слоя, редукции инфильтрации подпокровного слоя лимфоцитами (CD3, CD4, CD8, CD68), редукции поликлональных CD4+ Т-клеток, некоторому уменьшению олигоклональных CD8 Т-клеток [51, 52]. У этих пациентов отмечалось и клинически достоверное уменьшение суставного индекса, числа припухших суставов, а также индекса активности болезни (DAS).

Данные об использовании МТ при ПсА немногочисленны, включают небольшие или неубедительные [53] исследования, а также ограниченное количество наблюдательных исследований. Так, при сравнении эффекта МТ у больных ПсА (n = 430) и РА (n = 1218) в течение двухлетнего наблюдения авторы не отметили различий в эффективности МТ при этих нозологиях: через 6 месяцев отмечено и при ПсА, и при РА уменьшение выраженности большинства параметров активности заболевания, а выживаемость терапии через 2 года составила 65% и 66% соответственно [54].

Внедрение принципов строгого контроля лечения [55] и принципов стратегии «Лечение до достижения цели» [56] позволяет улучшить эффект терапии и функциональный исход ПсА. Отечественные авторы [57] опубликовали данные о 40 больных с ранним ПсА, включенных в исследование РЕМАРКА. Всем пациентам назначали монотерапию подкожной формой МТ по 10 мг/неделю с повышением дозы на 5 мг каждые 2 недели до 20–25 мг/неделю. Оценивали количество больных, достигших низкой активности болезни (НАБ), ремиссии по DAS или DAS28 и минимальной активности болезни (МАБ). Критерии МАБ [58] оценивают различные области поражения (суставы, кожу, энтезисы) и учитывают мнение пациента о боли в суставах, активности болезни и функциональных возможностях, они в последние годы предложены как цель терапии при ПсА. При отсутствии НАБ или ремиссии по DAS28/DAS, а также МАБ через 3–6 месяцев пациентам назначали комбинированную терапию МТ по 20–25 мг/неделю и ГИБП — адалимумабом по 40 мг 1 раз в 2 недели или устекинумабом 45 мг по схеме. Общая длительность терапии составила 12 мес. Достичь цели лечения на фоне монотерапии МТ удалось у 45% больных (n = 18), причем у 13 из 18 (72%) больных отсутствовало и рентгенологическое прогрессирование, в группе комбинированной терапии МТ с ГИБП отсутствие рентгенологического прогрессирования зарегистрировано у 16 из 21 больного (76%).

Количество РКИ, оценивающих эффективность монотерапии МТ при ПсА, ограничено, и они выполнены преимущественно в сравнении с ГИБП. Основываясь на данных исследования SEAM-PsA [59], в котором отмечается одинаковый эффект монотерапии МТ, монотерапии этанерцептом и даже комбинации МТ с этанерцептом в отношении уменьшения числа вовлеченных в процесс суставов, кожного поражения, энтезитов, дактилита и улучшения физической функции, эксперты EULAR сформулировали рекомендацию о необходимости быстрого назначения БПВП на ранней стадии ПсА, предпочтительнее МТ при имеющемся поражении кожи [47].

Наличие выраженной коморбидности при ПсА (кардио­васкулярные болезни, метаболический синдром и др.) затрудняет ведение больных. К сожалению, оценка переносимости МТ при ПсА отражена в единичных исследованиях. Описывается при использовании МТ в диапазоне доз 5–25 мг/неделю нередкое развитие таких НЛР, как головная боль, тошнота, рвота, гастралгии, стоматит, протекающих, как правило, в нетяжелой форме. Редко развиваются серьезные НЛР (гепатотоксичность, инфекции, фиброз легких). Сочетание приема МТ с фолиевой кислотой, как указывалось выше, уменьшает гепатотоксичность и НЛР со стороны ЖКТ. Даже применение МТ в оральной форме по данным РКИ [53] привело к отмене из-за НЛР за 12 месяцев препарата всего у 4,5% больных ПсА. По данным регистра CORRONA (США) повышение концентрации АЛТ/АСТ зарегистрировано у 14–35% больных РА и ПсА (при ПсА чаще более чем в 2,5 раза), но повышение более 2 норм отмечено только в 1–2% случаев [60]. Применение же подкожной формы, как известно, улучшает переносимость терапии, что, учитывая и большую биодоступность подкожной формы МТ, определяет целесообразность ее использования и при ПсА. По данным систематического обзора Cochrane Database of Systematic Reviews [61] в исследованиях, где терапия МТ сравнивалась с плацебо (прием НПВП) в течение 6 месяцев, относительный риск (OR) развития серьезных НЛР практически не отличался от плацебо (OR = 0,26; 95% ДИ 0,02–2,26), частота отмен из-за НЛР составила на фоне терапии МТ 6,4%, на фоне плацебо — 6%.

Следует указать, что системное применение МТ ассоциируется с достоверным снижением риска КВ-заболеваний как при РА, так и ПсА [62, 63], и при РА ассоциируется с 70% снижением смертности от КВ-причин (при ПсА этот аспект недостаточно изучен).

Заключение

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о необходимости раннего назначения МТ больным РА и пациентам с поражением периферических суставов при ПсА.

Многочисленные исследования подтверждают эффективность МТ при РА в отношении симптомов болезни, как суставных, так и не суставных [64], структурных повреждений (замедление рентгенологического прогрессирования) [65], что сопровождается улучшением функциональных способностей больного [64]. При ПсА МТ способен уменьшить активность артритов, энтезитов, кожные проявления, улучшить функциональное состояние больного [47, 57]. Лечение МТ при достижении клинического эффекта сопровождается уменьшением КВ-осложнений при воспалительном поражении суставов [62, 63].

Применение подкожной формы МТ позволяет увеличить эффективность терапии и отсрочить назначение дорогостоящей терапии ГИПБ: в масштабном исследовании, включившем 35 640 больных РА, которым была назначена оральная форма МТ, было показано, что 20 041 больному потребовалось усиление терапии, так что в 87% случаев к оральной форме МТ был добавлен ГИБП, а 13% больных были переведены на подкожную форму МТ, и при 5-летнем наблюдении этим больным потребовался переход на комбинацию с ГИБП только в 28% случаях [66]. Оптимизация лечения МТ больных с периферическими артритами подразумевает переход с оральной формы МТ на подкожную при недостаточном эффекте или появлении симптомов непереносимости, а также предлагается сразу начинать терапию с подкожной формы с учетом ее большей биодоступности и нарастания концентрации препарата в плазме при необходимости увеличения дозы более 15 мг/неделю [67]. И инициация терапии подкожным МТ, и перевод с оральной формы на подкожную сопровождаются увеличением выживаемости терапии и за счет лучшей эффективности, и за счет лучшей переносимости [27–30, 67, 68].

В РФ зарегистрированы подкожные формы МТ различных производителей. Препарат выпускается в предварительно наполненных шприцах, что удобно для больных с патологией суставов, возможно использование различных доз (шприцы градуированы). В исследовании ТРАМПЛИН (Терапия Ревматоидного Артрита Метотрексатом в Подкожной форме в кЛИНической практике) [69] была проведена ретроспективная оценка безопасности подкожного МТ различных производителей у 632 больных (172 получали Методжект, 147 — Метотрексат-Эбеве, 313 — Метортрит). Развитие НЛР на МТ по сообщениям врачей было у 6,5% больных: тошнота — у 0,95%, повышение трансаминаз в 3 раза и более против нормы — у 1,74%, кожные реакции — у 1,27% и другое, включая инфекции, головную боль, головокружение и пр., — у 2,53% больных. На рис. 5 показано соотношение НЛР при приеме конкретных препаратов. Частота НЯ в целом была выше при применении Методжекта, чем других генериков подкожного МТ — 28 (16,3%) против 13 (2,8%) (p < 0,0001); частота НЛР при применении Метортрита составила 2,2%, Метотрексата-Эбеве — 4,1%, различия между ними статистически не значимы (р = 0,364). Следует отметить в целом редкое развитие НЛР при применении подкожной формы МТ. Самая низкая частота НЛР, отмеченная в исследовании при использовании Метортрита, а также наличие полного ассортимента объемов готового раствора для подкожного введения у этого препарата с возможностью индивидуального подбора дозы для каждого пациента позволяют проводить контролируемое лечение, обеспечивают возможность достижения максимального эффекта терапии с отсрочкой назначения дорогостоящей терапии ГИБП, что обоснованно предполагает использование препарата Метортрит в первой линии фармакотерапии больных с ревматоидным и псориатическим артритом.

Литература/References

1. Российские клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. академика РАН Е. Л. Насонова. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2020, с. 17–57. [Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii, Revmatologiya [Russian clinical recommendations. Rheumatology]. Ed. Academician of the Russian Academy of Sciences E. L. Nasonov. Moscow, GEOTAR-Media, 2020, p. 17–57. (In Russ.)] URL: http://www.geotar.ru.
2. Ogdie A., Weiss P. The epidemiology psoriatic arthritis // Rheum Dis Clin North Am. 2015; 41 (4): 545–568. DOI: 10.106/j.rdc.2015.07.001.
3. Галушко Е. А., Насонов Е. Л. Распространенность ревматических заболеваний в России // Альманах клинической медицины. 2018; 46 (1): 32–33. [Galushko E. A., Nasonov E. L. Rasprostranennost revmaticheskikh zabolevanii v Rossii [Prevalence of rheumatic diseases in Russia] // Almanakh klinicheskoi meditsiny. 2018; 46 (1): 32–33. (In Russ.)] DOI: 10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39.
4. Jadrapai A., Navarro-Millan I. Cardiovascular co-morbidity in patients with rheumatoid arthritis: a narrative review of risk factors, cardiovascular risk assessment and treatment // BMC Rheumatology. 2018, 2: 10. DOI: 10.1186/s41927-018-0014-y.
5. DeMizio D. J., Geraldino-Pardilla L. B. Autoimmunity and inflammation link to cardiovascular disease risk in rheumatoid arthritis // Rheumatol Ther. 2020; 7 (1): 19–33. DOI: 10.1007/s40744-019-00189-0.
6. Labitigan M., Bah?e-Altuntas A., Kremer J. M., et al. Higher rates and clustering of abnormal lipids, obesity, and diabetes mellitus in psoriatic arthritis compared with rheumatoid arthritis // Arthritis Care Res (Hoboken). 2014; 66 (4): 600–607. DOI: 10.1002/acr.22185.
7. Johnsson H., McInnes I. B., Sattar N. Cardiovascular and metabolic risks in psoriasis and psoriatic arthritis: pragmatic clinical management based on available evidence // Ann Rheum Dis. 2012; 71 (4): 480–483. DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-200567.
8. Coto-Segura P., Eiris-Salvado N., Gonzalez-Lara L., et al. Psoriasis, psoriatic arthritis and type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis // Br J Dermatol. 2013; 169 (4): 783–793. DOI: 10.1111/bjd.12473.
9. Bhole V. M., Choi H. K., Burns L. C., et al. Differences in body mass index among individuals with PsA, psoriasis, RA and the general population // Rheumatology (Oxford). 2012; 51 (3): 552–556. DOI: 10.1093/rheumatology/ker349.
10. Jamnitski A., Symmons D., Peters M. J. L., Sattar N., McInnes I., Nurmohamed M. T. Cardiovascular comorbidities in patients with psoriatic arthritis: a systematic review // Ann Rheum Dis. 2013; 72 (2): 211–216. DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-201199.
11. Smolen J. S., Aletaha D., Bijlsma J. W., et.al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force // Ann Rheum Dis. 2010: 69: 631–637.
12. Smolen J. S., Landewe R. B. M., Bijlsma W. J., et. al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update // Ann Rheum Dis. 2020; 79 (6): 685–699. DOI:10.1136/annrheumdis-2019-216655.
13. Lard L. R. Visser H. Speyer I. et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies // Amer. J. Med. 2001; 111: 446-451. DOI: 10.1016/s0002-9343(01)00872-5.
14. Pincus T., Yazici Y., Sokka T., et al. Methotrexate as the «anchor drug» for the treatment of early rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. 2003; 21 (Suppl 31): S178–85. https://www.clinexprheumatol.org/article.asp?a=2212.
15. Насонов Е. Л. Каратеев Д. Е., Чичасова Н. В. Новые рекомендации по лечению ревматоидного артрита (EULAR, 2013): место метотрексата // Научно-практ. ревматология. 2014, 52 (1): 8-26. [Nasonov E. L., Karateev D. E., Chichasova N. V. Novye rekomendatsii po lecheniyu revmatoidnogo artrita (EULAR, 2013): mesto metotreksata [New recommendations for the management of rheumatoid arthritis (EULAR, 2013): the role of methotrexate] // Nauchno-prakt. revmatologiya. 2014; 52 (1): 8-26. (In Russia)]. DOI: 10.14412/1995-4484-2014-8-26.
16. Aletaha D., Funovits J., Smolen J. S. The importance of reporting disease activity states in clinical trials of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2008; 58: 2622–2631. DOI: 10.1002/art.23733.
17. Smolen J. S., Landewé R., Bijlsma J., et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease- modifying antirheumatic drugs: 2016 update // Ann Rheum Dis. 2017; 76: 960–977. DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210715.
18. Shea B., Swinden M. V., Tanjong Ghogomi E., et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis // Cochrane Database Syst Rev. 20131; 5: CD000951. DOI: 1002/14651858.CD000951.pub2.
19. Hoekstra M., Haagsma C., Neef C., et al. Bioavailability of high dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 2004; 31 (4): 645–648.
20. Schiff M. H., Jaffe J. S., Freundlich B. Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses ≥15 mg may be overcome with subcutaneous administration // Ann Rheum Dis. 2014; 73 (8): 1549–1551. DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-205228.
21. Desmoulin S. K., Hou Z., Candjee A., Matherly L. H. The human proton-coupled folate transporter: biology and therapeutic applications to cancer // Cancer Biol Ther. 2012; 13: 1355-1373. DOI: 10.4161/cbt.22020.
22. Hillson J. L., Furst D. E. Pharmacology and pharmacokinetics of methotrexate in rheumatic disease. Practical issues in treatment and design // Rheum. Dis. Clin. N. Am. 1997, 23, 757–778. DOI: 10.1007/s00296-016-3447-x.
23. Hameed B., Jones H. Subcutaneous methotrexate is well tolerated and superior to oral methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis // Int J Rheum Dis. 2010; 13 (4): e83–e84. DOI: 10.1111/j.1756-185X.2010.01482.x.
24. Bianchi G., Caporali R., Todoerti M., Mattana P. Methotrexate and rheumatoid arthritis: current evidence regarding subcutaneous versus oral routes of administration // Adv Ther. 2016; 33 (3): 369–378. DOI: 10.1007/s12325-016-0295-8.
25. Branco J. C., Barcelos A., de Araújo F. P., et al. Utilization of subcutaneous methotrexate in rheumatoid arthritis patients after failure or intolerance to oral methotrexate: a Multicenter Cohort Study // Adv Ther. 2016; 33 (1): 46–57. DOI: 10.1007/s12325-016-0295-8.
26. Braun J., Kastner P., Flaxenberg P., et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial // Arthritis Rheum. 2008; 58 (1): 73–81. DOI: 10.1002/art.23144.
27. Harris E., Ng B. Using subcutaneous methotrexate to prolong duration of methotrexate therapy in rheumatoid arthritis // Eur J Rheumatol. 2018; 5: 85–91. DOI: 10.5152/eurjrheum.2018.17113.
28. Yadlapati S., Efthimiou P. Inadequate Response or Intolerability to Oral Methotrexate: Is It Optimal to Switch to Subcutaneous Methotrexate Prior to Considering Therapy With Biologics? // Rheumatol Int. 2016; 36 (5): 627–633. DOI: 10.1007/s00296-016-3447-x.
29. Scott D. G., Claydon P., Ellis C. Retrospective evaluation of continuation rates following a switch to subcutaneous methotrexate in rheumatoid arthritis patients failing to respond to or tolerate oral methotrexate: the MENTOR study // Scand J Rheumatol. 2014; 43 (6): 470–476. DOI: 10.1111/j.1756-185X.2010.01482.x.
30. Bujor A. M., Janjua S., LaValley M. P., Duran J., Braun J., Felson D. T. Comparison of oral versus parenteral methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: A meta-analysis // PLoS ONE. 14 (9): e0221823. https://DOI.org/10.1371/journal.pone.0221823.
31. Muller R. B., von Kempis J., Haile S. R., Schiff M. H. Effectiveness, tolerability, and safety of subcutaneous methotrexate in early rheumatoid arthritis: a retrospective analysis of real-world data from the St. Gallen cohort // Semin Arthritis Rheum. 2015; 45 (1): 28–34. DOI: 10.1016/ j.semarthrit.2015.02.009.
32. Чичасова Н. В. Возможности достижения максимального эффекта при контролируемом лечении ревматоидного артрита в реальной практике // Лечащий Врач. 2015, № 7: 29–33. [Chichasova N. V. Vozmozhnosti dostizheniya maksimalnogo effekta pri kontroliruemom lechenii revmatoidnogo artrita v realnoi klinicheskoi praktike [Possibilities of achieving maximum effect in the controlled treatment of rheumatoid arthritis in real practice]. Lechaschy Vrach. 2015, no. 7: 29–33. (In Russ.)] URL: https://www.lvrach.ru-2015/07.
33. Каратеев Д. Е., Лучихина Е. Л., Демидова Н. В. и др. Применение подкожной формы метотрексата для лечения больных активным ревматоидным артритом (исследование РЕМАРКА) // Научно-практ. ревматология. 2016; 54 (2): 138–144. [Karateev D. E., Luchikhina E. L., Demidova N. V. and others. Primenenie podkozhnoi formy metotreksata dlya lecheniya bolnykh aktivnym revmatoidnym artritom (issledovanie REMARKA)[Application of a subcutaneous form of methotrexate for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (REMARKA study)] // Nauchno-prakt. revmatologiya. 2016; 54 (2): 138–144. (In Russ.)] http://dx.DOI.org/10.14412/1995-4484-2016-138-144.
34. Agenova S., Steenberg H. W., van Nies J. A. B., et al. Disease-modifying antirheumatic drug-free sustained remission in rheumatoid arthritis: an increasingly achievable outcome with subsidence of disease symptoms // Ann Rheum Dis. 2016; 75 (5): 867–73. DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-207080.
35. Burgers L. E., Huizingal T. W. J., Allaart C. F., van der Helm-van Mill A. H. M. Does treatment strategy influence the ability to achieve and sustain DMARD-free remission in patients with RA? Results of an observational study comparing an intensified DAS-steered treatment strategy with treat to target in routine care // Arthritis Research & Therapy. 2019; 21: 115. https://DOI.org/10.1186/s13075-019-1893-z.
36. Salliot C., van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research // Ann Rheum Dis. 2009; 68 (7): 1100–1104. DOI: 10.1136/ard.2008.093690.
37. Curtis J. R., Beukelman T., Onofrei A., et al. Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or leflunomide // Ann Rheum Dis. 2010; 69 (1): 43–47. DOI: 10.1136/ard.2008.101378.
38. Sostman H. D., Matthay R. A., Putman C. E., Smith G. J. Methotrexate-induced pneumonitis // Medicine (Baltimor). 1976; 55 (5): 371–388. DOI: 10.1097/00005792-197609000-00002.
39. Whitcomb M. E., Schwarz M. I., Tormey D. C. Methotrexate Pneumonitis: case report and review of the literature // Torax. 1972; 27 (5): 636–639. DOI: 10.1136/thx.27.5.636.
40. Conway R., Low C., Coughlan R. J., et al. Methotrexate and lung disease in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials // Arthr Rheum. 2014; 66 (4): 803–812. DOI: 10.1002/art.38322.
41. Rojas-Serrano J., Gonzalez-Velasquez E., Mejia M., et al. Interstitial lung disease related to rheumatoid arthritis: evolution after treatment // Rheumatol Clin. 2012; 8 (2): 68–71. DOI: 10.1016/j.reuma.2011.12.008.
42. Jani M., Dixon W. G., Matteson E. L. Management of the rheumatoid arthritis with interstitial lung disease // Lung disease in rheumatoid arthritis. 2018: 121–161. DOI: 10.1007/978-3-319-68888-6_9.
43. Насонов Е. Л. Метотрексат при ревматоидном артрите — 2015: новые факты и идеи // Научно-практ. ревматология. 2015: 53 (5s): 64–76. [Nasonov E. L. Metotreksat pri revmatoidnom artrite — 2015: novye fakty I idei [Methotrexate in rheumatoid arthritis-2015: new facts and ideas] // Nauchno-prakt. revmatologiya. 2015: 53 (5s): 64–76. (In Russ.)] DOI:10.14412/1995-4484-2015-64-76.
44. Gladman D. D., Thavaneswaran A., Chandran V., et al. Do patients with psoriatic arthritis who present early fare better than those presenting later in the disease? // Ann Rheum Dis. 2011; 70 (12): 2152–2154. DOI: 10.1136/ard.2011.1509385.
45. Theander E., Husmark T., Alenius G. M., et al. Early psoriatic arthritis: short symptom duration, male gender and preserved physical functioning at presentation predict favorable outcome at 5-year follow-up. Results from the Swedish Early Psoriatic Arthritis Register (SwePsA) // Ann Rheum Dis. 2014; 73 (2): 407–413. DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-201972.
46. Haroon M., Gallagher P., Fitzgerald O. Diagnostic delay of more than 6 months contributes to poor radiographic and functional outcome in psoriatic arthritis // Ann Rheum Dis. 2014; published online Feb 13. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204858.
47. Gossec L., Baraliakos X., Kerschbaumer A., et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update // Ann Rheum Dis. 2020; 79 (6): 700–712. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-217159.
48. Российские клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. акад. РАН Е. Л. Насонова. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2020. С. 101–109. [Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii. Revmatologiya [Russian clinical guidelines. Rheumatology]. Ed. Academician of the Russian Academy of Sciences E. L. Nasonov. Moscow, GEOTAR-Media, 2020, pp. 101–109. (In Russ.)] URL: http://www.geotar.ru.
49. Coates L. C., Kavanaugh A., Mease P. J., et al. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 Treatment Recommendations for Psoriatic Arthritis // Arthr Rheumtol. 2016; 68 (5): 1060–1071. DOI: 10.1002/art.39573.
50. Elmamoun M., Eraso M., Anderson M., et al. International league of associations for rheumatology recommendations for the management of psoriatic arthritis in resource-poor settings // Clin Rheumatology. 2020; 39 (6): 1839–1850. https://DOI.org/10.1007/s10067-020-04934-7.
51. Kane D., Gogarty M., O’leary J., et al. Reduction of synovial sublining layer inflammation and proinflammatory cytokine expression in psoriatic arthritis treated with methotrexate // Arthritis Rheum. 2004; 50 (10): 3286–3295. DOI: 10.1002/art.20518.
52. Curran S. A., FitzGerald O. M., Costello P. J., et al. Nucleotide sequencing of psoriatic arthritis tissue before and during methotrexate administration reveals a complex inflammatory T cell infiltrate with very few clones exhibiting features that suggest they drive the inflammatory process by recognizing autoantigens // J Immunol. 2004; 172 (3): 1935–1944. DOI: 10.4049/jimmunol.172.3.1935.
53. Kingsley G. H., Kowalczyk A., Taylor H., et al. A randomized placebo- controlled trial of methotrexate in psoriatic arthritis // Rheumatology. 2012; 51 (8): 1368–1377. DOI: 10.1093/rheumatology/kes001.
54. Lie E., van der Heijde D., Uhlig T., et al. Effectiveness and retention rates of methotrexate in psoriatic arthritis in comparison with methotrexate- treated patients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2010; 69 (4): 671–676. DOI: 10.1136/ard.2009.113308.
55. Coates L. C., Moverley A. R., McParland L., et al. Effect of tight control of inflammation in early psoriatic arthritis (TICOPA): a UK multicenter, open-label, randomised controlled trial // Lancet. 2015; 386 (10012): 2489–2498. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00347-5.
56. Smolen J. S., Schöls M., Braun J., et al. Treating axial spondylarthritis and peripheral spondylarthritis, especially psoriatic arthritis, to target: 2017 update of recommendations by an international task force // Ann Rheum Dis. 2018; 77 (1): 3–17. DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-211734.
57. Логинова E. Ю., Коротаева T. В., Смирнов A. В., Koлтакова A. Д., Насонов Е. Л. Достижение минимальной активности болезни и динамика рентгенологических изменений при раннем псориатическом артрите через год после начала лечения в рамках стратегии «Лечение до достижения цели» (предварительные результаты исследования РЕМАРКА) // Научно-практическая ревматология. 2017; 55 (6): 610–615. [Loginova E. Yu., Korotaeva T. V., Smirnov A. V., Koltakova A. D., Nasonov E. L. Dostizhenie minimalnoi aktivnosti bolezni I dinamika rentgenologicheskikh izmenenii pri rannem psoriaticheskom artrite cherez god posle nachala lecheniya v ramkakh strategii «Lechenie do ostizheniya tseli» (predvaritelnye rezultaty issledovaniya REMARKA [Achieving minimal disease activity and dynamics of radiological changes in early psoriatic arthritis one year after the start of treatment in the framework of the strategy «Treatment to achieve the goal» (preliminary results of the REMARKA study)] // Nauchno-prakt. revmatologiya. 2017; 55 (6): 610–615. (In Russ.)] DOI: 10.14412/1995-4484-2017-610-615.
58. Coates L. C., Fransen J., Helliwell P. S. Defining minimal activity in psoriatic arthritis: a proposed objective target for treatment // Ann Rheum Dis. 2010; 69 (1): 48–53. DOI: 10.1136/ard.2008.102053.
59. Mease P. J., Gladman D. D., Collier D. H., et al. Etanercept and methotrexate as monotherapy or in combination for psoriatic arthritis: primary results from a randomized, controlled phase III trial // Arthritis Rheumatol. 2019; 71 (7): 1112–24. DOI: 10.1002/art.40851.
60. Curtis J. R., Beukelman T., A Onofrei A., et al. Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or leflunomide // Ann Rheum Dis. 2010; 69 (1): 43–47. DOI: 10.1136/ard.2008.101378.
61. Wilson T. D., Whittle S. L., Thynne T. R. J., Mangoni A. A. Methotrexate for psoriatic arthritis // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019, Issue 1. Art. No.: CD012722. DOI: 10.1002/14651858.CD012722.pub2.
62. Roubille C., Richer V., Starnino T., McCourt C. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-in?ammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis // Ann Rheum Dis. 2015; 74 (3): 480–489. DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-206624.
63. Westlake S. L., Colebatch A. N., Baird J. et al. The effect of methotrexate on cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review // Rheumatology. 2010; 49 (2): 295–307. DOI: 10.1093/rheumatology/kep366.
64. Visser K., Katcharmart W., Loza E. et al. Multinational evidence-based recommendations for use methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: intergrading systematic literature research and expert opinion of a board international panel of rheumatologists in the 3E initiative // Ann. Rheum. Dis. 2009, 68 (7): 1086–1093. DOI: 10.1136/ard.2008.094474.
65. Pincus T., Ferraccioli G., Sokka T. et al. Evidence of clinical trials and long-term observational studies that disease-modifying anti-rheumatic drugs slow radiographic progression in rheumatoid arthritis: updating 1983 review // Rheumatol. 2002, 41 (12): 1346–1356. DOI: 10.1093/ rheumatology/41.12.1346.
66. Rohr M. K., Mikuls T. R., Cohen S. B., Thorne C. J., O’Dell J. R. The underuse of methotrexate in the treatment of RA: a national analysis of prescribing practices in the U.S. Arthritis Care Res (Hoboken) // Arthr Care Res. 2017; 69 (6): 794–800. DOI: 10.1002/acr.23152.
67. Bello A. E., Perkins E. L., Jay R., Efthimiou P. Recommendations for optimizing methotrexate treatment for patients with rheumatoid arthritis // Open Access Rheumatol. 2017; 31 (9): 67–79. DOI: 10.2147/OARRR.S131668.s.
68. Hameed B., Jones H. Subcutaneous methotrexate is well tolerated and superior to oral methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis // Int J Rheum Dis. 2010; 13 (4): e83–e84. DOI: 10.1111/j.1756-185X.2010.01482.x.
69. Каратеев Д. Е., Лучихина Е. Л., Гриднева Г. И., Демидова Н. В. Применение подкожной формы метотрексата разных производителей в реальной клинической практике: сравнительное исследование // Альманах клинической медицины. 2019; 47 (5): 383–392. [Karateev D. E., Luchikhina E. L., Gridneva G. I., Demidova N. V. Primenenie podkozhnoi formy metotreksata raznykh proizvoditelei v realnoi klinicheskoi praktike: sravnitelnoe issledovanie [Application of subcutaneous forms of methotrexate from different manufacturers in real clinical practice: comparative study] // Almanakh klinicheskoi meditsiny. 2019; 47 (5): 383–392. (In Russ.)] DOI: 10.18786/2072-0505-2019-47-055.

Н. В. Чичасова* , ** , 1 , доктор медицинских наук, профессор
А. М. Лила* , **, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Москва, Россия
** ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита/ Н. В. Чичасова, А. М. Лила
Для цитирования: Лечащий врач № 7/2020; Номера страниц в выпуске: 42-51
Теги: суставы, воспаление, боль, осложнения

Источник https://clinica-paramita.ru/info/novoe-v-lechenii-revmatoidnogo-artrita/

Источник https://gkb11-chel74.ru/info/interesnoe/vsegda-li-pri-revmatoidnom-artrite-nuzhno-vybirat-metotreksat

Источник https://www.lvrach.ru/2020/07/15437640