Стандарты лечение жировой гепатоз печени

Стандарты лечение жировой гепатоз печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является обобщающим термином, включающим две основные морфологические формы заболевания: неалкогольный жировой гепатоз (НАЖГ) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). НАЖГ определяется при наличии стеатоза в более чем 5% гепатоцитов без признаков их повреждения и в большинстве случаев имеет доброкачественное течение [1]. В отличие от НАЖГ НАСГ — более агрессивная форма НАЖБП, характеризующаяся некротически-воспалительными изменениями в клетках печени, которые развиваются в результате стеатоза и обладают потенциалом к прогрессированию в цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) [2, 3]. Тяжесть течения НАСГ значительно варьирует и зависит от формы заболевания, включающей фиброз, ЦП и ГЦК [4].

— стеатоз и незначительное лобулярное воспаление.

— ранняя стадия НАСГ — фиброз отсутствует или незначительный (F0—F1);

— фиброзная стадия НАСГ — значительный (>F2) или выраженный (>F3, мостовидный) фиброз;

— ЦП на фоне НАСГ (F4).

Важным критерием, отличающим НАЖБП от алкогольной болезни печени, является отсутствие анамнестических указаний на употребление пациентами алкоголя в гепатотоксичных дозах, т. е. более 40 г чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 г – для женщин [6]. Употребление алкоголя в более высоких дозах указывает на алкогольную болезнь печени, хотя эти пороговые значения являются несколько произвольными, так как влияние алкоголя на печень зависит от нескольких факторов (тип потребления алкоголя, вид алкогольного напитка, индивидуальная и генетическая предрасположенность). В частности, НАЖБП может развиваться под воздействием меньших доз алкоголя у пациентов с метаболическими факторами риска (ФР). При этом общее влияние метаболических ФР на развитие стеатоза у этих больных превышает влияние алкоголя [7].

Эпидемиология

НАЖБП является одним из самых распространенных хронических заболеваний печени в мире, хотя точных данных о его распространенности и заболеваемости не существует из-за бессимптомного течения и разных критериев диагностики.

По существующим оценкам, распространенность НАЖБП в странах Запада и Азии составляет 20—30 и 5—18% соответственно [8]. Согласно результатам недавно опубликованного метаанализа [9], общемировая распространенность НАЖБП составляет 25,24%. НАЖБП выявляется в любых возрастных категориях, но у лиц с ожирением распространенность заболевания значительно выше, чем в общей популяции, и достигает 62—93%. Частота НАЖБП у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и ожирением варьирует от 70 до 100%.

В РФ, по результатам российского исследования DIREG 1 (2007 г.), распространенность НАЖБП у амбулаторных пациентов составляла 27%, при этом у 80,3% был выявлен стеатоз, у 16,8% — стеатогепатит и у 2,9% — Ц.П. Результаты исследования D1REG 2 (2015 г.) показали, что распространенность НАЖБП составляет уже 37,3%. Таким образом, за 7 лет распространенность НАЖБП увеличилась на 10% в сравнении с данными DIREG 1, при этом число больных с ЦП в исходе НАЖБП выросло до 5% [10].

Факторы риска и этиология

Метаболический синдром (МС) и СД2. НАЖБП ассоциируется с компонентами МС, который представляет собой комплекс ФР, предрасполагающих к развитию СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний [2].

Диагностическими критериями МС являются:

— окружность талии более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин европеоидной расы;

— артериальное давление свыше 130/85 мм рт.ст. или прием антигипертензивных препаратов;

— уровень глюкозы натощак более 100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или прием антидиабетических препаратов;

— уровень триглицеридов в сыворотке крови более 150 мг/дл (более 1,7 ммоль/л);

— уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) менее 40 мг/дл у мужчин и 50 мг/дл у женщин (менее 1,0—1,3 ммоль/л).

Существующие диагностические критерии требуют наличия трех из пяти перечисленных факторов [3].

Для пациентов с СД2 характерна тенденция к накоплению жира в печени независимо от наличия или отсутствия ожирения, у них обычно выявляются инсулинорезистентность и дислипидемия, они часто страдают ожирением [11—13], что предрасполагает их к НАЖБП. Кроме того, у пациентов с СД2 риск осложнений, связанных с НАСГ, повышается в 2—4 раза [14, 15].

НАЖБП наиболее распространена среди лиц с риском развития СД2, т. е. при уровне гликированного гемоглобина (HbA_1с) 5,7—6,4% (38,8—46,4 ммоль/моль), уровне глюкозы натощак 5,55—6,94 ммоль/л и/или нарушении толерантности к глюкозе (НТГ), т. е. уровень глюкозы 7,77—11,04 ммоль/л через 2 ч после перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75 г глюкозы. Как СД2, так и повышенный риск СД тесно связаны с тяжестью НАЖБП и способствуют развитию НАСГ, выраженного фиброза и ГЦК [16, 17].

Инсулинотерапия сопровождается накоплением жира в организме, но не способствует развитию или усугублению НАЖБП при СД [18, 19].

Расовые различия. По результатам исследования, проведенного в США, наибольшая распространенность НАЖБП выявлена среди испаноязычных жителей страны [13]. Среди американцев азиатского происхождения отмечен наибольший рост распространенности НАЖБП и, что интересно, ее часто выявляют у лиц с нормальным индексом массы тела (ИМТ) [20].

Было также показано, что стеатоз у афроамериканцев с НАЖБП был выражен значительно меньше, чем у «белых» пациентов. Кроме того, афроамериканцы имели меньший риск развития печеночной недостаточности, чем представители других этнических групп. Установлено, что часть этих национальных различий в эпидемиологии НАЖБП основаны на генетических особенностях [21, 22].

Пол и возраст. В литературе данные о роли пола в развитии НАЖБП довольно противоречивы. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о большей распространенности НАЖБП среди мужчин, в то время как другие сообщают о противоположных результатах. По данным эпидемиологического обзора А. Lonardo и соавт. [14], НАЖБП чаще встречается среди мужчин, причем ее распространенность нарастает с увеличением возраста (от молодого до среднего), а затем, начиная с 50—60 лет, снижается. Среди женщин, напротив, НАЖБП редко встречается до наступления менопаузы, а после 50 лет начинается рост заболеваемости с пиком в 60—69 лет.

Сообщалось, что распространенность НАЖБП увеличивается с возрастом: у лиц моложе 20 лет — 20%, старше 60 лет — 40% [24]. Наряду с ростом распространенности с увеличением возраста, у лиц в возрасте 50 лет и старше распространенность НАСГ и ЦП также увеличивается по сравнению с людьми более молодого возраста.

Диета, курение и образ жизни. Диета, в частности с высоким содержанием жиров, рассматривается как самостоятельный ФР НАЖБП [22]. Было показано, что ограничение калорийности питания и манипулирование питательными макроэлементами, а именно ограничение углеводов, жиров с увеличением потребления мононенасыщенных жирных кислот, способны уменьшить выраженность МС [25, 26].

Питание, характерное для стран Запада, с высоким потреблением красного мяса, рафинированных углеводов и сладких напитков связано с повышенным риском развития МС и НАЖБП [22].

В ретроспективном исследовании с участием 2029 человек было установлено, что курение сигарет является независимым ФР НАЖБП [27]. Кроме того, потребление табака предрасполагает к развитию инсулинорезистентности [28—30]. В исследовании, проведенном среди американских подростков, показано, что курение (как активное, так и пассивное) является независимым предиктором МС [31].

Что касается образа жизни, то риск НАЖБП и НАСГ зависит от физической активности, уровня физического состояния и малоподвижного образа жизни; тяжесть течения НАЖБП увеличивается при снижении физической активности [22]. В систематическом обзоре [32] было показано, что положительное влияние на клинические проявления НАЖБП оказывают не только аэробные упражнения, такие как бег, но и силовые упражнения, которые могут быть более приемлемыми для больных с НАЖБП с плохой кардиореспираторной выносливостью, т. е. неспособных переносить аэробную нагрузку.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является распространенной эндокринной патологией у женщин репродуктивного возраста и обычно характеризуется ожирением и инсулинорезистентностью, что предрасполагает пациенток с этим заболеванием к развитию СД2 [33]. СПКЯ сопровождается избыточной выработкой андрогенов, что способствует формированию инсулинорезистентности. В связи с этим распространенность НАЖБП среди женщин, страдающих СПКЯ, значительно выше в сравнении с общей популяцией. В исследовании, включавшем 600 женщин с СПКЯ и 125 здоровых женщин с сопоставимыми величинами ИМТ, распространенность НАЖБП оказалась выше у пациенток с СПКЯ [34]. Наличие связи СПКЯ с НАЖБП подтверждена во многих исследованиях [35—37].

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС). За последние годы появилось множество подтверждений взаимосвязи СОАС, СД2, МС и сердечно-сосудистых заболеваний [38]. В исследовании F. Tanne и соавт. [37] было установлено, что для пациентов с тяжелой СОАС характерны более выраженная инсулинорезистентность, а также более распространенный стеатоз в печени, более выраженный некроз и фиброз (при биопсии печени) по сравнению с пациентами без СОАС при сопоставимом ИМТ. Считается, что патогенетические механизмы, лежащие в основе этой ассоциации, связаны с хронической прерывистой гипоксией, приводящей к увеличению уровней провоспалительных цитокинов, эндотелиальной дисфункции, окислительному стрессу, нарушению обмена веществ, и, в конечном итоге, к инсулинорезистентности [39—42].

Генетические факторы. В настоящее время установлены несколько генетических факторов развития и прогрессирования НАЖБП [43]. В 2007 г. связь НАЖБП с геном PNPLA3 была впервые выявлена с помощью полногеномного анализа ассоциаций [12]. В дальнейшем эта взаимосвязь была подтверждена в когортах японских, индийских и китайских больных НАЖБП [43—45]. В метаанализе A. Singal и соавт. [46], включившем 24 исследования с участием 9915 пациентов, показано, что PNPLA3 ассоциируется с тяжестью фиброза. Ген TM6SF2 также является модификатором НАЖБП [47—50] и его определение может найти клиническое применение.

Патогенез

В основе патогенеза НАЖБП лежат инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, которые приводят к выраженным нарушениям липидного, углеводного обменов, дисбалансу между потреблением и утилизацией липидов. Вследствие повышенного поступления в печень свободных жирных кислот, снижения скорости их окисления в митохондриях и снижения синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) происходит накопление жира в клетках печени. Это приводит к нарушению утилизации триглицеридов, а их избыток откладывается в виде жировых вакуолей в гепатоцитах, что обусловливает формирование жировой инфильтрации печени — стеатоза [1]. Трансформации стеатоза в стеатогепатит происходят в результате повышения продукции жировой тканью фактора некроза опухоли α, увеличения концентрации свободных жирных кислот, активации цитохрома Р450 и перекисного окисления липидов, а также накопления свободнорадикальных форм кислорода.

Клиническая картина и диагностика

Обычно НАЖБП характеризуется бессимптомным течением и часто диагностируется случайно при обследовании пациентов по другому поводу. Часто НАЖБП обнаруживается при обращении пациентов к врачу по поводу артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, заболеваний периферических сосудов, ожирения, СД2 и др. У этих больных НАЖБП можно заподозрить по наличию синдрома цитолиза и/или гепатомегалии.

В клинической картине на первый план могут выходить симптомы, характерные для МС: висцеральное ожирение, признаки нарушения обмена глюкозы, дислипидемия и артериальная гипертензия. Часть пациентов предъявляют неспецифические жалобы на повышенную утомляемость, ноющую боль или дискомфорт в области правого подреберья без четкой связи с приемом пищи.

В тех случаях, когда НАЖБП приводит к развитию ЦП, появляются симптомы, характерные для печеночной недостаточности или портальной гипертензии: увеличение размеров живота, отеки, геморрагический синдром, энцефалопатия и т. д. [51, 52].

При случайном выявлении стеатоза необходимо подробно изучить семейный и личный анамнез, исключив вторичные причины стеатоза. Обследование пациента должно включать тщательную оценку всех компонентов М.С. При наличии у больного ожирения, СД2 и случайно выявленном повышении печеночных ферментов на фоне метаболических ФР следует провести обследование для выявления стеатоза, НАСГ и фиброза.

Комплексная оценка пациентов с подозрением на НАЖБП [5].

1. Начальное обследование:

— употребление алкоголя (о неалкогольном генезе свидетельствует употребление менее 20 г этанола в сутки женщинами и менее 30 г/сут мужчинами);

— личный и семейный анамнез по СД, артериальной гипертензии и сердечно-сосудистым заболеваниям;

— ИМТ, окружность талии, изменение массы тела;

— инфекция, вызванная вирусами гепатитов В и С;

— применение препаратов, связанных со стеатозом, в анамнезе;

— печеночные ферменты — аспартат- (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ), γ-глутамилтранспептидаза (ГГТ);

— уровень гликемии натощак, HbA_lc, пероральный глюкозотолерантный тест, уровень инсулина натощак (HOMA-IR);

— общий анализ крови;

— уровень общего ХС, ЛПВП, триацилглицерола, мочевой кислоты в сыворотке;

— УЗИ (при повышенном уровне ферментов печени).

2. Расширенное обследование:

— ферритин и насыщение трансферрина;

— обследование на целиакию, заболевания щитовидной железы, СПКЯ;

— обследование на редкие заболевания печени (болезнь Вильсона—Коновалова, аутоиммунный гепатит, дефицит α₁-антитрипсина).

Для установления степени выраженности стеатоза, некровоспалительных изменений и стадии фиброза печени у больных НАЖБП применяют различные расчетные тесты (FibroTest, Fatty Liver Index, SteatoTest, NAFLD Liver Fat score и др.). С их помощью на основе ряда показателей путем математического анализа проводят расчет соответствующего индекса.

Например, в шкале оценки содержания жира в печени при НАЖБП (NAFLD Liver Fat score) [53] для расчета используют данные о наличии или отсутствии метаболического синдрома, СД2, уровне инсулина сыворотки крови натощак, АСТ и АЛТ. Этот показатель может быть рассчитан с помощью представленного в интернете калькулятора: https://www.mdapp.co/non-alcoholic-fatty-liver-disease-liver-fat-score-nafld-lfs-calculator-358/

К неинвазивным методам диагностики НАЖБП также относится транзиентная эластография (фибросканирование, фиброэластометрия), определяющая эластичность ткани печени с помощью аппарата FibroScan. Наиболее высокая диагностическая точность метода наблюдается при выраженных стадиях фиброза. Недостатком является невозможность оценки выраженности некровоспалительного процесса, низкая информативность у пациентов с избыточной массой тела, невозможность оценки состояния печени на стадиях стеатоза, стеатогепатита и ранних стадиях фиброза.

В случае выявления выраженного фиброза окончательный диагноз устанавливают с помощью биопсии печени.

Биопсия печени — это «золотой стандарт» диагностики НАЖБП, позволяющий с высокой степенью достоверности подтвердить наличие стеатоза и воспаления, определить стадию фиброза, а также провести дифференциальный диагноз между стеатозом и НАСГ, исключить другие причины поражения печени и прогнозировать дальнейшее течение заболевания. Диагностический алгоритм оценки пациентов с подозрением на НАЖБП представлен на рисунке.

Лечение

Основной целью терапии является профилактика прогрессирования болезни, главным образом, за счет модификации образа жизни (МОЖ), отмены потенциально гепатотоксичных препаратов, коррекции метаболических и липидных нарушений.

МОЖ пациентов с НАЖБП. При НАЖБП рекомендуют использовать структурированные программы МОЖ в отношении питания и физической активности (см. таблицу).

При отсутствии НАСГ или фиброза пациентам следует рекомендовать только здоровое питание и физическую активность без фармакотерапии. У пациентов с НАЖБП и избыточной массой тела/ожирением целью этих мер должно быть снижение массы тела на 7—10%, что позволит нормализовать уровень печеночных ферментов и гистологических показателей.

Лекарственная терапия НАЖБП рекомендуется при прогрессирующем НАСГ и на ранней стадии НАСГ с повышенным риском прогрессирования фиброза. К этой группе пациентов относятся лица старше 50 лет с СД, МС и устойчивым повышением уровня АЛТ [54]. Фармакотерапия также показана при НАСГ с выраженной некровоспалительной активностью [55].

Тиазолидиндионы (глитазоны) — это агонисты γ-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-γ). Они повышают чувствительность к инсулину и удерживают жир в пределах жировой ткани. Кроме этого, глитазоны снижают уровень триглицеридов, уменьшают концентрацию циркулирующих в крови маркеров кардиоваскулярного риска и воспаления в сосудистой стенке. В нескольких рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) было показано, что лечение пиоглитазоном в дозе 30—45 мг/сут у пациентов с НАЖБП приводит к регрессу цитолиза, стеатоза и инсулинорезистентности, а также нормализации гистологической картины по сравнению с плацебо [56—60].

Побочные эффекты пиоглитазона включают увеличение массы тела, переломы костей у женщин и реже хроническую сердечную недостаточность. Несмотря на это, при СД2 одобрено применение препарата, его также можно использовать у некоторых пациентов с НАСГ.

Витамин Е в краткосрочной перспективе является наиболее безопасным и хорошо переносимым препаратом, который рекомендуется использовать у пациентов с НАСГ при отсутствии ЦП и СД2. По данным исследования PIVENS, применение витамина Е в дозе 800 ME/сут позволяет снизить выраженность стеатоза, воспаления и баллонной дистрофии, а также стимулировать регресс НАСГ у 36% пациентов по сравнению с 21% — в группе плацебо [61]. Снижение активности АЛТ коррелирует с гистологическим улучшением, но при его отсутствии снижения АЛТ не наблюдается [62]. В то же время при изучении отдаленных результатов применения витамина Е выявлено увеличение общей смертности [63], частоты геморрагического инсульта [64] и рака простаты у мужчин старше 50 лет [65], в связи с чем необходимы дальнейшие исследования.

Урсодезоксихолевую кислоту изучали в нескольких РКИ в различных дозах и при наблюдении до 2 лет, однако отмечалось улучшение всего лишь некоторых биохимических показателей без гистологического улучшения [66—69].

Обетихолевая кислота представляет собой агонист фарнезоидного Х-рецептора (FXR), способствующий преодолению инсулинорезистентности при СД2 [70]. В исследовании FLINT 72-недельный курс лечения обетихолевой кислотой у пациентов с НАСГ и без ЦП снизил выраженность НАСГ и фиброз [71]. Основными проблемами, связанными с безопасностью и переносимостью, были повышение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и зуд.

Что касается пентоксифиллина и орлистата, то имеющихся данных недостаточно, чтобы судить об их эффективности и возможности применения при НАЖБП [72, 73].

Статины можно уверенно рекомендовать для коррекции уровня ЛПНП и снижения кардиоваскулярного риска, но их положительное или отрицательное воздействие на печеночную патологию не установлено [5].

При отсутствии эффекта от МОЖ и медикаментозного лечения может применяться бариатрическая хирургия, которая позволяет снизить массу тела и частоту метаболических осложнений со стабильными результатами в долгосрочной перспективе. Пациентов с НАСГ в сочетании с печеночной недостаточностью и/или ГЦК следует рассматривать как кандидатов на трансплантацию печени [5].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Неалкогольная жировая болезнь печени: лечение с позиций доказательной медицины

Представлены подходы к лечению пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени с позиций доказательной медицины и современных рекомендаций Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени, Европейской ассоциации по изучению диабета, Европейской асс

2017-02-08 14:27
37142 прочтения
Non-alcohol fat hepatic disease: treatment from the point of view of evidence-based medicine

We represented approaches to treatment of patients with non-alcohol fat hepatic disease from the point of view of evidence-based medicine and modern recommendations of the European Association on Study of Liver Disease, the European Association on Study of Diabetes, European Association on Study of Obesity (EASL–EASD–EASO) (2016), as well as the Russian Association on Study of Liver, and Russian Gastroenterologic Association (2016). Promising directions of pharmacotherapy of non-alcohol fat hepatic disease were analysed.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — одно из наиболее распространенных хронических заболеваний печени в мире. Данная нозологическая группа объединяет в себя спектр патологических состояний, включая жировой стеатоз (гепатоз), который в большинстве случаев имеет доброкачественное течение, а также неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), характеризующийся потенциалом к прогрессированию в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному [1].

Согласно последнему метаанализу мировая распространенность НАЖБП составляет 25,24% (95% ДИ: 22,10–28,65) [2]. Недавние исследования, проведенные в США, демонстрируют, что НАЖБП страдают от 20% до 46% асимптоматичных пациентов [3, 4]. В Европе НАЖБП выявляется у 20–30% лиц [5]. Популяционные когортные исследования в странах Азии также выявили высокую распространенность НАЖБП среди населения этого региона, варьирующую от 12% до 27,3% [6–9]. Распространенность НАЖБП среди детей и подростков также неуклонно растет в силу увеличения количества детей, страдающих ожирением. В настоящий момент распространенность НАЖБП у детей достигла 10%, включая 17% у подростков и 40–70% у детей с ожирением [10]. Общемировые тенденции характерны и для Российской Федерации. Так, прирост частоты НАЖБП в период с 2007 по 2014 г. составил более 10% (2007 г. — 27%, 2014 г. — 37,1%). Максимальная распространенность стеатоза отмечена в возрастной группе 70–80 лет (34,26%), НАСГ — у пациентов 50–59 лет (10,95%) [11].

С учетом того, что НАЖБП сопряжена с целым рядом метаболических нарушений, современная терапия должна быть комплексной, направленной на коррекцию всех звеньев, вовлеченных в патологический процесс. Тем не менее, на настоящий момент оптимальная терапия НАЖБП до сих пор не разработана. Большинство клинических исследований, завершенных к настоящему времени, оценивающих эффективность различных лечебных протоколов, к сожалению, имеют небольшую выборку пациентов, гетерогенные критерии включения и конечные точки, что затрудняет их сравнительный анализ и последующую систематизацию.

Диетотерапия и модификация образа жизни

Согласно современным рекомендациям диетотерапия и коррекция образа жизни являются базисной лечебной тактикой для пациентов с НАЖБП. Во многих исследованиях доказана способность гипокалорийной диеты и физических упражнений уменьшать выраженность стеатоза и процессов некровоспаления при НАЖБП [1].

У пациентов с избыточной массой тела или ожирением снижение массы тела на 7–10% является облигатным условием для клинически значимого регресса некровоспалительных изменений в печени. Предпочтительно снижение калоража пищи на 500–1000 ккал для достижения динамики снижения веса в 0,5–1 кг/нед [12]. Пациентам с НАЖБП подходит средиземноморский тип питания: потребление большого количества фруктов (с учетом их калорийности), овощей, рыбы, ограничение потребления жирного «красного» мяса. Учитывая негативную роль фруктозы и насыщенных жиров рекомендуется ограничение их потребления у пациентов с НАЖБП [13].

Пациентам с НАЖБП необходимо увеличение физической активности. Показаны умеренные аэробные нагрузки длительностью 150–200 минут в неделю (ходьба в среднем темпе, плавание, езда на велосипеде). Регулярная физическая активность позволяет добиться редукции висцерального ожирения, уменьшения уровня триглицеридов и концентрации свободных жирных кислот в плазме крови, а также уменьшения инсулинорезистентности [14, 15]. Помимо аэробных, силовые тренировки также успешно позволяют добиться регресса массы тела и улучшения гистологической картины печени [15, 16].

Наилучший эффект при терапии НАЖБП достигается при комбинировании гипокалорийной диеты с физическими упражнениями. Согласно результатам небольшого рандомизированного исследования, включившего в себя 31 пациента с НАСГ, при соблюдении в течение 4 недель гипокалорийной диеты, систематических аэробных физических упражнениях (тренировки 3 раза в неделю, длительностью 45–60 минут каждая) у пациентов через год было выявлено значительное улучшение гистологической картины, а также снижение степени висцерального ожирения (на 12%), уменьшение уровня триглицеридов в печени (на 21%) и свободных жирных кислот в плазме крови [17].

Актуальность включения в диетотерапию пациентов с НАЖБП омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) остается дискутабельной. На сегодняшний день еще не проведено проспективных работ в этом направлении, однако метаанализ 9 ретроспективных исследований (335 пациентов) показал, что добавление в рацион омега-3 ПНЖК способствует регрессии стеатоза печени, хотя гистологически подтвержденных данных к настоящему моменту получено не было [18]. Тем не менее, в другом метаанализе, включившем 11 РКИ (39 044 пациента), было продемонстрировано, что включение омега-3 ПНЖК в рацион приводит к снижению общей смертности, в том числе и от неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [19]. Таким образом, в условиях отсутствия идеальной терапии включение в рацион омега-3 ПНЖК представляется значимым в рамках диетотерапии пациентов с НАЖБП.

В крупных ретроспективных исследованиях было показано, что регулярное употребление кофе ведет к снижению риска развития фиброза печени у лиц с алкогольной болезнью печени и хроническим гепатитом С [20, 21]. Недавнее проспективное кросс-секционное исследование свидетельствует об аналогичном положительном эффекте у пациентов с НАЖБП [22]. Более того, в последнем метаанализе было показано, что риск развития НАЖБП значительно ниже у лиц, регулярно употребляющих кофе (ОШ 0,71; 95% ДИ, 0,60–0,85) [23]. При употреблении других кофеинсодержащих продуктов и декофеинизированного кофе подобных закономерностей обнаружено не было.

Фармакотерапия

В настоящее время ни один из исследованных при НАЖБП лекарственных препаратов не показал достаточной эффективности и/или безопасности, что объясняет отсутствие каких-либо лекарственных средств в международных рекомендациях. Применяемые на сегодняшний день препараты в рамках терапии НАЖБП чаще всего назначаются с целью снижения массы тела, редукции инсулинорезистентности и уменьшения степени повреждения печени.

Согласно рекомендациям Европей­ской ассоциации по изучению заболеваний печени (European Association for the Study of the Liver, EASL), Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD), Европейской ассоциации по изучению ожирения (European Association for the Study of Obesity, EASO), фармакотерапия должна назначаться пациентам с НАСГ, особенно лицам с выраженным фиброзом печени (≥ F2). Пациентам с менее выраженной формой НАЖБП, однако с наличием маркеров, способствующих прогрессии заболевания (сахарный диабет, метаболический синдром, устойчивое повышение АЛТ), также может потребоваться назначение фармакотерапии [12].

Препараты, снижающие массу тела

В настоящее время наиболее изученным препаратом для снижения массы тела у пациентов с НАЖБП является орлистат. Препарат ингибирует желудочную и панкреатическую липазы, что способствует уменьшению всасывания жиров в тонкой кишке примерно на 30%. Показанием к его применению является индекс массы тела (ИМТ) не менее 30 кг/м 2 , отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний. Пилотные исследования на когорте пациентов с НАЖБП продемонстрировали обнадеживающие результаты, однако крупные РКИ орлистата показали сопоставимую эффективность препарата с плацебо в рамках снижения массы тела [24, 25]. Эффективность других препаратов, направленных на снижение массы тела, в популяции пациентов с НАЖБП еще не исследована.

Препараты с антиоксидантной активностью

Одним из звеньев патогенеза НАЖБП является оксидативный стресс и перекисное окисление липидов. В связи с этим логичным представляется назначение пациентам препаратов с антиоксидантной активностью. Наиболее изученными в рамках терапии НАЖБП являются витамины Е и С.

Однако проведенные к настоящему времени РКИ в этом направлении продемонстрировали достаточно гетерогенные результаты. Терапия витамином Е (800–1000 мг/сутки) приводит к положительной динамике печеночных трансаминаз, однако совершенно не влияет на гистологическую картину [26]. В небольших пилотных исследованиях была показана эффективность комбинированной терапии витамином Е и витамином С в регрессе фиброза печени. Однако крупное РКИ не продемонстрировало регресса фиброза печени, несмотря на достигнутое улучшение гистологической картины: снижение стеатоза, регрессии баллонной дегенерации гепатоцитов и признаков воспаления по сравнению с группой плацебо [27]. Однако следует отметить, что длительное применение витамина Е в высоких терапевтических дозах сопряжено с повышением риска развития геморрагического инсульта, рака простаты и общей летальности в популяции [28–30]. По мнению ряда специалистов, с учетом риска развития потенциальных побочных эффектов не целесообразно широкое назначение витамина Е пациентам с НАЖБП.

Препараты, направленные на коррекцию инсулинорезистентности

Прямая взаимосвязь между гипер­инсулинемией и развитием НАЖБП обуславливает целесообразность использования ряда гипогликемических средств, влияющих на инсулинорезистентность: бигуанидов (метформин) и тиазолидиндионов (пиоглитазон). Все вышеперечисленные классы препаратов в ряде клинических исследований оправдали свое назначение в комплексной терапии НАЖБП. Однако, безусловно, каждая группа лекарственных средств имеет как свои положительные, так и отрицательные стороны.

В пилотных исследованиях было показано, что метформин снижает инсулинорезистентность, выраженность стеатоза печени и гепатомегалию у пациентов с НАЖБП. Однако отдаленные результаты терапии метформином при НАСГ оказались неудовлетворительными в отношении воспалительных и фибротических изменений в печени и в настоящее время применение этого препарата в рамках лечения НАЖБП не рассматривается [31, 32]. Тем не менее применение этого препарата оправдано у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, который в 50% случаев выявляется у пациентов с НАЖБП. Более того, в метаанализе было показано, что применение метформина у пациентов с СД ассоциировано со статистически значимой регрессией риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ОШ 0,38; 95% ДИ: 24–0,59, p < 0,0010) [33].

Применение тиазолидиндионов ассоциировано с целым спектром метаболических изменений, включая повышение чувствительности жировой, мышечной и печеночной тканей к инсулину, уменьшение уровня триглицеридов, повышение экспрессии транспортеров глюкозы. По данным нескольких РКИ, проведенных к настоящему времени, терапия пиоглитазоном у пациентов с НАЖБП в дозе 30–45 мг/сут приводила к регрессу синдрома цитолиза, стеатоза и инсулинорезистентности, а также к нормализации гистологической картины по сравнению с плацебо [27, 34–36]. Недавно завершенное РКИ с периодом проспективного наблюдения 18 месяцев подтвердило стабильные отдаленные результаты терапии пиоглитазоном в дозе 45 мг/сут у пациентов с НАСГ, выражающиеся в нормализации гистологических маркеров заболевания [37].

Антигипертензивные препараты

Около 70% пациентов с НАЖБП страдают артериальной гипертензией (АГ) [38]. Предполагается, что фармакологическое влияние на ренин-ангиотензиновую систему (РАС) может оказывать благоприятное воздействие на состояние печени у пациентов с НАЖБП. Звездчатые клетки печени (клетки Ито), участвующие в процессе фиброгенеза, обладают РАС для предотвращения апоптоза, поэтому препараты, индуцирующие апоптоз клеток Ито, могут оказывать антифибротический эффект. Блокировка РАС приводит к регрессии процесса фиброгенеза в экспериментальных моделях [39, 40]. Блокаторы рецепторов ангиотензина II — телмисартан и валсартан снижают уровень печеночных трансаминаз и повышают уровень чувствительности тканей к инсулину у пациентов с НАСГ. Кроме того, терапия телмисартаном существенно снижает гистологическую активность НАСГ и проявления фиброза [41]. Крупных РКИ с применением этих препаратов в популяции пациентов с НАЖБП в настоящий момент нет.

Гиполипидемические препараты

Коррекция липидного профиля у пациентов с НАЖБП является важным звеном терапии, так как снижает риск развития сердечно-сосудистой патологии и ассоциированную с ней смертность. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени, Европейской ассоциации по изучению диабета, Европейской ассоциации по изучению ожирения, статины могут быть использованы в рамках терапии НАЖБП для коррекции ассоциированной дислипидемии и снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. При этом статины не оказывают положительного или отрицательного влияния на состояние печени [12].

Другое гиполипидемическое средство — эзетимиб — продемонстрировало обнадеживающие результаты в экспериментальных моделях, а также в пилотном клиническом исследовании с участием 24 пациентов с НАЖБП [42, 43]. Однако в недавно завершенном РКИ эффективность эзетимиба в регрессе синдрома цитолиза и стеатоза оказалась сопоставимой с плацебо [44].

Цитопротективные препараты

С целью уменьшения степени повреждения печени и регресса иммуновоспалительного компонента в рамках терапии НАЖБП используются цитопротекторы различного действия.

Пентоксифиллин — цитопротектор, ингибирующий синтез провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α, тем самым уменьшая синтез активных форм кислорода. Помимо этого, препарат in vitro снижает активность звездчатых клеток печени, что может свидетельствовать о его антифибротическом эффекте [45]. В проведенных клинических исследованиях на небольших когортах пациентов с НАЖБП было показано, что терапия пентоксифиллином приводит к уменьшению уровней АСТ и АЛТ, а также к регрессу стеатоза и баллонной дистрофии гепатоцитов [46, 47].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является эффективным цито- и гепатопротектором. На сегодняшний день расшифрованы различные эффекты УДХК, являющиеся базисом для применения данного препарата у пациентов с различными формами НАЖБП. УДХК обладает цитопротективным, антиапоптическим, иммуномодулирующим и антифибротическим эффектами [48–50].

Цитопротективный эффект определяется способностью УДХК встраиваться в фосфолипидный слой плазмолеммы, делая ее устойчивей по отношению к повреждающим факторам (гидрофобные желчные кислоты, токсические продукты метаболизма этанола). Антиапоптический эффект УДХК связан с угнетением митохондриального пути апоптоза, за счет блокировки высвобождения митохондиального цитохрома С в цитозоль клетки и последующего образования апоптосомы [51]. Иммуномодулирующее действие УДХК основано на снижении синтеза ряда провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6; ФНО-α, ИФН-γ). В ряде экспериментальных моделей были также установлены антиоксидантный и антифибротический эффект УДХК, однако более точные механизмы данных процессов продолжают обсуждаться [48, 52].

На текущий момент УДХК обладает самой широкой доказательной базой при терапии НАСГ среди других гепатопротекторных препаратов (табл. 1) [49]. Систематический обзор 12 РКИ (7 исследований — монотерапия УДХК, 5 — комбинация с другими препаратами; всего 1160 пациентов) продемонстрировал, что монотерапия УДХК вела к улучшению функции печени в 5 исследованиях и уменьшала выраженность стеатоза и фиброза в двух. В свою очередь все 5 исследований, в которых оценивалась эффективность комбинации УДХК с другими препаратами, продемонстрировали существенное улучшение функциональных печеночных показателей, при этом в двух из них констатировано уменьшение стеатоза и некровоспаления по данным гистологии [53]. Важно отметить, что применение высоких доз УДХК (28–30 мг/кг) при НАСГ способствует уменьшению прогрессирования фиброза печени в динамике (рис.) [54].

К настоящему времени на фармацевтическом рынке УДХК представлена большим разнообразием коммерческих препаратов. Оптимальным лекарственным препаратом УДХК является Урсофальк®, который производится в Германии с 1979 г. Другие лекарственные средства, содержащие УДХК, являются аналогами и могут иметь различия как в профиле эффективности, так и безопасности [49]. Схема приема препарата Урсофальк при НАСГ: 13–15 мг на 1 кг массы тела в сутки, на три приема. Длительность лечения 6–12 месяцев и более. При хорошей переносимости дозу можно увеличить до 25–30 мг на кг массы тела в сутки.

В единичных исследованиях, преимущественно неконтролируемых, была показана умеренная эффективность других цитопротекторных препаратов (эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, силибинин, цинарин), однако убедительных данных о долгосрочном положительном влиянии этих веществ на течение и гистологическую картину НАЖБП и НАСГ в настоящее время не получено [55–59].

Пребиотики

В свете признания важной роли синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в развитии НАЖБП значимым компонентом лечения должны выступать препараты, потенциально способные профилактировать развитие СИБР и корректировать развивающуюся эндотоксемию. В качестве таких препаратов, способных положительно влиять на состояние микробиоценоза кишечника, традиционно выступают пребиотики. Положительное влияние пребиотиков на течение НАСГ показано в клинических исследованиях, в том числе и на фиброгенез печени [50, 60]. На животных моделях продемонстрировано выраженное положительное влияние пищевых волокон на состав кишечной микрофлоры и метаболические показатели (уровень глюкозы, липидов крови) при НАСГ [61, 62].

Известно, что нерастворимые пищевые волокна, помимо пробиотической активности, своих сорбционных свойств, также обладают цитопротекторной активностью и способны нормализовывать пассаж кишечного содержимого, что потенциально способно снижать проницаемость кишечной стенки и, как следствие, корректировать эндотоксемию [63]. Из всех существующих на сегодняшний день пищевых волокон только псиллиум, имеющий в своей основе оболочку семян подорожника, обладает всем необходимым комплексом свойств [64, 65]. Официально зарегистрированным лекарственным средством на основе псиллиума сегодня является Мукофальк. Благодаря разнородности входящих в его состав фракций возникает возможность разнонаправленного действия: улучшение транзита пищевого химуса (фракция А), сорбция токсинов и цитопротекция (гель-фракция В), стимуляция развития нормофлоры кишечника (фракция С), что удовлетворяет задачам лечения НАСГ с учетом наличия СИБР [66]. Немаловажно, что для этого препарата отечественными учеными возможность энтеросорбции токсинов и микроорганизмов подтверждена и экспериментально [67].

Обзор перечисленных методов лечения НАЖБП представлен в табл. 2.

Хирургическое лечение ожирения

При неэффективности консервативных методов лечения ожирения (диетотерапия и физические нагрузки) следует рассмотреть актуальность применения бариатрических хирургических вмешательств (резекция желудка с формированием анастомоза по Ру, бандажирование желудка, рукавная гастропластика, желудочное шунтирование (Sleeve), билиопанкреатическое шунтирование). В современной клинической практике данные методы уже достаточно изучены и продемонстрировали свою эффективность, однако остаются альтернативными и главным образом используются у лиц с морбидным ожирением (ИМТ > 40 кг/м2). В рамках лечения НАЖБП применение бариатрических хирургических вмешательств положительно влияет на морфоструктурные компоненты заболевания, приводя к регрессу гистологических признаков НАСГ у 85% пациентов и фиброза печени у 34% [68].

Трансплантация печени

Согласно прогнозам, к 2020 г. НАЖБП будет занимать первое место в структуре причинных факторов развития цирроза печени, опередив вирусный гепатит С и алкогольную болезнь печени [69]. Соответственно, эти лица будут кандидатами для проведения трансплантации печени. С учетом коморбидного фона у пациентов с НАЖБП уровень смертности в первый месяц после операции значительно превышает данный показатель при циррозах печени другой этиологии. Более того, у лиц с циррозом печени в исходе НАЖБП отмечается повышенный риск других осложнений трансплантации печени, таких как сепсис, отторжение трансплантата и развитие патологии со стороны сердечно-сосудистой системы [70].

В 2014 г. был проведен большой систематический обзор и метаанализ результатов и исходов трансплантации печени при НАСГ, в котором было продемонстрировано, что у пациентов с НАСГ достаточно высокий риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,01–2,70; p = 0,05) и сепсиса (ОШ 1,71; 95% ДИ 1,17–2,50; p = 0,006). Напротив, риск отторжения трансплантата у таких пациентов по сравнению с группой пациентов без НАСГ минимален (ОШ 0,21; 95% ДИ 0,05–0,89; p = 0,03) [71]. Следует отметить, что на приживаемость трансплантата влияет степень стеатоза печени донора. Установлено, что степень стеатоза должна составлять < 30%, в противном случае риск развития отторжения трансплантата уже на первом году достаточно высок [72, 73]. Вследствие этого обязательным условием является биопсия донорского материала.

Перспективы лечения

В настоящее время большое количество новых молекул, направленных на терапию НАЖБП, проходит клинические исследования. Преимущественно это препараты с противовоспалительным и антифибротическим эффектом, а также молекулы, снижающие инсулинорезистентность. На ранних этапах изучения многие из перспективных препаратов показали весьма обнадеживающие результаты, однако к настоящему времени ни один из них не дошел до III фазы клинических исследований [74, 75].

Агонисты фарнезоидного Х-рецептора (фаза IIb)

Обетихолевая кислота является агонистом фарнезоидного Х-рецептора и обладает антихолестатическими и гепатопротективными свойствами. В мультицентровом РКИ применение обетихолевой кислоты у больных с НАСГ приводило к значительному регрессу воспалительных явлений в печени по данным биопсии [76]. Тем не менее, терапия обетихолевой кислотой была ассоциирована со значительным увеличением уровней триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови, а также снижением концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Учитывая, что большинство пациентов с НАСГ находятся в группе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, данные побочные явления являются клинически релевантными. В настоящее время препарат и его аналоги проходят дальнейшие исследования [74, 77].

Агонисты PPAR-α/δ (фаза IIb)

Первый агонист PPAR-α/δ — GFT505 — в доклинических исследованиях продемонстрировал способность к регрессу стеатоза, компенсации инсулинорезистентности и улучшению функции митохондрий [78]. В крупном РКИ (274 пациента с НАСГ) терапия препаратом у части пациентов приводила к значительному улучшению гистологической картины [79]. Дальнейшие исследования препарата у пациентов с НАЖБП продолжаются.

Ингибиторы C-C рецептора хемокина 2 (CCR2) и 5 (CCR5) (фаза IIb)

C-C рецепторы экспрессируются на различных иммунокомпетентных клетках, включая моноциты, макрофаги и клетки Купфера. Препарат сенекривирок* — двойной ингибитор CCR2 и CCR5, разработанный для лечения ВИЧ, в экспериментальных моделях продемонстрировал способность к индукции гистологического улучшения стеатоза и фиброза печени. Первые клинические исследования препарата у пациентов с НАСГ уже инициированы [80, 81].

Ингибиторы НАДФH-оксидазы (доклинические исследования)

НАДФH-оксидазы экпрессируются в звездчатых клетках печени и играют значимую роль в индукции воспаления и фиброгенеза. Гиперэкспрессия данного ферментного комплекса (преимущественно 1-го и 4-го типа) наблюдается у пациентов с НАСГ и циррозом печени. В доклинических исследованиях GKT137831 — селективный ингибиторы НАДФH-оксидазы 1-го и 4-го типа — продемонстрировал свою эффективность в регрессии некровоспаления и фиброза у животных [82]. В ближайшее время ожидается инициация первых этапов клинического исследования этого препарата у пациентов с патологий печени [83].

Литература

1. Torres D. M., Harrison S. A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. In.: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management / Edited by M. Feldman, L. S. Friedman, L. J. Brandt. 10 th ed. 2015.
2. Younossi Z. M., Koenig A. B., Abdelatif D., Fazel Y., Henry L., Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. 2016; 64 (1): 73–84.
3. Vernon G., Baranova A., Younossi Z. M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults // Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274–285.
4. Lazo M., Hernaez R., Eberhardt M. S., Bonekamp S., Kamel I., Guallar E., Koteish A., Brancati F. L., Clark J. M. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in the United States: the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994 // Am J Epidemiol. 2013; 178: 38–45.
5. Blachier M., Leleu H., Peck-Radosavljevic M., Valla D. C., Roudot-Thoraval F. The burden of liver disease in Europe. A Review of available epidemiological data. European Association for the Study of the Liver 2013 // J Hepatol. 2013; 58: 593–608.
6. Park S., Jeon W. K., Kim S. H. et al. Prevalence and risk factors of nonalcoholic fatty liver disease among Korean adults // J Gastroenterol Hepatol. 2006; 21: 138–143.
7. Fan J. G., Farrell G. C. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in China // J Hepatol. 2009; 50: 204–210.
8. Hashimoto E., Tokushigie K. Prevalence, gender, ethnic variation, and prognosis of NASH // J Gastroenterol. 2011; 46: 63–69.
9. Wong V. W., Chu W. C., Wong G. L. et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese: a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy and transient elastography // Gut. 2012 Mar; 61 (3): 409–415.
10. Clemente M. G., Mandato C., Poeta M., Vajro P. Pediatric non-alcoholic fatty liver disease: Recent solutions, unresolved issues, and future research directions // World J Gastroenterol. 2016; 22 (36): 8078–8093.
11. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Маев И. В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 // РЖГГК. 2015; 6: 31–41.
12. European Association for the Study of the Liver (EASL). European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2016 Jun; 64 (6): 1388–1402.
13. Ouyang X., Cirillo P., Sautin Y. et al. Fructose consumption as a risk factor for nonalcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2008; 48: 993–999.
14. Ismail I., Keating S. E., Baker M. K., Johnson N. A. A systematic review and meta-analysis of the effect of aerobic vs. resistance exercise training on visceral fat // Obes Rev. 2012; 13 (1): 68–91.
15. Houghton D., Thoma C., Hallsworth K. et al. Exercise Reduces Liver Lipids and Visceral Adiposity in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis in a Randomized Controlled Trial // Clin Gastroenterol Hepatol. 2016 Aug 10. [Epub ahead of print].
16. Hallsworth K., Fattakova G., Hollingsworth K. G. et al. Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in nonalcoholic fatty liver disease independent of weight loss // Gut. 2011; 60: 1278–1283.
17. Johnson N. A., Sachinwalla T., Walton D. W. et al. Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss // Hepatology. 2009; 50: 1105–1112.
18. Parker H. M., Johnson N. A., Burdon C. A. et al. Omega-3 supplementation and nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis // J Hepatol. 2012; 56: 944–951.
19. Marik P. E., Varon J. Omega-3 supplements and the risk of cardiovascular events: A systematic review // Clin Card. 2009; 32: 365–372.
20. Klatsky A. L., Armstrong M. A. Alcohol, smoking, coffee, and cirrhosis // Am J Epidemiol. 1992; 136: 1248–1257.
21. Freedman N. D., Everhart J. E. et al Coffee intake is associated with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis C // Hepatology. 2009; 50: 5, 1360–1369.
22. Zelber-Sagi S., Salomone F., Webb M. et al. Coffee consumption and nonalcoholic fatty liver onset: a prospective study in the general population // Transl Res. 2015; 165 (3): 428–436.
23. Wijarnpreecha K., Thongprayoon C., Ungprasert P. Coffee consumption and risk of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016, Nov 7. [Epub ahead of print].
24. Zelber-Sagi S., Kessler A., Brazoswky E. et al. A double-blind randomized placebo controlled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4: 639–644.
25. Harrison S. A., Brunt E. M., Fecht W. J. et al. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized prospective trial // Hepatology. 2009; 49: 80–86.
26. Harrison S. A., Torgenson S., Hayashi P. et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Am J Gastroenterol. 2003; 98: 2485–2490.
27. Sanyal A. J., Chalasani N., Kowdley K. V. et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis // N Engl J Med. 2010; 362 (18): 1675–1685.
28. Miller E. R., Pastor-Barriuso R., Dalal D., Riemersma R. A., Appel L. J., Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality // Ann Intern Med. 2005; 142: 37–46.
29. Lippman S. M., Klein E. A., Goodman P. J., Lucia M. S., Thompson I. M., Ford L. G. et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) // JAMA. 2009; 301: 39–51.
30. Schurks M., Glynn R. J., Rist P. M., Tzourio C., Kurth T. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. 2010; 341: c5702.
31. Nair S., Diehl A. M., Wiseman M., Farr G. H., Perrillo R. P. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 23–28.
32. Haukeland J. W., Konopski Z., Eggesbo H. B. et al. Metformin in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A randomized, controlled trial // Scand J Gastroenterol. 2009; 44: 853–860.
33. Zhang Z. J., Zheng Z. J., Shi R., Su Q., Jiang Q., Kip K. E. Metformin for liver cancer prevention in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (7): 2347–2353.
34. Belfort R., Harrison S. A., Brown K., Darland C., Finch J. et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis // N Engl J Med. 2006; 355: 2297–2307.
35. Ratziu V., Giral P., Jacqueminet S., Charlotte F., Hartemann et al. Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: one-year results of the randomized placebo-controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy (FLIRT) Trial // Gastroenterology. 2008; 135: 100–110.
36. Aithal G. P., Thomas J. A., Kaye P. V. et al. Randomized, placebo controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis // Gastroenterology. 2008; 135: 1176–1184.
37. Cusi K., Orsak B., Bril F. et al. Long-Term Pioglitazone Treatment for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Prediabetes or Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized Trial // Ann Intern Med. 2016; 165 (5): 305–315.
38. Marchesini G., Bugianesi E, Forlani G. et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome // Hepatology. 2003; 37: 917–923.
39. Bataller R., Sancho-Bru P., Gines P., Lora J. M., Al-Garawi A., Sole M. et al. Activated human hepatic stellate cells express the renin-angiotensin system and synthesize angiotensin II // Gastroenterology. 2003; 125: 117–125.
40. Paschos P., Tziomalos K. Nonalcoholic fatty liver disease and the renin-angiotensin system: implications for treatment // World J Hepatol. 2012; 4: 327–331.
41. Georgescu E. F., Ionescu R., Niculescu M., Mogoanta L., Vancica L. Angiotensin-receptor blockers as therapy for mild-to-moderate hypertension-associated non-alcoholic steatohepatitis // World J Gastroenterol. 2009; 15: 942–954.
42. Nozaki Y., Fujita K., Yoneda M. et al. Long-term combination therapy of ezetimibe and acarbose for nonalcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2009; 51: 548–556.
43. Park H., Shima T., Yamaguchi K. et al. Efficacy of long-term ezetimibe therapy in patients with nonalcoholic fatty liver disease // J Gastroenterol. 2011; 46: 101–107.
44. Loomba R., Sirlin C. B., Ang B. et al. Ezetimibe for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: assessment by novel magnetic resonance imaging and magnetic resonance elastography in a randomized trial (MOZART trial) // Hepatology. 2015, Apr; 61 (4): 1239–1250.
45. Romanelli R. G., Caligiuri A., Carloni V. et al. Effect of pentoxifylline on the degradation of procollagen type I produced by human hepatic stellate cells in response to transforming growth factor-beta 1 // Br J Pharmacol. 1997 Nov; 122 (6): 1047–1054.
46. Zein C. O., Yerian L. M., Gogate P. et al. Pentoxyfylline improves nonalcoholic steatohepatitis: A randomized placebo-controlled trial // Hepatology. 2011; 54: 1610–1619.
47. Van Wagner L. B., Koppe S. W., Brunt E. M. et al. Pentoxyfylline for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: A randomized controlled trial // Ann Hepatol. 2011; 10: 277–286.
48. Mas N., Tasci I., Comert B., Ocal R., Mas M. R. Ursodeoxycholic acid treatment improves hepatocyte ultrastructure in rat liver fibrosis // World J Gastroenterol. 2008 21; 14 (7): 1108–1111.
49. Морозов С. В., Кучерявый Ю. А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. Пособие для врачей. М.: 4 ТЕ Арт, 2011.
50. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Морозов С. В. и соавт. Эффективность и переносимость урсодезоксихолиевой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактулозой у больных неалкогольным стеатогепатитом // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатологии. 2012; 2: 3–12.
51. Amaral J. D., Viana R. J., Ramalho R. M. et al. Bile acids: regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid // Journal of Lipid Research. 2009; 50 (9): 1721–1734.
52. Lukivskaya O., Zavodnik L., Knas M., Buko V. Antioxidant mechanism of hepatoprotection by ursodeoxycholic acid in experimental alcoholic steatohepatitis // Advances in Medical Sciences. 2006; 51: 54–59
53. Xiang Z., Chen Y. P., Ma K. F. et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review // BMC Gastroenterol. 2013; 13: 140.
54. Ratziu V., de Ledinghen V., Oberti F. et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis // J Hepatol. 2011; 54 (5): 1011–1019.
55. Gonciarz Z., Besser P., Lelek E., Gundermann K.-J., Johannes K.-J. Randomised placebo-controlled doubleblind trial on essential phospholipids in the treatment of fatty liver associated with diabetes // Med Chir Dig. 1988; 17 (1): 61–65.
56. Барановский А. Ю., Райхельсон К. Л., Марченко Н. В. Применение S-аденозилметионина в терапии больных неалкогольным стеатогепатитом // КПГГ. 2010; 1: 3–10.
57. Андреев Д. Н. Новые походы к лечению неалкогольного стеатогепатита // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011; 8: 102–104.
58. Cacciapuoti F., Scognamiglio A., Palumbo R., Forte R., Cacciapuoti F. Silymarin in non alcoholic fatty liver disease // World J Hepatol. 2013; 5: 109–113.
59. Solhi H., Ghahremani R., Kazemifar A. M., Hoseini Yazdi Z. Silymarin in treatment of non-alcoholic steatohepatitis: A randomized clinical trial // Caspian J Intern Med. 2014; 5: 9–12.
60. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Морозов С. В. и соавт. Влияние урсодезокси холевой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактулозой на биохимические показатели крови больных неалкогольным стеатогепатитом // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2013; 1: 37–51.
61. Solga S. F., Diehl A. Non-alcoholic fatty liver disease: lumen-liver interactions and possible role for probiotics // J. Hepatol. 2003; 38: 681–687.
62. Parnell J. A., Raman M., Rioux K. P., Reimer R. A. The potential role of prebiotic fibre for treatment and management of non-alcoholic fatty liver disease and associated obesity and insulin resistance // Liver Int. 2012; 32: 701–711.
63. Ардатская М. Д. Клиническое применение пищевых волокон: Методическое пособие. М.: 4 ТЕ Арт, 2010.
64. Marlett J. A., Fischer M. H. The active fraction of psyllium seed husk // Proc. Nutr. Soc. 2003; 62 (1): 207–209.
65. Полевая Е. В., Вахитов Т. Я., Ситкин С. И. Энтеросорбционные свойства псиллиума (Мукофалька) и возможные механизмы его действия при кишечных инфекциях // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2011; 2: 35–39.
66. Fischer M. H., Yu N., Gray G. R. et al. The gel-forming polysaccharide of psyllium husk (Plantago ovata Forsk) // Carbohydr. Res. 2004; 339 (11): 2009–2017.
67. Giacosa A., Rondanelli M. The right fiber for the right disease: an update on the psyllium seed husk and the metabolic syndrome // J. Clin. Gastroenterol. 2010; 44 (Suppl 1): S58–60.
68. Lassailly G., Caiazzo R., Buob D. et al. Bariatric surgery reduces features of non-alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients // Gastroenterology. 2015; 149: 377–388.
69. Charlton M. R., Burns J. M., Pederson R. A. et al. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States // Gastroenterology. 2011; 141: 1249–1253.
70. Yalamanchili K., Saadeh S., Klintman G. B. et al. Nonalcoholic fatty liver disease after liver transplantation for cryptogenic cirrhosis or nonalcoholic fatty liver disease // Liver Transplant. 2010; 16: 431–439.
71. Wang X., Li J., Riaz D. R. et al. Outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; 12 (3): 394–402.
72. Spitzer A. L., Lao O. B., Dick A. A. et al. The biopsied donor liver: incorporating macrosteatosis into high-risk donor assessment // Liver Transpl. 2010; 16 (7): 874–884.
73. Dutkowski P., Schlegel A., Slankamenac K. et al. The use of fatty liver grafts in modern allocation systems: risk assessment by the balance of risk (BAR) // Score. 2012; 256 (5): 861–868.
74. Oh H., Jun D. W., Saeed W. K., Nguyen M. H. Non-alcoholic fatty liver diseases: update on the challenge of diagnosis and treatment // Clin Mol Hepatol. 2016; 22 (3): 327–335.
75. Dajani A., Abu Hammour A. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease: Where do we stand? an overview // Saudi J Gastroenterol. 2016; 22 (2): 91–105.
76. Neuschwander-Tetri B. A., Loomba R., Sanyal A. J. et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial // Lancet. 2015; 385 (9972): 956–965.
77. Fang S., Suh J. M., Reilly S. M. et al. Intestinal FXR agonism promotes adipose tissue browning and reduces obesity and insulin resistance // Nat Med. 2015; 21 (2): 159–165.
78. Staels B., Rubenstrunk A., Noel B. et al. Hepatoprotective effects of the dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/delta agonist, GFT505, in rodent models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2013; 58 (6): 1941–1952.
79. Ratziu V., Harrison S. A., Francque S. M., Bedossa P., Serfaty L., Romero-Gomez M. et al. An international, phase 2 randomized controlled trial of the dual PPAR α-δ agonist GFT505 in adult patients with NASH // Hepatology. 2015; 62 (Suppl 1): 262 A–263 A.
80. Lefebvre E., Gottwald M., Lasseter K. et al. Pharmacokinetics, Safety, and CCR2/CCR5 Antagonist Activity of Cenicriviroc in Participants With Mild or Moderate Hepatic Impairment // Clin Transl Sci. 2016; 9 (3): 139–148.
81. Friedman S., Sanyal A., Goodman Z. et al. Efficacy and safety study of cenicriviroc for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis in adult subjects with liver fibrosis: CENTAUR Phase 2 b study design // Contemp Clin Trials. 2016; 47: 356–365.
82. Aoyama T., Paik Y. H., Watanabe S. et al. Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase in experimental liver fibrosis: GKT137831 as a novel potential therapeutic agent // Hepatology. 2012; 56 (6): 2316–2327.
83. Teixeira G., Szyndralewiez C., Molango S. et al. Therapeutic potential of NADPH oxidase 1/4 inhibitors // Br J Pharmacol. 2016. [Epub ahead of print].

Д. Н. Андреев 1 , кандидат медицинских наук
Д. Т. Дичева, кандидат медицинских наук
Е. И. Кузнецова
И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН

ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

* Препарат в РФ не зарегистрирован

Жировая болезнь печени – причины, симптомы, лечение и профилактика

Печень – самый крупный и важный орган брюшной полости. Обеспечивает белковый, углеводный и жировой обмен.

Жировая болезнь печени сегодня – очень распространенный недуг. Стереотип о том, что от ожирения печени страдают только люди с избыточным весом и алкоголики, вводит в заблуждение. Это заболевание вызывается не только чрезмерным употреблением алкоголя, но и нездоровым питанием и малоподвижным образом жизни, характерными для значительной части населения.

Средний возраст, в котором обнаруживают жировую дистрофию печени, составляет 50 лет, но в целом частота гепатоза увеличивается с возрастом: от 2,6% детей до 26% лиц в возрасте 40-50 лет.

Что такое жировая болезнь печени?

Здоровая печень должна содержать мало жира или вообще его не содержать. При жировой дистрофии или стеатозе печени жировые капли накапливаются в ее клетках – гепатоцитах.

Стеатоз печени развивается медленно, но даже на ранних стадиях может оказывать негативное влияние на сердечно-сосудистую систему. Также печень не способна достаточно эффективно очищать организм от лишнего холестерина и токсинов.

По мере того как количество поврежденных клеток возрастает до критического уровня, печень уже не в состоянии функционировать.

Жирная печень сама по себе не является большой проблемой. Но жировая ткань – это не инертное образование, она выделяет гормоны и способствует воспалению. Так что у некоторых людей — в среднем у 20% — развивается воспаление жировой печени или стеатогепатит, и это уже нехорошо.

У некоторых стеатогепатит прогрессирует и со временем вместо печеночных клеток развивается соединительная ткань и фиброз – путь к циррозу печени и развитию необратимых изменений в этом органе. Ткань печени замещается соединительной тканью и больше не функционирует. Следовательно, печень плохо выполняет свою работу – не производит, не обезвреживает, не очищает и не метаболизирует. Риск рака печени также выше.

Жировая дистрофия печени — серьезный диагноз, требующий наблюдения.

Поэтому очень важно следить за здоровьем печени и своевременно предотвращать причину заболевания, так как печень – единственный орган, способный восстановиться после развития очень тяжелого заболевания.

Печеночное ожирение чаще всего связано с двумя заболеваниями:

1. Неалкогольная жировая болезнь печени или НАТАС;
2. Алкогольная жировая болезнь печени или АТАС.

Причины возникновения жировой болезни печени

Почти каждому третьему человеку ставят диагноз жировая дистрофия или стеатоз, или жировой гепатоз печени после УЗИ брюшной полости. Больные с этими диагнозами часто не предъявляют жалоб, поэтому жировая дистрофия печени обнаруживается случайно.

Основные причины жировой дистрофии печени известны:

1. Злоупотребление алкоголем. Печень расщепляет алкоголь, вырабатывает избыточную энергию, а организм откладывает ее в виде капелек жира.
2. Слишком большое количество потребляемых человеком калорий – нездоровое питание, чрезмерное употребление насыщенных жирных кислот, например, сливочного масла и сахара. Особенно плохо так называемое центральное ожирение – в области живота скапливается лишний жир, потому что из кишечника и сальных оболочек в кровь поступает больше жирных кислот. Они попадают в печень и в ней накапливаются капельки жира.
3. Один из метаболических синдромов: избыточный вес, диабет 2 типа, высокий уровень холестерина, гипертония или другие симптомы.
4. Малоподвижный образ жизни.
5. Нарушение функции инсулина. Инсулин — это гормон, способствующий синтезу белков и жиров в печени, он помогает снизить уровень сахара в крови после еды. В отсутствие инсулина неполное окисление промежуточных жиров в организме может привести к развитию сахарного диабета 2 типа.
6. Вирусный гепатит В или С. Однако это случается редко.
7. Иногда основная причина – регулярный прием лекарств. Около 99% применяемых лекарств метаболизируются непосредственно в печени. Поэтому потенциально любое лекарство может нанести ей вред. Исследования показывают, что антибиотики и нестероидные противовоспалительные препараты, статины, лекарства, используемые для лечения туберкулеза, грибковых заболеваний и психических заболеваний, с большей вероятностью вызывают повреждение печени.

Неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени или НАТАС характеризуется избыточным накоплением жира в печени, что чаще всего встречается у пациентов с избыточным весом и диабетом, но также наблюдается у людей с нормальным весом, особенно у тех, кто не питается регулярно или недостаточно и склонны голодать. Худой трезвенник, но с жирной печенью? К сожалению, никто не застрахован от этого диагноза, потому что это болезнь образа жизни!

Алкогольная жировая болезнь печени

Алкоголь – причина жировой дистрофии печени, особенно если он употребляется регулярно. Однако если прием алкоголя прекратить, то жировая болезнь печени обычно исчезает. В этом существенное различие между алкогольной жировой болезнью печени и неалкогольной жировой болезнью печени.

Способность алкоголя воздействовать на печень во многом определяется дозой вещества. Небольшая доза – не более 10 граммов в день красного вина – даже укрепляет печень. Печень не повреждается и более высокой дозой алкоголя, но она не должна превышать 30 граммов в день. Но некоторые люди очень чувствительны к алкоголю, поэтому у них он может вызвать повреждение печени, даже если они употребляют его очень мало, но каждый день.

Быстрее всего жировая дистрофия печени образуется при регулярном употреблении алкоголя:

1) Для мужчин, если ежедневно выпивается 60 г алкоголя, то есть около 1,5 л пива или 0,6 л вина, или 120 г рома.

2) Для женщин, если ежедневно выпивать 20-40 г алкоголя, то есть примерно 0,5-1,0 л пива или 0,2-0,4 л вина.

Диагностика жировой болезни печени

Печень не болит. Пациенты с ожирением печени обычно не испытывают никаких проблем со здоровьем. Имеются только общие расстройства – слабость, повышенная утомляемость, тяжесть или стеснение в правом верхнем подреберье живота, потому что печень становится больше при отложении жира. Потенциальные проблемы легко диагностировать, поэтому рекомендуется периодически проверять и заботиться о своей печени.

• УЗИ брюшной полости;
• Оценка сопутствующих заболеваний – сахарный диабет, гипертоническая болезнь и другие;
• Анализ крови, обращая особое внимание на ферменты печени – АЛТ, АСТ, ГТФ, следует учитывать и другие показания – глюкозу, холестерин, ЛПНП и ЛПВП.

У пациентов с НАСГ АЛТ часто выше, чем АСТ. Но у больных с АТАС уровень АСТ в крови вдвое превышает уровень АЛТ.

Признаки хронического употребления алкоголя:

• кожные звездочки чаще всего поражают кожу лица;
• массивное расширение сосудов кожи и слизистых оболочек;
• эритема запястья – розовые круглые пятна на коже рук;
• гинекомастия у мужчин – увеличение молочных желез;
• увеличение слюнных желез;
• потливость, тахикардия, тремор рук;
• увеличение объема эритроцитов;
• увеличение ГГТ – фермент, находящийся в печени;
• концентрация АСТ > чем АЛТ.

Лечение

Лечение жировой дистрофии печени основано на устранении ее причин. Если больной употребляет алкоголь, его следует прекратить, а если жировая дистрофия печени обусловлена ​​метаболическим синдромом, то следует контролировать уровень сахара в крови, уровень холестерина и снижать вес.

Основное лечение заключается в уменьшении избыточного жира. Пациентам с НАТАС и ожирением рекомендуется снижение массы тела на 7-10%. Этого можно добиться, сократив потребление калорий, увеличив физическую активность как минимум до двух-трех раз в неделю.

Несколько советов по снижению калорийности пищи:

• количество животных жиров и сахара в рационе должно быть ограничено;
• отказаться от колбас и жирных сортов мяса;
• научиться употреблять несладкий чай или кофе;
• не употреблять молоко и молочные продукты с повышенной или нормальной жирностью;
• ограничить употребление тортов и сладостей;
• не употреблять сладкие напитки;
• не употреблять алкоголь;
• печени понравится средиземноморская диета, основанная на растительных продуктах, рыбе, орехах и оливковом масле.

Если человек не может принять эти меры, то необходим прием лекарств для снижения веса – орлистата или сибутрамина. Если такое лечение не помогает, следует прекратить прием препарата и рассмотреть вопрос об операции по уменьшению жира.

Применение гепатопротекторов – эссенциальные фосфолипиды и силимарин – может способствовать очищению печени и улучшению ее биохимических свойств. Эссенциальные фосфолипиды обладают антиоксидантным и антифибротическим действием. Силимарин – экстракт облепихи. Исследования показали, что силимарин снижает резистентность к инсулину и может привести к снижению и нормализации АСТ и АЛТ.

Профилактика

Здоровая печень любит полноценное питание, и важно, чтобы оно было разнообразным. А именно чтобы клетки печени активно функционировали, им нужны как хорошие ненасыщенные жирные кислоты, так и углеводы для их переработки. Напротив, если человек ест однородную пищу, например, сидит на капустной или рисовой диете, часть клеток печени ленивы. Печень будет «наслаждаться» несколькими чашками кофе в день — доказано, что кофе снижает риск развития фиброза печени.

Чтобы избавиться от жира в печени, не обойтись без регулярных физических нагрузок, желательно с увеличением частоты сердечных сокращений. Подходит как для ходьбы, так и для медленного бега, езды на велосипеде, плавания, гребли, рекомендуются регулярные активные прогулки три-пять раз в неделю не менее получаса.

Даже если вес не уменьшился, жировая масса уменьшится в результате физической активности. Жиры — это триглицериды, которые расщепляются и уходят из печени в мышцы, потому что им нужна энергия для движения. У физически активного человека шансы заболеть стеатогепатитом становятся намного ниже.

Чтобы сохранить здоровье печени, необходимо вести здоровый образ жизни и стараться максимально отказаться и сократить вредные привычки. Своевременная борьба с причинами заболевания – лучшее решение. Профилактика определенно лучше, чем лечение.

Добавить комментарий Отменить ответ

Вы должны быть авторизованы, чтобы оставить комментарий.

Источник https://www.mediasphera.ru/issues/profilakticheskaya-meditsina/2018/3/1230549482018031062

Источник https://www.lvrach.ru/2017/02/15436661

Источник https://medcentr-diana-spb.ru/endokrinologiya/zhirovaja-bolezn-pecheni-prichiny-simptomy-lechenie-i-profilaktika/