В России сегодня проводится более 50 клинических исследований (КИ) по профилю «психиатрия». Среди нозологий — клиническая депрессия, биполярное расстройство, игромания, наркотическая и алкогольная зависимость, ПТСР, панические атаки, тревожные расстройства, шизофрения. Исследуются современные препараты, которые переносятся лучше, чем «старые проверенные», повышают качество жизни пациентов и их социальное функционирование. 
Фото: 123rf.com
В этой сфере много нюансов. Они касаются подбора пациентов, этичности проводимых исследований, правил подписания информированного добровольного согласия (ИДС) и ведения документации. Опытом работы в этой сфере делится врач-психиатр, независимый GCP-аудитор, руководитель отдела обеспечения и контроля качества контрактно-исследовательской компании «ЛАБМГМУ» Виктория Артюх. За свою карьеру она приняла участие в более чем 20 исследованиях новых лекарственных препаратов на базе психиатрического отделения.
— Главное, что должен знать психиатр, когда идет клиническое исследование с участием пациентов с психическим заболеванием, — исключений и поблажек в правилах нет и не будет. Все мы должны руководствоваться правилами Надлежащей клинической практики (НКП), Хельсинской декларацией и законодательством РФ и помнить основной принцип проведения КИ: «Права, безопасность и благополучие субъектов исследования имеют первостепенное значение и должны преобладать над интересами общества и науки!».
Наш пациент не «подопытная мышка», которую можно положить на алтарь науки ради блага миллионов, а полноправный участник исследования, права которого нужно соблюдать и чью безопасность мы должны обеспечить.
Подбор пациентов для КИ
- Пациент, который включается в исследование, должен иметь достаточно долгий анамнез заболевания, чтобы диагноз был полностью верифицирован.
Здесь мы можем столкнуться с разницей в отечественной классификации и МКБ-10, а теперь уже и МКБ-11. Что делать, если в старых записях амбулаторной карты стоит диагноз циклотимия или МДП, или даже биполярное аффективное расстройство (F 31), а в более новых F 20?
Все психиатры хорошо знают, что заболевание может начинаться с продромального периода, в котором преобладают аффективные расстройства, манифестировать аффективно-бредовым приступом, а в итоге прийти к непрерывному течению с дефектом.
Оценивая катамнез, врач понимает, что болезнь началась давно, и это расхождение в диагнозах для него совершенно логично. Но мониторы (специалист-посредник между компанией, организующей КИ, и врачом-исследователем) не обязаны быть психиатрами и разбираться в тонкостях патогенеза, и для них эта диагностическая метаморфоза будет выглядеть подозрительно. Скорее всего, вы будете иметь долгую и утомительную дискуссию, доказывая, что это не ошибка и не подлог, а обычная практика в психиатрии.
Чтобы этого избежать, на этапе скрининга как можно подробнее опишите анамнез и объясните:
- почему был выставлен тот или иной диагноз (иногда более «легкий» диагноз ставится в реабилитационных целях);
- когда, по вашему мнению, началось заболевание, которое привело пациента в клиническое исследование;
- что это подтверждает.
Чем лучше опишете, тем меньше будет вопросов. Монитору важно найти подтверждение, что это то самое заболевание, которое длится столько, сколько необходимо по протоколу, а имеющиеся расхождения объяснены должным образом.
- Оценка критериев включения/невключения в исследование.
Эти критерии пишутся не только для того, чтобы получить необходимые данные по исследуемому препарату, но и для того, чтобы максимально снизить риски для пациента. Поэтому они проверяются в первую очередь. А пациент, который включен с нарушением этих критериев, немедленно выводится из КИ со всеми вытекающими последствиями: срочное сообщение о нарушении протокола спонсору, Независимому этическому комитету (НЭК), а в некоторых случаях может дойти и до Минздрава.
Внимательно изучите эти критерии и оцените риск, которому вы можете подвергнуть пациента.
Например, вы долго и трудно подбирали пациенту терапию, незначительное изменение дозы приводило к ухудшению состояния, но вы наконец добились хорошей ремиссии. По критериям включения в КИ формально пациент подходит, критерия невключения «трудности в подборе терапии» нет. Но исследование подразумевает полную отмену предшествующей терапии и перевод на исследуемый препарат. Подходит ли пациент для исследования? Формально подходит. Стоит ли его включать? Думаю, что не стоит. Слишком высок риск, что его состояние ухудшится, из КИ он будет быстро исключен, и вы опять окажетесь в начале долгого пути подбора терапии.
Обязательно оцените суицидальный риск и/или аутоагрессивное поведение. Если КИ не подразумевает включения пациентов с аффективными расстройствами, то оценки суицидального риска там может и не быть. Но всем психиатрам известен тот факт, что суициды могут совершать не только люди, находящиеся в глубокой депрессии. А если у вашего пациента в анамнезе были суицидальные попытки или даже суицидальные мысли, то лучше его в КИ не включать.
Как правило, в критериях невключения есть такая фраза (она может быть сформулирована по-разному, но смысл один): «Другие состояния, по мнению исследователя, которые могут повлиять на оценку эффективности или на безопасность участника исследования». Обращайте внимание на эту фразу. В протоколе, как бы хорошо он ни был написан, невозможно учесть все. Подумайте, взвесьте, оцените, проанализируйте. Никто не знает ваших пациентов лучше вас самих. Помните, что безопасность пациента в клинических исследованиях стоит на первом месте.
Иногда сталкивалась с ситуацией, когда ради высокого набора в КИ включались пациенты, не идеально отвечающие критериям включения/невключения. Хотя по документации все было описано хорошо и заподозрить эту «неидеальность» было нельзя. Опыт говорит о том, что эти пациенты быстро выводились из исследования или по причине неэффективности и ухудшения состояния, или по причине плохой переносимости.
Протоколы пишут квалифицированные специалисты, его тщательно изучает Минздрав, а критерии включения/невключения продуманы именно с целью минимизации рисков и получения достоверных данных. Если исследователь быстро включил большое количество таких «условно» подходящих пациентов и они все выбыли из КИ, то он будет первым кандидатом на аудит, на котором «все тайное может стать явным» с очень неприятными последствиями.
Поэтому строгое следование критериям включения/невключения — это высокая, хоть и не абсолютная, гарантия того, что КИ пройдет для пациента и для вас благополучно и с хорошими результатами. Принцип «главное не количество, а качество» здесь работает в полной мере.
Процедура получения информированного согласия
Это очень объемный процесс, достойный изложения в отдельной статье. Остановимся только на его особенностях в психиатрии.
До того, как предоставить информационный листок пациенту, а еще лучше, как только вы его получили от контрактно-исследовательской организации (КИО) или спонсора, внимательно прочитайте его сами. Дело в том, что западный менталитет отличается от российского и для международных исследований не будет необычным написать в ИДС: «Уважаемый пациент, у вас диагностирована шизофрения, и поэтому вам предлагается принять участие…». К сожалению, в нашей стране, несмотря на все усилия прогрессивной общественности, диагноз «шизофрения» до сих пор считается стигматизирующим. И пациент, скорее всего, с гневом откажется от участия в исследовании, посоветовав вам найти «другого шизофреника». Поэтому используется более нейтральный термин — «психическое расстройство».
Если в информационном листке пациента вы нашли «неполиткорректные» термины, можете обратиться к организатору клинического исследования (спонсору или КИО) и попросить внести изменения в документ. Это абсолютно рабочая схема, особенно если такие же рекомендации даст ваш НЭК/ЛЭК. Вносить изменения в документы, присланные КИО/спонсором можно и нужно, если вы считаете, что это повысит качество КИ. Есть опция изменить информационный листок только для вашего центра, сделав его «центр-специфичным», что значительно ускоряет процедуру его одобрения.
Пациенты психиатрических стационаров, а особенно психоневрологических интернатов, в том числе люди с деменцией, относятся к категории уязвимых, и к их процедуре подписания ИДС контролирующие органы относятся особенно внимательно. Если пациент в силу особенностей заболевания признан судом недееспособным, ему назначается законный представитель или опекун. Будьте внимательны: «законный представитель» — это юридический термин. Его назначает суд, и это не обязательно будет ближайший родственник — мать, отец или жена.
Если планируется исследование с участием законного представителя/опекуна, уточняйте у организатора особенности проведения процедуры подписания ИДС: какие документы должны быть предоставлены, как это правильно оформить. Тут есть много особенностей в зависимости от нозологии и исследования.
Если пациент не признан судом недееспособным, он должен подписать форму ИДС самостоятельно. Но тут мы можем столкнуться с родственниками пациента и должны проявить особенную дипломатичность в сочетании с хорошим знанием правил НКП.
Человек с психическими расстройствами, а особенно с хроническими, даже если он формально дееспособен, зависит от близких. Они влияют на его решения. Бывает так, что родственники сами просят назначить «какой-нибудь новый экспериментальный препарат» или, наоборот, категорически протестуют против «бесчеловечных опытов на людях».
Согласно НКП, дееспособный пациент должен сам принять решение об участии в исследовании или об отзыве информированного согласия.
Убедитесь, что пациент вас понял, что он добровольно принял решение об участии в КИ, а родственники не оказывали давления и не принуждали его.
Опишите подробно процедуру получения ИДС в первичной документации. Зафиксируйте вопросы, которые пациент вам задавал в ходе разъяснительной беседы, и ваши ответы на них. Помимо того, что это — показатель высокой квалификации исследователя, это будет дополнительной проверкой того, насколько пациент правильно понимал, что ему предлагают, и оценивал риски.
Это не значит, что надо полностью игнорировать мнение родственников. Если они категорически против участия близкого человека в КИ, то рано или поздно своего добьются, но это будет стоить вам дополнительно потраченных нервных клеток.
По сути, вам надо будет провести не одну разъяснительную беседу, а две — с пациентом и его родственниками. Сделайте это даже в том случае, если последние активно не возражают. Это помогает создать атмосферу доверия, и родственники станут вашими союзниками.
Бывают и более сложные ситуации. Например, мама за участие сына в КИ, а жена против, и обе активно тянут его в разные стороны. Универсальных советов тут нет. Возможно, вам придется провести три разъяснительные беседы вместо одной. Или вы решите, что это «другие состояния, по мнению исследователя, которые могут повлиять на оценку эффективности или на безопасность участника исследования», и не включите пациента в КИ. В любом случае эмоциональный фон, который создают близкие пациенту люди, влияет на проведение исследования, хотя в НКП об этом не написано.
Врачам других специальностей больше повезло в плане проведения процедуры подписания ИДС. Там есть условный Иванов Иван Иванович, который прочитал, осмыслил и подписал информированное согласие. В психиатрии же бывает, что пациент находится в психотическом состоянии (что и требуется по протоколу) и считает себя «Навуходоносором 13» и за гражданина Иванова И.И. подписывать отказывается, требуя вписать «правильное» имя в форму. Или пациент подписал документ, а потом сообщил, что слышал угрожающий «голос», который велел ему немедленно отказаться от участия в КИ.
Что делать в таких случаях? Исключений нет. Никаких, ни при каких обстоятельствах. Вы не можете дать подписать форму ИДС родственникам или сказать, что «голос» не имеет права отзывать согласие.
Пациент должен понимать и давать осознанное и добровольное согласие на участие в КИ. И только вы в беседе с пациентом можете понять, так ли это. Если у вас есть хоть малейшие сомнения, что его состояние не позволяет адекватно оценить значимую информацию об исследовании, то лучше такого пациента не включать. Это впоследствии избавит вас от неприятных вопросов монитора или аудитора.
После того, как пациент подписал и датировал ИДС, рекомендую проверить документ, особенно те графы, которые предназначены для заполнения самим больным. Это правило применимо не только для психиатрических пациентов. Но если человек с другим заболеванием может что-то пропустить или неправильно заполнить, то наш пациент в дополнение к этому может на первой странице написать, что он Иванов И.И., а к 11-й странице решить, что нет, все-таки он «Навуходоносор 13», что и укажет.
В моей практике был случай, когда я дала для ознакомления информационный листок пациенту с манией и когда вернулась, весь документ был в сердечках, надписях и рисунках, характерных для людей с этим заболеванием. Но в данном случае это было только в плюс, т.к. дополнительно подтверждало диагноз.
Ведение документации
Здесь, как и везде, работает правило «что не написано, того не существует».
Обратите внимание на то, что все записи, которые делаются в истории болезни или амбулаторных картах, даже если их сделали не вы, а врач-терапевт или дежурный врач, также считаются первичными данными.
Обращайте внимание на все записи врачей смежных специальностей. Если ими было сделано заключение, что у пациента поверхностный гастрит или блокада правой ножки пучка Гиса, то вы должны эти данные также учитывать и вносить информацию о сопутствующих заболеваниях в индивидуальную регистрационную карту.
Возможна ситуация, когда пациент пожаловался дежурному врачу на бессонницу и доктор сделал соответствующую запись, а вам придется регистрировать это как нежелательное явление. Кроме записи такой специалист может назначить какой-нибудь препарат, который окажется в списке запрещенной терапии. Но ведь дежурный врач не обязан знать протокол.
Чтобы этого избежать:
- маркируйте истории болезни стикерами или любыми другими возможными способами;
- оставляйте информацию о том, что пациент участвует в КИ;
- указывайте свой телефон, чтобы была возможность с вами связаться.
Если исследование проводится амбулаторно, то, как правило, пациенту выдается специальная карточка с информацией о том, что он участвует в КИ. Предупреждайте его, что он должен связаться с вами, прежде чем принять хоть что-то, назначенное не вами, будь то лекарственный препарат или БАД.
Если пациент наблюдается у другого врача по поводу соматического заболевания, то получите согласие пациента на информирование этого специалиста о том, что теперь и его пациент принимает участие в КИ.
Кроме того, что это требование приказа № 200н «Об утверждении правил Надлежащей клинической практики», в психиатрии оно имеет особый смысл. К сожалению, некоторые врачи «соматического профиля» не очень хорошо знают разницу между психотропными препаратами и нейролептиками, называют тиоридазин транквилизатором, а феназепам снотворным, что иногда может привести к неприятным последствиям.
Был случай, когда пациент обратился к врачу-терапевту с жалобами на сердцебиение, доктор ничего со своей стороны не нашел, списал все «на нервы» и предложил «успокоительное». Пациент оказался сознательным и предупредил врача, что участвует в КИ и не должен ничего принимать из психотропных препаратов. Врач успокоил его, что ничего психотропного не назначит и предложил принять препарат «с травками» под названием «Корвалол». Для врача-исследователя было ошеломляющей новостью, когда анализ на запрещенные препараты у этого пациента показал наличие фенобарбитала.
Поскольку тонкости психиатрии и психофармакологии врачи смежных специальностей не всегда знают, инструктируйте как можно подробнее всех, кто может иметь отношение к лечению вашего пациента, о необходимости связаться с вами в случае необходимости.
В отечественной психиатрии диагноз устанавливается на основании собранного анамнеза и оценки психического статуса, но в КИ нужны объективные методы оценки, которые позволят провести статистическую обработку данных. По ним, как правило, оцениваются первичные точки эффективности. С этой целью используются психометрические шкалы и различные специализированные опросники, которые российские психиатры в рутинной практике, за редким исключением, не применяют.
Изучите эти шкалы и опросники заранее, пройдите по ним обучение и попробуйте заполнить в тестовом режиме. Они только кажутся простыми и понятными на первый взгляд, а на самом деле имеют свои нюансы, начиная с того, как правильно задать вопрос пациенту, и заканчивая тем, как правильно посчитать баллы. Эти нюансы надо знать до того, как вы начнете заполнять шкалу, а не пытаться разобраться с этим в процессе. Иначе высок риск, что данные, которые вы получите, будут недостоверными. А значит, вся тяжелая работа просто пойдет насмарку.
Наконец, еще одна особенность, с которой сталкиваются психиатры, — это регистрация предшествующей терапии. Психиатрам не так повезло, как врачам многих специальностей, которые могут назначить препарат в одной дозе длительным курсом. В психиатрической практике препараты постепенно титруются до терапевтической дозы, а затем постепенно снижаются. Это может быть не один препарат, а несколько, и каждое изменение дозы или кратности приема в сутки должно фиксироваться в документации и индивидуальной регистрационной карте отдельной записью.
Как видите, клинические исследования в психиатрии — сфера, требующая особого подхода. Но все выполнимо, если знать нюансы и любить свое дело.