Мукополисахаридоз I типа у детей

Мукополисахаридоз I типа у детей

Термины и определения
Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантная человеческая альфа-L-идуронидаза) пациентам с наследственным нарушением метаболизма.

Лизосомные болезни накопления – группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Мукополисахаридозы (МПС) — группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Мукополисахаридоз I типа (МПС I) — наследственная лизосомная болезнь накопления, обусловленная дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы и протекающая с различными клиническими проявлениями: задержкой роста, умственной отсталостью, поражением нервной системы, сердечно-легочными нарушениями, гепатоспленомегалией, множественными дизостозами, помутнением роговицы. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни — к летальному исходу [1].

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

— 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

• Подключено 300 клиник из 4 стран

• 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

+7 938 489 4483 / +7 707 707 0716 / + 375 29 602 2356 / office@medelement.com

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E76.0 — Мукополисахаридоз I типа.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
В соответствии с дефицитом/отсутствием лизосомных ферментов, соответствующим генным дефектам и тяжести клинической симптоматики, выделяют 11 типов МПС (приложение А3.2).

Этиология и патогенез

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Причиной МПС I типа является мутация в гене, кодирующем лизосомный фермент альфа-L-идуронидазу. Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Ген IDUA, кодирующий альфа-L-идуронидазу локализован в хромосомной области 4p16.3.

Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, гематологические и офтальмологические изменения. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС I типа происходит накопление гепарансульфата и дерматансульфата. Дефицит альфа-L-идуронидазы может привести к развитию различных фенотипов болезни, обусловливая отличия в тяжести симптоматики. Выделяют три клинических фенотипа [3,4,5]:

-синдром Гурлер (мукополисахаридоз I H — тяжелая форма),
-синдром Шейе (мукополисахаридоз I S — легкая форма)
-синдром Гурлер-Шейе (мукополисахаридоз I H/S-промежуточная форма)

Эпидемиология

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Мукополисахаридоз I типа – это панэтническое заболевание, его частота составляет 1:100 000 новорожденных. Приблизительно 50%-80% пациентов имеют тяжелую форму заболевания. МПС I H/S синдром Гурлер-Шейе встречается с популяционной частотой 1:100 000 — 1:500 000 новорожденных; МПС I S синдром Шейе — 1:500 000 новорожденных [6,7]. Однако, нужно учитывать, что существует определенная погрешность в оценке распространенности различных фенотипов заболевания, что может быть связано с более частым выявлением именно тяжелых форм МПС I.

Клиническая картина

Cимптомы, течение

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
В настоящее время МПС I рассматривается как заболевание с континуумом клинических фенотипов, различающихся по возрасту манифестации, тяжести клинических проявлений и скорости прогрессирования заболевания у пациентов [1-5].

Таким образом, довольно условно выделяют тяжелую форму заболевания (синдром Гурлер), с манифестацией на первом году жизни, с прогрессирующей кардио- респираторной недостаточностью и ярко выраженной неврологической симптоматикой; и мягкую форму (синдромы Гурлер-Шейе и Шейе), при которой симптомы появляются в возрасте 4-10 лет и болезнь медленно прогрессирует, при этом некоторые пациенты доживают до взрослого возраста.

С учетом традиционно используемой классификации, ниже приведены характерные клинические признаки для МПС I различных форм.

Мукополисахаридоз тип I S — легкая форма
Синонимы: синдром Шейе, МПС I S — легкая форма.

Основные клинические проявления: огрубление черт лица, тугоподвижность суставов, множественный дизостоз, помутнение роговицы [3,4].

Внешний вид. Первые признаки заболевания появляются в возрасте 3-8 лет. Пациенты гиперстенического телосложения с сильно развитой мускулатурой, черты лица грубые, характерен широкий рот с пухлыми губами, нижняя прогнатия. Постепенно развивается ограничение движений в суставах верхних конечностей, а также тугоподвижность, возникшие и прогрессирующие контрактуры суставов кистей. Наиболее выраженными все симптомы болезни становятся к периоду полового созревания. Возможно повышенное оволосение, короткая шея.

Костная система: может отмечается небольшая задержка роста. Множественный дизостоз: дисплазия лицевого черепа; плоская переносица, широко расставленные глаза, утолщенные губы, гипоплазированная нижняя челюсть, макроглоссия и гиперплазия десен, короткая шея, сгибательные контрактуры и тугоподвижность конечностей, с возрастом присоединяется болезненность суставов рук и стоп, с формированием «когтистой лапы» и полой стопы, вальгусной деформацией коленных суставов. Нередко развивается туннельный синдром карпального канала, который, наряду с тугоподвижностью, приводит к ограничению функции верхних конечностей.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Возможно развитие обструктивных заболеваний дыхательных путей, синдром обструктивного апноэ сна.

Орган зрения: отмечается раннее неравномерное помутнение роговицы. В дальнейшем, обычно после 30 лет, развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко — отек диска зрительного нерва.

Центральная нервная система: психомоторное развитие замедленное.

Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПС вследствие гипоплазии зубовидного отростка С2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения мукополисахаридов в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря.

Карпальный туннельный синдром – частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 5 до 10 лет и взрослых. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых трех пальцев и парезу мышц тенара. К сожалению, пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.

Сердечно-сосудистая система: характерны недостаточность и/или стеноз клапанов сердца (митрального, аортального, трикуспидального и легочного).

Желудочно-кишечная система: отмечаются пахово-мошоночные и пупочные грыжи, нечасто – гепатоспленомегалия, в раннем возрасте -диарея.

Мукополисахаридоз тип I H/S — промежуточная форма
Синонимы: Синдром Гурлер-Шейе.

Основные клинические признаки: лицевые дисморфии, тугоподвижность суставов, низкорослость, помутнение роговицы [1, 2, 5,7].

Внешний вид: первые симптомы болезни появляются к возрасту 3-5 лет. Характерны: скафоцефалия, макроцефалия, запавшая переносица, пухлые губы, помутнение роговицы, микрогнатия, умеренный гипертрихоз, утолщение кожных покровов.

Костная система: на первом году жизни рост в пределах нормы, затем темпы роста снижаются, обусловливая низкорослость. Телосложение диспропорциональное. Множественный дизостоз, скафоцефалия, макроцефалия. Вальгусные деформации голеней незначительно выражены. Умеренно ограничена подвижность в суставах, определяются дизостозы, бочкообразная грудная клетка, кифосколиоз, гиперлордоз.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов, гипертрофия небных миндалин. Возможно развитие обструкций дыхательных путей, стеноз гортани.

Орган зрения: помутнение роговицы.

Центральная нервная система: отмечается задержка темпов психоречевого развития, позже появляется глубокая деменция. Краниовертебральный стеноз и миелопатия развивается у пациентов с МПС вследствие гипоплазии зубовидного отростка С2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря. Туннельный синдром — синдром запястного канала, сообщающаяся гидроцефалия. Характерно развитие пахименингита в шейном отделе, приводящего к сдавлению спинного мозга и последующей миелопатии.

Сердечно-сосудистая система: Сердечно-сосудистая система: характерны недостаточность и/или стеноз клапанов сердца (митрального, аортального, трикуспидального и легочного). Возможны нарушения ритма и проводимости, редко- кардиомиопатия возможно артериальная гипертензия.

Желудочно-кишечная система: гепатоспленомегалия, пахово-мошоночные и пупочные грыжи.

Как и при большинстве рецессивных болезней клинический полиморфизм определяется остаточной активностью ферментов и влияет на тяжесть течения и возраст дебюта. В зависимости от возраста дебюта те или иные клинические проявления могут иметь различную степень выраженности. Выраженность клинических проявлений МПС I в разном возрасте может варьировать (Приложение А3.3).

Мукополисахаридоз I H — тяжелая форма
Синонимы: синдром Гурлер, Пфаундлера-Гурлер синдром.

Основные клинические проявления: задержка психомоторного развития, умственная отсталость, грубые черты лица, пороки клапанов сердца, помутнение роговицы, задержка роста, тугоподвижность суставов [1-3].

У пациентов с синдромом Гурлер первые клинические признаки заболевания появляются на первом году жизни. В ряде случаев, уже с рождения наблюдаются незначительное увеличение печени, пупочные или пахово-мошоночные грыжи. Характерные изменения черт лица по типу «гаргоилизма» становятся очевидными к концу первого года жизни. Другими наиболее частыми манифестными симптомами являются тугоподвижность мелких и крупных суставов, кифоз поясничного отдела позвоночника (поясничный «гибус»), хронические отиты и частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. По мере прогрессирования заболевания присоединяются симптомы, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс внутренних органов, сердечно-легочной, центральной и периферической нервной систем.

Ведущими неврологическими симптомами являются снижение интеллекта, задержка речевого развития, изменения мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, поражения черепных нервов, смешанная и нейросенсорная тугоухость. Часто наблюдается прогрессирующее помутнение роговицы. Пациенты погибают обычно в возрасте до 10 лет от обструкции дыхательных путей, респираторных инфекций, сердечной недостаточности.

Внешний вид. У новорожденного характерных проявлений не отмечают, симптоматика чаще всего развивается на первом году (с 2 месяцев, иногда — позже). Характерны изменения черт лица по типу «гаргоилизма», которые становятся очевидными к концу первого года жизни: большая голова, выступающие лобные бугры, широкие скулы, запавшая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми кнаружи ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, толстые губы. Характерна задержка (максимальный рост составляет около 110 см), который полностью останавливается к 2-5 годам. При низком росте у детей отмечается диспропорциональное телосложение, короткая шея.

Костная система: Со стороны костно-суставной системы при МПС I выявляется множественная симптоматика. У всех пациентов формируется тугоподвижность всех групп суставов, в результате контрактур межфаланговых суставов и укорочения фаланг, образуются деформации кистей по типу «когтистой лапы». Тазобедренные суставы сформированы неправильно, головки бедренных костей маленькие, уплощенные и узурированные, характерна coxa valgum. Подвздошные кости приобретают «треугольную» деформацию. Рентгенологические изменения, видимые при синдроме Гурлер, описываются как множественный дизостоз. Для длинных трубчатых костей характерно расширение диафизов, рентгенологически неправильно проявляющиеся метафизы и эпифизы. Ключицы укорочены, утолщены. Ребра описываются как «веслообразные», их вертебральные концы сужены, а стернальные — утолщены и расширены. Фаланги кистей и стоп укорочены, имеют трапециевидную форму и расширенные диафизы. Формируются платиспондилия, кифоз, кифосколиоз. Позвонки расширены в поперечнике, высота их уменьшена. В участках, где сформирован кифоз или кифосколиоз, выявлено недоразвитие поперечных отростков позвонков или их «языкообразная» деформация.

Центральная нервная система. Прогрессирующие психические расстройства характерны для синдрома Гурлер, в то время как при мягких формах МПС I (синдромы Гурлер-Шейе и Шейе) интеллект пациентов практически не страдает или наблюдаются легкие когнитивные нарушения. Психомоторное развитие при синдроме Гурлер идет с заметным возрастным отставанием и достигает максимального развития на уровне 2- 4 лет, затем останавливается и переходит (вместе с моторным развитием) в стадию регресса, достигая полной деменции. Однако систематические занятия, направленные на развитие когнитивных функций, способствуют более длительному сохранению интеллекта. Поведенческие нарушения: регресс когнитивных функций наряду с тяжёлой потерей слуха, недостатком сна, вызванным обструктивным апноэ, оказывают существенное влияние на поведение ребенка. По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты. Медикаментозная терапия, направленная на контроль разрушительного поведения, часто бывает неэффективной. Прогрессирующая сообщающаяся гидроцефалия является наиболее частым симптомом синдрома Гурлер и редко встречается при мягких формах МПС I типа (синдромах Гурлер-Шейе и Шейе). При сдавлении спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава, отмечают: нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря. При тяжёлой форме заболевания часто наблюдаются судороги, что требует проведения оценки неврологического статуса. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками судорожный синдром встречается намного реже. Прогрессирование заболевания сопровождается генерализованными тонико-клоническими пароксизмами, которые обычно хорошо поддаются монотерапии противоэпилептическими препаратами. Карпальный туннельный синдром – частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 5 до 10 лет и взрослых. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых трех пальцев и парезу мышц тенара. К сожалению, пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.

Сердечно-сосудистая система: Вследствие отложения ГАГ с раннего возраста клапаны сердца утолщаются, возникает регургитация, либо стеноз. В ряде случаев возможно формирование гипертрофии мышечной ткани сердца, уменьшение ее эластичности, нарушение проводимости, поражение коронарных артерий.

Чаще встречается патология клапанов сердца (недостаточность и/или стеноз митрального, аортального, трикуспидального и легочного клапанов). Имеет место поражение коронарных сосудов. Магистральные сосуды у пациентов с МПС могут иметь утолщенные стенки, но при этом быть суженными или дилатированными. В связи с сужением артерий, у таких пациентов появляются клинически выраженная артериальная гипертензия. Возможно расширение восходящей части аорты, и значительное уменьшение эластичности стенок аорты. При кардиомиопатии (инфильтративной) выявляется гипертрофия миокарда или дилатация камер сердца. Имеет место нарушение ритма и проводимости сердца. Течение сердечной недостаточности (СН) при МПС имеет прогрессирующий характер. Трудности диагностики этого состояния связаны с неспецифичностью клинической симптоматики, отсутствием жалоб, характерных признаков нарушения кровообращения на ранних этапах ее развития.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Накопление ГАГ в миндалинах, надгортаннике, а также в трахее приводит к утолщению и сужению дыхательных путей и развитию обструктивного апноэ.

Органы зрения: помутнение и пигментная дегенерация роговицы, глаукома.

Желудочно-кишечная система: гепатоспленомегалия, диарея в раннем возрасте, пупочная и/или паховая грыжи.

На поздних стадиях у детей выявляют тугоухость, снижение зрения и умственную отсталость.

Диагностика

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
Диагноз МПС тип I устанавливается на основании совокупности: анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа- маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [5, 7].

Пациентам с установленным диагнозом МПС I проводится динамическое наблюдение (средняя частота проведения консультаций и обследования представлена в Приложении А3.4).

2.1 Жалобы и анамнез
При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

• отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак);
• низкий рост;
• огрубление черт лица;
• частые респираторные заболевания;
• снижение слуха;
• снижение зрения;
• множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей);
• нарушение осанки — кифоз, сколиоз;
• рецидивирующие грыжи (чаще двусторонние);
• помутнение роговицы;
• ухудшение переносимости физических нагрузок;
• слабость в конечностях;
• тугоподвижность в суставах;
• трудности подъема из положения сидя и лёжа;
• изменение походки;
• неловкость мелкой моторики;
• нарушение контроля за функциями тазовых органов;
• апноэ во сне.
• Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления МПС I:

• грубые черты лица;
• низкорослость;
• тугоподвижность суставов;
• помутнение роговицы;
• гепатомегалия;
• спленомегалия;
• пахово-мошоночные и пупочные грыжи (двусторонние).
• сердечные шумы

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПСI включают определение активности фермента альфа-L-идуронидазы, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена IDUA. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

• Рекомендуется с целью подтверждения диагноза и установления типа МПС всем пациентам определение уровня гликозаминогликанов мочи (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип I) [7, 8].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: данный тест является одним из первых подтверждающих биохимических тестов для МПС I типа. При количественном анализе выявляют повышение концентрации ГАГ с мочой, при проведении электрофореза ГАГ (Электрофоретическое исследование гликозаминогликанов мочи) — повышенную экскрецию дерматансульфата и гепарансульфата с мочой. Эти изменения наблюдаются также при МПС II, VII типов. Уровень ГАГ является возраст-зависимым параметром. Также при легкой форме МПС I концентрация ГАГ в моче может быть лишь незначительно повышена.
Исследование проводится в динамическом наблюдении пациентам, получающим ферментную заместительную терапию с частотой не реже 1 раза в 6 месяцев, пациентам, не получающим ферментную заместительную терапию — не реже 1 раза в год.

• Рекомендовано всем пациентам для подтверждения диагноза МПС I определение активности альфа-L-идуронидазы в культуре фибробластов, изолированных лейкоцитов, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге (фильтр №903) (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип I) [2,7,8].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: показатели являются основными лабораторными критериями МПС I типа. У пациентов с МПС I типа определяется снижение активности альфа-L- идуронидазы.

• Рекомендуется всем пациентам со сниженной активностью фермента альфа-L- идуронидазы с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне проведение исследования гена IDUA [9, 10].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: тест необходим для верификации диагноза на молекулярно- генетическом уровне. Выявление семейной мутации гена IDUA делает возможным обследование родственников пробанда, а также проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Большинство мутаций у пациентов с МПС I могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сэнгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена, но в небольшом проценте случаев мутацию с применением стандартных методов обнаружить не удается.

В соответствии с Приказом Минздрава России от 13 октября 2017 г № 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» название услуги: Комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип I

• Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение анализа крови биохимического общетерапевтического для определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при МПС (определяют аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды. [27,45].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: исследование проводится не реже 1 раза в 6 месяцев

• Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение общего (клинического) анализа крови (Общий (клинический) анализ крови развернутый) для оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [27].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 4 раз в год.

• Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение общего анализа мочи не реже 2 раз в год для оценки состояния мочевыводящих путей и почек [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 2 раз в год.

• Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение исследования коагулограммы (Активированное частичное тромбопластиновое время Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови, Определение тромбинового времени в крови, Исследование уровня фибриногена в крови, Определение концентрации Д-димера в крови) для оценки состояния системы коагуляции и своевременной профилактики развития тромбозов [28].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: частота исследования, в среднем, 1 р в год, при необходимости – чаще (перед каждым оперативным вмешательствам).

• Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение Исследования уровня N- терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови для своевременной диагностики сердечной недостаточности, дифференциальной диагностики с одышкой, вызванной респираторными проблемами, для решения вопросов о старте/коррекции кардиотропной терапии [28].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4).

2.4 Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендуется пациентам с МПС I проведение магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/или компьютерной томографии органов брюшной полости и/или ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), Ультразвуковое исследование печени, Ультразвуковое исследование селезенки) с целью выявления увеличений размеров печени и селезенки [1].

• Рекомендуется с целью выявления множественного дизостоза всем пациентам с МПС I проведение рентгенографии шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, а также рентгенографии верхних и нижних конечностей [1, 2, 5].

• Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение электронейромиографии (ЭНМГ) (Электронейромиография стимуляционная одного нерва, Электромиография стимуляционная срединного нерва, Электромиография игольчатая), для оценки функционального состояния мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4-5 лет ежегодно.

• Рекомендована консультация врача-оториноларинголога и врача-сурдолога- оториноларинголога, проведение аудиометрии всем пациентам с МПС I с целью выявления тугоухости (Тональная аудиометрия, Речевая аудиометрия, Игровая аудиометрия, Регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест)), эндоскопия носоглотки и гортани для оценки степени гипертрофии аденоидов и миндалин (Эндоскопическая эндоназальная ревизия полости носа, носоглотки, Эпифаринголарингоскопия, Эпифарингоскопия видеоэндоскопическая) [1, 2, 5]. При подозрении на снижение слуха необходимо проведение отоакустической эмиссии (при отсутствии экссудативного отита) (Исследование вызванной отоакустической эмиссии, Исследование отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения).

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может быть кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить им лучшее общение и обучение.
Аудиометрию следует проводить не реже 1 раза в год. Частота остальных исследований определяется индивидуально.

• Рекомендовано проведение исследования функции внешнего дыхания (ФВД) методом спирометрии всем пациентам с МПС I, способным выполнить требуемый дыхательный маневр для оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхолегочной системы (в среднем, 1р/6 мес). [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: в соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, Исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов.

• Рекомендовано проведение Прицельной рентгенографии органов грудной клетки всем пациентам с МПС I с целью оценки деформаций грудной клетки и изменений легочной ткани [29].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: при наличии аускультативных изменений в легких также следует рассмотреть проведение данного исследования в связи с возможностью развития пневмонии у пациентов с МПС1. Кратность исследования определяется индивидуально, в среднем, 1 р/2 года

• Рекомендовано проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) всем пациентам с МПС I с целью своевременного выявления эпиактивности, назначения и коррекции терапии [30].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: как наиболее информативную методику данного исследования следует выбирать электроэнцефалографию с видеомониторингом.
Исследование следует проводить ежегодно при отсутствии противопоказаний.

• Рекомендовано проведение полисомнографии/кардиреспираторного мониторинга пациентам МПС I с подозрением или подтверждённым диагнозом синдрома обструктивного апноэ сна [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: для диагностики обструктивного апноэ сна проводится полисомнография/кардиореспираторный мониторинг, которая позволяет определить характер дыхательных нарушений (исключить центральный генез, связь с гипертрофией аденоидов, сердечной недостаточностью или комплекс причин), патологию сердечно- сосудистой системы. Исследование проводится не реже 1 раза в год.
В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» нет услуги «Полисомнография», в связи с чем возможно использование набора услуг: Электроэнцефалография с видеомониторингом, Суточное мониторирование артериального давления, Регистрация электрокардиограммы, Мониторирование электрокардиографических данных, Холтеровское мониторирование сердечного ритма, Расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, Электромиография накожная (одна анатомическая зона), Электроокулография, Определение парциального давления кислорода в мягких тканях (оксиметрия)).

• Рекомендовано проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ и суточного мониторирования артериального давления всем пациентам с МПС I для оценки состояния сердца [31].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, суточного мониторирования артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения. Частота исследований, в среднем, не реже 1 раза в год.
В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: Суточное мониторирование артериального давления, Регистрация электрокардиограммы, Мониторирование электрокардиографических данных, Холтеровское мониторирование сердечного ритма, Расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных,

• Рекомендовано всем пациентам с МПС I проведение компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и шейного отдела позвоночника с целью выявления компрессии спинного мозга и гидроцефалии, в среднем, 1 р/2 года [1].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ и/или КТ. В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: КТ (МРТ) шейного отдела позвоночника: Магнитно-резонансная томография шеи, Спиральная компьютерная томография шеи.

• Рекомендовано пациентам с МПС I проведение исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления (Офтальмотонометрия) и оценка состояния глазного дна (Офтальмоскопия, Осмотр периферии глазного дна с использованием трехзеркальной линзы Гольдмана, Биомикрофотография глазного дна с использованием фундус-камеры) с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки [1].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Кратность исследований, в среднем, 1 р/год.
У пациентов с МПС I отмечается раннее неравномерное помутнение роговицы. В дальнейшем развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко — отек диска зрительного нерва.

• Рекомендовано всем пациентам с МПС I типа проведение 6 минутного теста ходьбы (6МТХ) при диагностике или с момента возможности пациента к выполнению теста с целью оценки физической выносливости пациентов, в том числе, на фоне терапии ларонидазой. [32].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Тест 6-минутной ходьбы является одним из наиболее простых и доступных в мировой практике способов оценки выносливости и функциональных возможностей пациентов с кардиологической и легочной патологиями, а также выявления таковых, в том числе и у детей. Дистанцию, пройденную в течение 6 мин (6МТХ), измеряют в метрах, оценивают в динамике минимум 1 раз в год. и сравнивают с данными предыдущего исследования. Приложение А3.5.
Исследование следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев при условии возможности выполнения пациентом.

• Рекомендовано пациентам с МПС I контроль минеральной плотности костей (рентгеноденситометрия) при первичной диагностике и в процессе динамического наблюдения [33].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: доказательных данных по оптимальной частоте проведения исследования нет, проводится, в среднем,1 раз в 1-2 года.

2.5. Иные диагностические исследования
Не требуются

Лечение

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
Лечение МПС тип I включает как патогенетическое лечение назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип I предполагает мультидисциплинарный подход с участием врача-педиатра, врача-невролога, врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-кардиолога/врача- детского кардиолога, врача-пульмонолога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-оториноларинголога, врача-хирурга/врача-детского хирурга, врача-челюстно-лицевого хирурга, врача-нейрохирурга, врача-физиотерапевта, медицинского психолога и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания.

3.1 Патогенетическое лечение

• Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) всем пациентам с установленным диагнозом МПС I с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [11-14, 17].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Препаратом для ФЗТ является ларонидаза** (код ATX A16AB05). В 1 мл раствора содержится 100 ЕД (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы. Это рекомбинантная форма человеческой альфа-L-идуронидазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре китайских хомячков. ФЗТ предназначена для восстановления уровня ферментной активности, достаточного для гидролиза накопленных ГАГ и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения ларонидаза** быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Рекомендованный режим дозирования: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/ч, при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 мин, максимально до 43 ЕД/кг/ч. Весь необходимый объем раствора должен быть введен приблизительно в течение 3–4 ч. [12, 13].
Следует обращать внимание на соблюдение интервалов между инфузиями и недопустимость перерывов в терапии, т.к. нарушение режима лечения сопровождается потенциальным риском ухудшения состояния пациента и прогрессирования симптомов МПС I.

Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг».

Лечение проводится при отсутствии противопоказаний.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

• Рекомендовано проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) пациентам с МПС 1Н до достижения возраста 2,5 лет при нормальных или субнормальных показателях развития (DQ>70) [11,16].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: лучшие результаты получены при использовании стволовых клеток костного мозга HLA-совместимых родственных доноров или стволовых клеток пуповинной крови родственных доноров. ТГСК ведет к уменьшению размеров печени и селезенки, улучшению функций дыхательной и сердечно–сосудистой систем. Проведение ТГСК в раннем возрасте позволяет избежать нарушений когнитивных функций. Претрансплантационная терапия должна обладать выраженной иммуносупрессией. В последнее время увеличилась выживаемость пациентов после ТГСК, хотя риск угрозы для жизни детей сохраняется высоким. Ретроспективный анализ показал, что выживаемость пациентов после ТГСК составляет 85%. Клиническая эффективность ТГСК зависит от возраста ребенка на момент оперативного вмешательства, степени тяжести клинических нарушений, особенно состояния сердечно-сосудистой и нервной систем, а также типа донора и возможности достичь стабильной приживаемости трансплантата без развития реакции трансплантата против хозяина. Наилучший клинический исход наблюдался у детей в возрасте до 2,5 лет с DQ>70.
Одним из наиболее значимых эффектов трансплантации является сохранение интеллектуального развития детей, имеющих тяжелый генотип, ассоциированный с серьезными умственными расстройствами. Помутнение роговицы уменьшается медленно, при этом не исчезает полностью; сформированные изменения скелета, особенно позвоночного столба, также не купируются в полном объеме.

Рекомендовано лечение детей, которые готовятся к ТГСК по схеме:

1. До пересадки 12 недель и после пересадки не менее 15-17 недель проводится ФЗТ.
2. Продолжительность перед пересадкой терапия может быть короче 12 недель и это зависит от общего состояния пациента, наличия подходящего донора.
3. Продолжительность ФЗТ после трансплантации зависит от уровня ГАГ, активности фермента альфа-L-идуронидазы, состояния дыхательной, сердечно — сосудистой систем, общего состояния ребенка, восстановления гематологических параметров [11,16].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Решения о выборе лечения для пациента с MПС I должна принимать мультидисциплинарная команда. В эту группу помимо врача куратора и узких специалистов (врача-невролога, врача-кардиолога/врача детского кардиолога, врача- оториноларинголога, врача-травматолога-ортопеда и других) должны входить имеющие опыт работы с пациентами МПС врач с опытом работы по пересадке костного мозга (если обсуждается пациенты с синдромом Гурлера) и медицинский психолог. Медицинский психолог должен иметь опыт тестирования детей с МПС IH учитывать тяжелое соматическое состояние ребенка, нарушение слуха и зрения, тугоподвижность в суставах и т.д. Дети с MПС I с прогрессирующим поражением ЦНС ( DQ <70) реже получают пользу от трансплантации.
Все пациенты с MПС I могут получить ФЗТ, так как это улучшит соматические симптомы заболевания. Эффективность ФЗТ возрастает при условии терапии в раннем возрасте. Пациенты, которым планируется проведение ТГСК, предварительно должны получить курс ФЗТ, поскольку это улучшает клиническое состояние пациента. ТГСК применяется для пациентов в возрасте до 2,5 лет.
ТГСК у пациентов с синдромом Гурлера более успешна, если выполняется на ранней стадии, и должна проводиться, как только соматическое состояние позволит провести процедуру.
У взрослых пациентов с МПС I, которым в детском возрасте была произведена ТГСК, необходимо производить периодическую клиническую оценку клинических симптомов, контролировать уровень ГАГ в моче и не реже одного раза в год оценивать активность фермента альфа-L-идуронидазы. В случае прогрессирования симптомов, увеличении ГАГ в моче, снижения активности фермента, необходимо рассмотреть назначение ФЗТ.

У пациентов с МПС I, которым была произведена ТГСК, необходимо проводить периодическую клиническую оценку клинических симптомов, контролировать уровень ГАГ в моче и не реже 2 раза в год оценивать активность фермента альфа-L-идуронидазы. В случае прогрессирования симптомов, увеличения уровня ГАГ в моче, снижения активности фермента альфа-L-идуронидазы, необходимо рассмотреть назначение ФЗТ.

3.2 Симптоматическое лечение

• Рекомендовано проведение медикаментозной премедикации при появлении побочных аллергических реакций с последующей инфузией ларонидазы** [18]. Приложение А3.6 и Приложение А3.7

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: У пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), происходящие или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии. При появлении побочных реакций во время/после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (антигистаминные препараты системного действия, ибупрофен** или парацетамол**, кортикостероидные препараты системного действия (преднизолон** или дексаметазон**)).

• Рекомендуется пациентам с МПС I консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще при наличии показаний: врачом-оториноларингологом, врачом-неврологом [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам с МПС I консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще при наличии показаний: врачом-кардиологом/врачом- детским кардиологом, врачом-ортопедом. [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам с МПС I консультация врачом-хирургом/врачом- детским хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) [1,2,5,14,18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам с МПС I консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы) [1, 2,5,14,18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, АГ, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС I рекомендовано проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента [1,2,5,14,18,34].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Лечение поведенческих нарушений проводится врачом-неврологом, обычно используются седативные средства, анксиолитики и другие.
Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного / дневного стационара [1,2,5,14,18, 34].

• При офтальмологических нарушениях рекомендуется проводить лечение по показаниям, подбор терапии осуществлять на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий [1,2,5,14,18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется в качестве ортопедической коррекции нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов применять физиопроцедуры и лечебную физкультуру, использовать ортопедические устройства. По показаниям осуществлять хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводить эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей [1,2,5,14,18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано при рецидивирующих отитах, частых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей проводить симптоматическую, антибактериальную терапию, при отитах не применять тактику «наблюдать и ждать» [2, 35].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4).

• У пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов рекомендовано использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий [1,2,5,14,18].

• Рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС I [1,2,5,14,18].

• При лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС I рекомендовано назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями по артериальной гипертензии [1,2,5,14,18].

• Рекомендуется пациентам с МПС I c нарушениями моторики желудочно- кишечного тракта (запорами) использование слабительных препаратов в соответствии с рекомендациями по запорам [36].

• Рекомендуется пациентам с МПС I при хронической нейропатической боли назначение препаратов, воздействующих на центральные механизмы формирования хронической боли: противоэпилептические препаратамы (доза подбирается индивидуально), антидепрессантов [37].

3.3 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пациентов с МПС I следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

• Рекомендуется пациентам с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ операция декомпрессии нервных стволов (Невролиз и декомпрессия нерва, Рассечение спаек и декомпрессия стволов нервных сплетений), которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции [1, 2, 14, 19-22].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4)
Комментарии: частота рецидивов карпального туннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение.

• Рекомендуется пациентам с МПС I типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтверждённым повышением давления церебро-спинальной жидкости более 250- 300 см водного столба вентрикуло-перитонеальное шунтирование [1, 2, 14, 19-22].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4)

• Рекомендовано проведение хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела — декомпрессии спинного мозга (Декомпрессия позвоночного канала микрохирургическая), что имеет решающее значение в устранении стеноза [1, 2, 14, 19-22].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений.

• Рекомендуется проведение хирургической замены тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии костей конечностей при выраженном нарушении функции конечности обусловленной деформацией или артрозом, при отсутствии эффекта от консервативной терапии [1, 2, 14,20,22].

• Рекомендовано пациентам с МПС I типа рассмотреть, при наличии показаний, проведение Аденоидэктомии (Аденоидэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий) и/или Тонзилэктомии (Тонзиллэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий) с целью улучшения проходимости дыхательных путей [1, 38].

• Всем пациентам с МПС I рекомендуется проведение 6-ти минутного теста с ходьбой для оценки выносливости (контроль эффективности ФЗТ) (Приложение А3.5) [1, 2, 14,17].

6. Организация оказания медицинской помощи

6.1 Показания для госпитализации в медицинскую организацию

• проведение диагностики и лечения, требующих круглосуточного медицинского наблюдения;
• состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (грыжесечение, оперативное лечение поражения суставов, позвоночника, сколиоз, аденоэктомия, тонзиллэктомия, нейрохирургическая декомпрессия синдрома запястного канала, установка транстимпанического дренажа при среднем отите, хирургическая коррекция патологии сердечно — сосудистой системы (ССС) и другие);
• состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе, контроль эффективности ТГСК);
• отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;
• необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума).

• острые заболевания;
• обострения хронических болезней;
• отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие в процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.

• отсутствие угрозы жизни пациента;
• отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;
• стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;
• отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;
• необходимости перевода пациента в другую больницу или учреждение социального обеспечения.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом-кардиологом/врачом детским кардиологом, врачом-оториноларингологом, врачом-анестезиологом-реаниматологом, врачом-неврологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости — эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения [1-3].

Медицинская реабилитация

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Специфической реабилитации пациентам с МПС I не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС I могут быть включены занятия с медицинским психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа. Специфические методы реабилитации при наличии осложнений указаны в соответствующих разделах.

Профилактика

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

• Рекомендуется консультация врача-генетика после установления диагноза МПС I пациенту или его официальным представителям, с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [2, 6].

5.1 Пренатальная диагностика МПС I

• Рекомендуется проведение пренатальной диагностики для любой последующей беременности в семьях, отягощенных хотя бы одним случаем МПС I, но в случае легких форм болезни, решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков [1,2].

5.2 Диспансерное наблюдение
Проводится регулярное динамическое наблюдение (Приложение А3.4)

Информация

Источники и литература

1. Клинические рекомендации Союза педиатров России
   1. 1. Muenzer J, Wraith J.E., Clarke L.A. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics. 2009; 123(1):19-29; 2. Martins AM, Dualibi AP, Norato D et al. Guidelines for the Management of Mucopolysaccharidosis Type I. J Pediatr. 2009; 155(4);(2):32-46; 3. Thomas JA, Beck M, Clarke JTR, Cox GF Childhood onset of Scheie syndrome, the attenuated form of mucopolysaccharidosis I. J Inherit Metab Dis (2010) 33:421–427. 4. Vijay S, Wraith JE. Clinical presentation and follow-up of patients with the attenuated phenotype of mucopolysaccharidosis type I. Acta Paediatr. 2005;94:872–7. 5. Leroy JG. Disorders of lysosomal enzymes: clinical phenotypes. In: Royce PM, Steinman B, eds. Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Molecular, Genetic, and Medical Aspects. 2 ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; 2003 6. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999;281:249–54. 7. Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8 ed. New York. NY: McGraw-Hill; 2001:3421-52. 8. Oussoren E, Keulemans J, van Diggelen OP, Oemardien LF, Timmermans RG, van der Ploeg AT, Ruijter GJ. Residual α-L-iduronidase activity in fibroblasts of mild to severe Mucopolysaccharidosis type I patients. Mol Genet Metab. 2013;109:377–81. 9. Beesley CE, Meaney CA, Greenland G, Adams V, Vellodi A, Young EP, Winchester BG. Mutational analysis of 85 mucopolysaccharidosis type I families: frequency of known mutations, identification of 17 novel mutations and in vitro expression of missense mutations. Hum Genet. 2001;109:503–11. 0. Aronovich EL, Pan D, Whitley CB. Molecular genetic defect underlying alpha-L- iduronidase pseudodeficiency. Am J Hum Genet. 1996;58:75–85. 1. De Ru MH, Boelens JJ, Das AM, et al. Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2011;6:55. doi:10.1186/1750-1172-6-55 2. Jameson E, Jones S, Remmington T. Enzyme replacement therapy with laronidase (Aldurazyme®) for treating mucopolysaccharidosis type I. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Jun 18;6(6):CD009354 3. Clarke LA, Wraith JE, Beck M, Kolodny EH, Pastores GM, Muenzer J, Rapoport DM, Berger KI, Sidman M, Kakkis ED, Cox GF. Long-term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics. 2009;123:229–40. 4. D»Aco K, Underhill L, Rangachari L, Arn P, Cox GF, Giugliani R, Okuyama T, Wijburg F, Kaplan P. Diagnosis and treatment trends in mucopolysaccharidosis I: findings from the MPS I Registry. Eur J Pediatr. 2012;171:911–9. 5. Braunlin EA, Stauffer NR, Peters CH, Bass JL, Berry JM, Hopwood JJ, Krivit W. Usefulness of bone marrow transplantation in the Hurler syndrome. Am J Cardiol. 2003;92:882–6. 6. Eisengart JB, Rudser KD, Tolar J, Orchard PJ, Kivisto T, Ziegler RS, Whitley CB, Shapiro EG. Enzyme replacement is associated with better cognitive outcomes after transplant in Hurler syndrome. J Pediatr. 2013;162:375–80. 7. Dornelles AD, Artigalás O, da Silva AA, et al. Efficacy and safety of intravenous laronidase for mucopolysaccharidosis type I: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017;12(8):e0184065. 8. Giugliani R, Federhen A, Rojas MV, et al. Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment. Genet Mol Biol. 2010;33(4):589–604. 9. Eisengart JB, Rudser KD, Xue Y, et al. Long-term outcomes of systemic therapies for Hurler syndrome: an international multicenter comparison. Genet Med. 2018;20(11):1423–1429. 0. Arn, Pamela et al. Characterization of Surgical Procedures in Patients with Mucopolysaccharidosis Type I: Findings from the MPS I Registry The Journal of Pediatrics, Volume 154, Issue 6, 859 — 864.e3 1. Миронов С.П., Колесов С.В., Переверзев В.С., Колбовский Д.А., Кулешов А.А., Ветрилэ М.С., Казьмин А.И. Опыт хирургического лечения краниовертебрального стеноза у пациентов с мукополисахаридозом I, II, VI типов. «Хирургия позвоночника». 2018;15(4):32-40. 2. Williams N., Challoumas D., and Eastwood D. M. Does orthopaedic surgery improve quality of life and function in patients with mucopolysaccharidoses? Journal of Children»s Orthopaedics 2017 11:4, 289-297. 3. ATS statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Vol. 166, No.1. Jul 01, 2002 4. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park HS, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T, Thong BY. International Consensus on drug allergy.Allergy. 2014 Apr;69(4):420-37. 5. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park HS, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T, Thong BY. International Consensus on drug allergy.Allergy. 2014 Apr;69(4):420-37 6. Simons FE, Ebisawa M, Sanchez-Borges M, Thong BY, Worm M, Tanno LK, Lockey RF, El- Gamal YM, Brown SG, Park HS, Sheikh A. 2015 update of the evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines. World Allergy Organ J. 2015 Oct 28;8(1):32 7. Bitencourt FH, Vieira TA, Steiner CE, Neto JC, Boy R, Schwartz IVD. Medical Costs Related to Enzyme Replacement Therapy for Mucopolysaccharidosis Types I, II, and VI in Brazil: A Multicenter Study. Value Health Reg Issues. 2015 Dec;8:99-106 8. Вашакмадзе Н.Д. Мультидисциплинарные принципы ведения детей с мукополисахаридозами в повышении эффективности их диагностики и лечения : автореферат дис доктора медицинских наук: 14.01.08, Екатеринбург, 2019. — 47 с. 9. Berger KI, Fagondes SC, Giugliani R, Hardy KA, Lee KS, McArdle C, Scarpa M, Tobin MJ, Ward SA, Rapoport DM. Respiratory and sleep disorders in mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis. 2013 Mar;36(2):201-10 0. Scarpa M, Lourenço CM, Amartino H. Epilepsy in mucopolysaccharidosis disorders. Mol Genet Metab. 2017 Dec;122S:55-61 1. Braunlin EA, Harmatz PR, Scarpa M, Furlanetto B, Kampmann C, Loehr JP, Ponder KP, Roberts WC, Rosenfeld HM, Giugliani R. Cardiac disease in patients with mucopolysaccharidosis: presentation, diagnosis and management. J Inherit Metab Dis. 2011 Dec;34(6):1183-97 2. Dornelles AD, Artigalás O, da Silva AA, Ardila DLV, Alegra T, Pereira TV, Vairo FPE, Schwartz IVD. Efficacy and safety of intravenous laronidase for mucopolysaccharidosis type I: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017 Aug 31;12(8):e0184065 3. Lin HY, Shih SC, Chuang CK, Chen MR, Niu DM, Lin SP. Assessment of bone mineral density by dual energy x-ray absorptiometry in patients with mucopolysaccharidoses. Orphanet J Rare Dis. 2013 May 11;8:71 4. Escolar ML, Jones SA, Shapiro EG, Horovitz DDG, Lampe C, Amartino H. Practical management of behavioral problems in mucopolysaccharidoses disorders. Mol Genet Metab. 2017 Dec;122S:35-40 5. Motamed M, Thorne S, Narula A. Treatment of otitis media with effusion in children with mucopolysaccharidoses. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2000 Jun 30;53(2):121-4 6. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. Mucopolysaccharidosis Type I Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1162/ 7. Congedi S, Orzalesi M, Di Pede C, Benini F. Pain in Mucopolysaccharidoses: Analysis of the Problem and Possible Treatments. Int J Mol Sci. 2018 Oct 8;19(10):3063 8. Venekamp RP, Hearne BJ, Chandrasekharan D, Blackshaw H, Lim J, Schilder AG. Tonsillectomy or adenotonsillectomy versus non-surgical management for obstructive sleep-disordered breathing in children. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 14; (10):CD011165, Bianchi PM, Gaini R, Vitale S. ENT and mucopolysaccharidoses. Ital J Pediatr. 2018 Nov 16;44(Suppl 2):127 9. Yang L, Shan Y, Wang S, Cai C, Zhang H. Endoscopic assisted adenoidectomy versus conventional curettage adenoidectomy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Springerplus. 2016 Apr 11;5:426 0. Harrison R, Schaefer S, Warner L, Mercer J, Jones S, Bruce I. Transnasal adenoidectomy in mucopolysaccharidosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2018 Aug;111:149-152 1. Mitchell RB, Archer SM, Ishman SL, Rosenfeld RM, Coles S, Finestone SA, Friedman NR, Giordano T, Hildrew DM, Kim TW, Lloyd RM, Parikh SR, Shulman ST, Walner DL, Walsh SA, Nnacheta LC. Clinical Practice Guideline: Tonsillectomy in Children (Update). Otolaryngol Head Neck Surg. 2019 Feb;160(1_suppl):S1-S42 2. Borg GAV. Psycho-physical bases of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc 1982;14:377– 381, 3. Borg, G. Borg»s Perceived Exertion and pain Scales. USA: Human Kinetics, 1998, p. 2. 4. Grant S, Aitchison T, Henderson E, Christie J, Zare S, McMurray J, Dargie H. A comparison of the reproducibility and the sensitivity to change of visual analogue scales, Borg scales, and Likert scales in normal subjects during submaximal exercise. Chest. 1999 Nov;116(5):1208-17 5. Braunlin E, Steinberger J, DeFor T, Orchard P, Kelly AS. Metabolic Syndrome and Cardiovascular Risk Factors after Hematopoietic Cell Transplantation in Severe Mucopolysaccharidosis Type I (Hurler Syndrome). Biol Blood Marrow Transplant. 2018 Jun;24(6):1289-1293

   Информация

   Список сокращений

   АЛТ – аланинаминотрансфераза;
   АР – аллергическая реакция;
   АСТ – аспартатаминотрансфераза ;
   ГАГ — гликозаминогликаны;
   КТ — компьютерная томография;
   МПС — мукополисахаридоз;
   МРТ — магнитно-резонансная томография;
   ССС — сердечно — сосудистая система;
   ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;
   УЗИ — ультразвуковое исследование;
   ФВД — функция внешнего дыхания;
   ФЗТ — ферментная заместительная терапия;
   ЭКГ — электрокардиография;
   ЭНМГ — электронейромиография;
   Эхо-КГ — эхокардиография;
   ЭЭГ — электроэнцефалография.

   Критерии оценки качества медицинской помощи

   
   
   

   Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

   Байдакова Галина Викторовна— к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова».

   Баранов Александр Александрович— акад. РАН, профессор, д.м.н.; почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, главный внештатный специалист педиатр Минздрава России.

   Вахлова Ирина Вениаминовна- д.м.н., профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии Педиатрического факультета ФГБОУ ВО Уральский Государственный медицинский университет

   Вашакмадзе Нато Джумберовна— д.м.н., доцент кафедры факультетской педиатрии ПФ ФГБОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова МЗ РФ, Институт педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН.

   Воскобоева Елена Юрьевна — к.м.н., в.н.с. лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ «Медико-генетический научный центр».

   Захарова Екатерина Юрьевна -д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова.

   Кузенкова Людмила Михайловна— д.м.н., ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)

   Куцев Сергей Иванович — чл.-корр РАМН, д.м.н., директор ФГБНУ «Медико- генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова «, Президент Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).

   Ларионова Валентина Ильинична— д.м.н., ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины.

   Лобжанидзе Тина Викторовна— к.м.н., заведующая дневным стационаром и отделением паллиативной медицины ГБУЗ «ГКБ № 64 ДЗМ».

   Михайлова Людмила Константиновна — д.м.н., профессор, ученый секретарь ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова» МЗ РФ.

   Михайлова Светлана Витальевна -д.м.н., заведующая отделением ФГБУ «Российская Детская Клиническая Больница» МЗ РФ.

   Моисеев Сергей Валентинович— д.м.н., заведующий кафедрой внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет) МЗ РФ.

   Назаренко Людмила Павловна- д. м. н., профессор Заслуженный врач РФ,, руководитель лаборатории наследственной патологии НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ РАН.

   Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна— акад. РАН, профессор, д.м.н., президент Союза педиатров России; паст-президент EPA/UNEPSA; руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России.

   Никитин Сергей Сергеевич — д.м.н., профессор, председатель «Общества специалистов по нервно-мышечным заболеваниям».

   Печатникова Наталья Леонидовна — руководитель Центра орфанных и других редких заболеваний ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ».

   Полякова Ольга Александровна— детский ортопед, травматолог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова» МЗ РФ.

   Семячкина Алла Николаевна— д.м.н., г.н.с. отделения клинической генетики ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России.

   Удалова Ольга Васильевна— к.м.н., ООО «Медико-генетический центр «Геном»», председатель Нижегородского отделения РОМГ, руководитель Центра медицинской генетики ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России, г. Нижний Новгород.

   Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

   Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

   Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи.

   Мукополисахаридозы относятся к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия.

   Оценка качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3.

   1. Врачи общей врачебной практики (семейные врачи);
   2. Врачи- педиатры;
   3. Врачи-терапевты;
   4. Врачи-генетики;
   5. Врачи-лабораторные генетики;
   6. Врачи-кардиологи;
   7. Врачи-детские кардиологи;
   8. Врачи- неврологи;
   9. Врачи – травматологи-ортопеды
   1. Врачи-хирурги
   2. Врачи — детские хирурги
   3. Врачи — анестезиологи-реаниматологи
   4. Врачи — оториноларингологи
   5. Врачи -сурдологи-оториноларингологи
   6. Врачи ревматологи
   7. Врачи-эндокринологи
   8. Врачи -детские эндокринологи
   9. Врачи — рентгенологи;
   10. Врачи -психиатры
   1. Врачи функциональной диагностики;
   2. Медицинские психологи;
   3. Студенты медицинских ВУЗов;
   4. Обучающиеся в ординатуре.

   Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

   УДД	Расшифровка
   1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
   2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
   3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
   4	Несравнительные исследования, описание клинического случая
   5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

   Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

   УДД	Расшифровка
   1	Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа
   2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа
   3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования
   4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай- контроль»
   5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

   Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

   УУР	Расшифровка
   A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
   B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
   C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

   Экономический анализ:

   Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

   Метод валидизации рекомендаций:

   • Внешняя экспертная оценка;
   • Внутренняя экспертная оценка.

   Описание метода валидизации рекомендаций:

   Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

   Получены комментарии со стороны врачей первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

   Предварительная версия была также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения перспектив пациентов.

   Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

   Консультация и экспертная оценка:

   Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

   Рабочая группа:

   Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

   Порядок обновления клинических рекомендаций.

   Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.
   Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

   Приложение А3.1 Нормативные документы, использованные при подготовке клинических рекомендаций

   1. Приказ Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» от 15 ноября 2012 г. N 917н).
   2. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи»
   3. Приказ Минздрава России от 11.10.2018 № 694н Стандарт первичной медико- санитарной помощи детям при мукополисахаридозе I типа (ферментная заместительная терапия)
   4. Приказ Минздрава России от 11.10.2018 № 696н Стандарт специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозе I типа (диагностика и инициация ферментной заместительной терапии)
   5. Стандарт специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозе I типа (ферментная заместительная терапия) Приказ Минздрава России от 11.10.2018 N 695н
   6. Информация о лекарственных препаратах: Государственный реестр лекарственных средств: https://grls.rosminzdrav.ru
   7. Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (Собрание законодательства Российской Федерации, 2011 г., № 48, ст. 6724);
   8. Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10);
   9. Приказ МЗ РФ от 20 декабря 2012г. № 1183н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников».
   1. Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения.
   2. Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций».
   3. Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации».
   4. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг».
   5. Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 27 августа 2019 г. 585н «О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико- социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы»;
   6. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 14 января 2019 г. № 4н «Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения»
   7. Приказ Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» от 9 августа 2005 г. № 494
   8. Информационное письмо Минздрава России по возможности закупки лекарственного препарата по торговому наименованию (https://www.rosminzdrav.ru/news/2019/12/18/13043-minzdrav-podgotovil- informatsionnoe-pismo-po-vozmozhnosti-zakupki-lekarstvennogo-preparata-po- torgovomu-naimenovaniyu).
   1. Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам оказания паллиативной медицинской помощи» от 06.03.2019 № 18-ФЗ.
   2. Приказ Минздрава России № 345н, Минтруда России от 31.05.2019 № 372н «Об утверждении положения об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья».
   3. Приказ Минздрава России № 348н от 31 мая 2019 года «Об утверждении перечня медицинских изделий, предназначенных для поддержания органов и систем организма человека, предоставляемых для использования на дому».
   4. Приказ Минздрава России № 505н от 10 июля 2019 года «Об утверждении Порядка передачи от медицинской организации пациенту (его законному представителю) медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем организма человека, для использования на дому при оказании паллиативной медицинской помощи».
   5. Приказ МЗ РФ № 831 от 3 октября 2019 года «Об утверждении ведомственной целевой программы «Развитие системы оказания паллиативной медицинской помощи».

   Приложение А3.2 Классификация мукополисахаридозов.

   Классификация мукополисахаридозов. [7]

   

   Приложение А3.3 Выраженность клинических проявлений МПС I в разном возрасте

   Выраженность клинических проявлений МПС I в разном возрасте

   Система	Симптом	Дети	Подростки/ взрослые
   Сердечно-сосудистая	Кардиомиопатия	+	++
   	Утолщение створок клапанов	+++	+++
   ЦНС	Нарушение поведения	++	++
   	Цервикальная миелопатия	++	+++
   	Гидроцефалия	++	++
   	Задержка и отставание в развитии	+++	++
   	Судороги	+	++
   	Нарушение глотания	+	±
   Пищеварительная система	Диарея	+	±
   	Гепатоспленомегалия	+++	+++
   Орган слуха	Потеря слуха	++	++
   	Рецидивирующий средний отит	++	++
   Орган зрения	Дистрофия сетчатки	±	±
   Помутнение роговицы	+	+++
   Скелетно- мышечная	Нестабильность атланто- окципитального сочленения	+	+
   	Туннельный карпальный синдром	++	++
   	Грубые черты лица	+++	++
   	Дисплазия ТБС	++	++
   	Множественный дизостоз	+	+
   	Грыжи	+++	++
   	Контрактуры суставов	+++	+++
   	Кифоз	++	+
   	Макроцефалия	+++	++
   Дыхательная	Обструктивное апноэ во сне	+++	+++
   	Рестриктивное заболевание легких	+	+
   	Обструкция верхних дыхательных путей	+++	+++
   Специальные лабораторные тесты	Дерматан сульфат в моче	↑↑	↑↑
   	Гепаран сульфат в моче	↑↑	↑↑
   	Идуронидаза	↓↓↓	↓↓↓
   	Общие ГАГ в моче	↑↑	↑↑

   Приложение А3.4 Частота проведения обследования у пациентов с МПС I типа

   Исследования	Первоначальная оценка	Каждые 3 мес	Каждые 6 мес	Каждые 12 мес	Один раз в 2 года
   Прием врача-генетика	Х	Х
   Подтверждение диагноза	Х
   Анамнез болезни	Х
   Клинический осмотр врача-педиатра	Х	Х
   Рост, вес, окружность головы	Х	Х
   Выносливость (6-ти минутный тест ходьбы) 1	Х	Х
   Осмотр врача-невролога	Х	Х
   Осмотр врача-хирурга/ врача-детского хирурга	Х	Х
   Компьютерная томография или МРТ головного мозга	Х	Х
   Когнитивное тестирование (DQ/IQ) 2	Х	Х
   Электроэнцефалограмма	Х	Х
   Скорость нервной проводимости/ ЭМГ	Х	Х
   Осмотр врача- оториноларинголога	Х	Х
   Осмотр сурдолога- оториноларинголога	Х	Х
   Аудиометрия	Х	Х
   Осмотр врача- офтальмолога	Х	Х
   Острота зрения	Х	Х
   Осмотр глазного дна	Х	Х
   Исследование роговицы	Х	Х
   Осмотр врача- пульмонолога	Х	Х
   ФВД (исследование неспровоцированных объемов и потоков)	Х	Х
   Исследование сна/ полисомнография Кардиореспираторный мониторинг	Х	Х
   Осмотр врача- кардиолога/врача- детского кардиолога	Х	Х
   Электрокардиограмма	Х	Х
   Эхокардиография	Х	Х
   Осмотр врача- травматолога-ортопеда	Х	Х
   Рентгенография скелета	Х	Х
   УЗИ органов брюшной полости; объем селезенки, печени	Х	Х
   Осмотр врача- физиотерапевта	Х	Х
   Прием врача по лечебной физкультуре	Х	Х
   Осмотр врача- стоматолога/врача- детского стоматолога	Х	Х
   Лабораторные исследования
   Определение ГАГ в моче	Х	Х
   Анализ крови Биохимический общетерапевтический (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды)	Х	Х

   1 — Для детей старше 5 лет; расстояние, пройденное за 6 минут (предпочтительным является тот же промежуток времени, что и в предыдущих тестах этого пациента); число ступеней, пройденных вверх за 3 минуты. Оцениваются показатели сатурации SpO2, ЧДД, ЧСС до и после нагрузки.

   2 — DQ или Коэффициент умственного развития (КУР) — способ сравнения интеллектуального развития, свойственного данному возрасту (умственных способностей ребенка по отношению к его сверстникам), с хронологическим возрастом (фактическим возрастом ребенка).

   КУР рассчитывается делением интеллектуального возраста на хронологический и умножением на 100 для получения целого числа. Средний коэффициент умственного развития для любого возраста считается равным 100.

   Приложение А3.5 Тест 6 минутной ходьбы (6МТХ) [24]

   6MWT – тест 6-минутной ходьбы (6 minutes walking test, 6MWT)

   Тест 6-минутной ходьбы является одним из наиболее простых и доступных в мировой практике способов оценки выносливости и функциональных возможностей пациентов с кардиологической и легочной патологиями, а также выявления таковых, в том числе и у детей. Перед началом теста и по истечении шести минут специалистом оценивается пройденный путь с точностью до метра, а также переносимость нагрузки по шкале Борга, артериальное давление, пульс, частота дыхания и сатурация кислородом крови. пациенту необходимо измерить артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, необходимо провести пульсоксиметрию. Ребёнок должен за 6 минут пройти максимально возможное для себя расстояние в комфортном для себя темпе. Дистанцию, пройденную в течение 6 мин (6МТХ), измеряют в метрах оценивают в динамике 1 раз в 6 мес. и сравнивают с данными предыдущего исследования.

   Следует помнить, что для данного теста имеются следующие абсолютные противопоказания: острая боль в грудной клетке, декомпенсированная сердечная и дыхательная недостаточность, острые заболевания, лихорадка, заболевания опорно- двигательного аппарата препятствующие выполнению пробы.

   К относительным противопоказаниям можно отнести выраженную брадитахикардию, высокую артериальную гипертензию и возраст ребенка. Малышам трудно осознать и исполнить все правила теста, поэтому он рекомендован для детей от 5 лет и старше.

   Если пациент находится на постоянной кислородной поддержке, скорость подачи кислорода при проведении теста должна сохраняться в соответствии с предписанием врача, назначившего и контролирующего терапию.

   Проведение теста необходимо немедленно прекратить в случае возникновения боли в груди, сильной одышки, судорог в ногах, головокружения, потери устойчивости, нарастающей слабости и явной бледности следует немедленно прекратить тест.

   6MWT проводится в помещении, хорошо знакомом пациенту, имеющем достаточно длинный коридор с твердым покрытием. Длина проходимого пути должна составлять не менее 30 метров с разметкой каждые 5-10 метра, а также точками поворотов/ разворотов. На обоих концах пути нужно разметить кресла для подготовки и отдыха пациентов. Кроме того, необходимо позаботиться о наличии источника кислорода и дефибриллятора.

   Также для теста вам понадобится тонометр, часы с секундной стрелкой, пульсоксиметр и телефон. Тест рекомендуется проводить в утренние часы после легкого завтрака. На пациенте должна быть удобная одежда и подходящая для прогулки обувь. Запрещены интенсивные физические нагрузки менее чем за два часа до испытания. Лечение пациента проходит в обычном режиме. Если в повседневной жизни ребёнок использует для ходьбы трость, костыли или ходунки, следует оставить их и для теста.

   Приложение А3.6 Основные мероприятия при оказании помощи пациентам с аллергической реакцией на препарат [25]

   

   1 Основные мероприятия при оказании помощи пациентам с анафилактической реакцией см. приложение Г7

   Приложение А3.7 Основные мероприятия при оказании помощи пациентам с анафилактической реакцией[26]

   1	Прекратите внутривенное введение терапевтического лекарственного средства, который вызывает анафилаксию или, если пациент начал отмечать изменения в общем самочувствии
   2	Оцените кровообращение пациента(пульс), проходимость дыхательных путей (частоту дыхания), психическое состояние, уровень сознания, артериальное давление, наличие кожных проявлений, уточните массу тела
   3	Введите эпинефрин** внутримышечно, в переднебоковую поверхность бедра), максимум 0,5 мг (подростки) или детям 0,05мл/кг массы тела (максимально 0,3 мл), новорожденным –0,01 мл/кг. Запишите время, введенную дозу и, при необходимости, повторите через 5-15 мин. Большинству пациентов необходимо 1-2 дозы эпинефрина**. Не рекомендуется введение в одно место 1 мл и более эпинефрина**, так как, обладая большим сосудосуживающим действием, он тормозит и собственное всасывание. Предпочтительнее вводить его дробно по 0,3-0,5 мл в разные участки тела каждые 10-15 мин до тех пор, пока не наступит терапевтический эффект или же не последует развитие выраженных побочных явлений.
   4	Положите пациента на спину если имеется респираторный дистресс и/или рвота; поднимите нижние конечности (пациент не должен стоять, сидеть или двигаться, поскольку это может привести к внезапной смерти в случаях тяжелой анафилактоидной реакции).Запрокиньте и повернуть в сторону голову, выведите вперед и вверх нижнюю челюсть, приоткройте рот, зафиксируйте язык, удалите слизь из верхних дыхательных путей, если в этом появилась необходимость.
   5	При показаниях дайте дополнительно кислород (6-8 л/мин) через маску или орофарингеальную трубку (Воздуховод орофарингеальный)
   ВАЖНО	Бета-адреноблокаторы уменьшают терапевтический эффект эпинефрина** Усиливают побочные эффекты эпинефрина** симпатомиметики, дигоксин

   Приложение А3.8 Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови

   
   

   Алгоритм действий медицинского персонала при взятии образцов крови

   • вымыть руки (гигиенический уровень), надеть перчатки;
   • вымыть руки пациента (пятку ребенка, в случае, если кровь берется из пятки);
   • протереть область прокалывания стерильной салфеткой, смоченной 70% спиртом, промокнуть сухой стерильной салфеткой; — проколоть стерильным одноразовым скарификатором;
   • снять первую каплю крови стерильным сухим тампоном;
   • мягко надавить для получения второй капли крови;
   • приложить перпендикулярно тест-бланк к капле крови и пропитать его кровью насквозь;
   • аналогичным образом нанести на тест-бланк 6-8 капель, вид пятен крови должен быть одинаковым с обеих сторон.
   • высушить тест-бланк в горизонтальном положении на чистой обезжиренной поверхности не менее 4 ч без применения тепловой обработки и попадания прямых солнечных лучей;
   • упаковать тест-бланки в чистый конверт таким образом, чтобы пятна крови не соприкасались.

   Особенности при инфузионной терапии

   Некоторые пациенты могут получать инфузионную терапию, переливание компонентов крови, что может оказать влияние на результаты тестов. Например, при переливании плазмы крови могут быть получены ложно-отрицательные результаты, так как определяемые ферменты находятся в плазме и в клетках крови. Рекомендуется осуществить забор крови для ферментной и ДНК-диагностики не ранее чем через 6-7 дней после переливания плазмы крови и через 7-10 дней после переливания компонентов крови

   Не допускается забор крови

   • сразу после проведения пациенту инфузионной терапии;
   • сразу после заменного переливания крови.

   Хранение и транспортировка биоматериала

   Образцы высушенных пятен крови можно хранить в обычной камере холодильника при +40С до отправки. Срок хранения до момента отправки не должен превышать 7 дней. Если хранить дольше и при более высокой температуре, то активность фермента даже в норме может снижаться, что приведет к ложно-положительным результатам.

   Приложение А3.9. Расшифровка примечаний

   …** – препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р) «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2020 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи», Распоряжение Правительства РФ от 23 ноября 2020 г. № 3073-р)

   # — применение off-label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний осуществляется по решению врачебной комиссии, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации (при наличии), с условием подписанного информированного согласия родителей (законного представителя) и пациента в возрасте старше 15 лет;

   *** — медицинское изделие, имплантируемое в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи.

   Приложение Б. Алгоритмы действий врача

   

   Приложение В. Информация для пациента

   Синдром Гурлер, Шейе и Гурлер-Шейе

   Синдром Гурлер или мукополисахаридоз I (МПС I) – одна из первых описанных форм мукополисахаридозов (МПС). Заболевание, изначально названное болезнь Пфаундлера — Гурлер, впервые описано двумя педиатрами: австрийским — Гертрудой Гурлер (1889—1965) и немецким — Пфаундлер Мейнард (1872—1947). Затем американским офтальмологом Шейе (1909—1990) описана вторая форма болезни с более поздним началом и более доброкачественным течением, названная синдром Шейе. Позже описана промежуточная форма болезни, названная синдром Гурлер- Шейе. МПС I –очень редкое заболевание. По оценкам специалистов, оно встречается всего лишь у одного из 100 000 новорожденных.

   За прошедшие годы был создан специальный препарат, который позволяет замедлить прогрессирование болезни, смягчить некоторые из ее проявлений. Однако, наряду с применением этого препарата, необходимо не забывать, о симптоматической терапии, физиотерапии, реабилитации, а главное – позитивном отношении к жизни пациента и членов его семьи.

   При всех мукополисахаридозах нарушается обмен (расщепление) гликозаминогликанов (ГАГ) – особых структурных компонентов соединительной ткани.

   ГАГ – это длинные цепочки молекул сахара, которые соединяются с белками и служат важным строительным материалом для костей, хрящей, кожи, сухожилий, клапанов сердца и многих других тканей. ГАГ содержатся в вязкой синовиальной жидкости, которая увлажняет суставы, входят в состав клапанов сердца, суставов и сухожилий. В норме происходит постоянный процесс образования «новых» ГАГ и расщепление
   «старых». Для процесса расщепления и переработки ГАГ необходима группа особых белков-ферментов. Для того, чтобы расщепить ГАГ, ферменты работают по очереди, друг за другом, и расщепляют длинную молекулу ГАГ на части.

   У всех пациентов с МПС отсутствует фермент (особый для каждого типа МПС), который необходим для расщепления определенного ГАГ (Рис.1). У пациентов с МПС I типа отсутствует фермент, называемый альфа-L-идуронидаза, который необходим для расщепления ГАГ –гепарансульфата и дерматансульфата. Нерасщепленные ГАГ накапливаются в клетках, нарушая их работу. Дерматансульфат находится, главным образом, в костях и соединительной ткани и его накопление, прежде всего, вызывает множество проблем, связанных со скелетом. Гепарансульфат находится преимущественно в клетках нервной системы, что приводит к поражению головного мозга

   МПС I типа относится к лизосомным болезням накопления. В лизосомах (органеллы клетки) происходит расщепление крупных молекул (макромолекул), таких, как жиры, белки, гликозаминогликаны, гликоген. При разных формах болезни нарушаются разные стадия расщепления этих макромолекул.

   Наследование синдрома Гурлер, Шейе и Гурлер-Шейе

   Мукополисахаридоз I типа – относится к наследственным заболеваниям и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни и, хотя сами они не болеют, передают ребенку два пораженных гена. Большинство семей, где есть ребенок с этим заболеванием, не сталкивались раньше с подобной проблемой. Риск повторного рождения ребенка с МПС I в семье, где уже есть больные дети, составляет 25% на каждую беременность.

   Все семьи с МПС I должны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от врача-генетика о риске повторного проявления данного заболевания в семье, обсудить со специалистом все вопросы, связанные с наследованием заболевания. В России медико-генетические консультации работают в каждом регионе.

   Как устанавливают диагноз?

   Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Поскольку разные типы МПС очень похожи по своим клиническим проявлениям, необходимо подтвердить диагноз с помощью лабораторных методов. Подтверждающая диагностика МПС заключается в определении уровня экскреции ГАГ в моче и измерении активности ферментов в клетках крови, пятнах высушенной крови или культуре кожных фибробластов. Для МПС I проводят определение активности альфа- L-идуронидазы. В дальнейшем рекомендуется проведение ДНК диагностики (если активность фермента была снижена).

   Клинические проявления мукополисахаридоза I типа

   Синдром Гурлер (а также Шейе и Гурлер-Шейе)– прогрессирующее мультисистемное заболевание и у пациента бывают поражены не только скелет и суставы, страдают также нервная система, органы зрения, слуха, сердечно-сосудистая и бронхо-легочная системы

   • синдром Гурлер (мукополисахаридоз I H — тяжелая форма),
   • синдром Гурлер-Шейе (мукополисахаридоз I H/S- промежуточная форма).
   • синдром Шейе (мукополисахаридоз I S — легкая форма)

   Степень выраженности клинических проявлений при данном синдроме различна. Известны и крайне тяжелые формы заболевания — синдром Гурлер, которые проявляются уже в раннем детстве, и довольно легкие, мягкие формы болезни — синдром Шейе. И, соответственно, промежуточная форма — синдром Гурлер-Шейе. В некоторых случаях наличие синдрома не влияет на продолжительность жизни пациента, но качество жизни, безусловно, страдает при всех формах болезни.

   Основная задача врачей, близких и самого пациента с мукополисахаридозом I типа – сделать жизнь максимально комфортной, снизить риск тяжелых осложнений, замедлить прогрессирование болезни, смягчить основные симптомы заболевания.

   Далее мы опишем основные проблемы, с которыми сталкиваются пациенты с синдромомами Гурлер, Шейе и Гурлер-Шейе, но это не означает, что они обязательно будут у каждого пациента. Заболевание протекает очень по-разному, даже в одной семье.

   Раннее развитие, рост

   Поставить диагноз синдрома Гурлер-Шейе новорожденному практически невозможно, так как наши пациенты рождаются в срок, с нормальными росто-весовыми показателями. Но при синдроме Гурлер — более тяжелой форме — первые клинические признаки заболевания появляются на первом году жизни. В ряде случаев, уже с рождения наблюдаются незначительное увеличение печени, пупочные или пахово- мошоночные грыжи. Рост замедляется, когда малыши достигают возраста одного-двух лет. Пациенты с тяжелой формой заболевания обычно почти прекращают расти в возрасте восьми лет – их рост обычно не превышает 110 см. Другие пациенты продолжают расти до подросткового возраста и достигают 152 – 160 см. При легкой форме рост у пациентов, как правило, ниже чем у здоровых сверстников, но бывает и почти нормальным.

   Внешний вид пациентов с тяжелой формой синдрома Гурлер необычен – они больше похожи друг на друга, чем на своих родителей и здоровых братьев и сестер. Изменения в строении их лиц обозначают специальным термином лицевой дизморфизм (огрубление черт): крупная голова, короткая шея, круглое лицо, широкий нос с широкой и плоской переносицей.

   При легкой и промежуточной форме заболевания внешние особенности у пациента столь незначительны, что их видят только врачи, а близкие и знакомые не замечают ничего необычного.

   У пациентов с МПС I из-за отложения мукополисахаридов кожа «толстая» и жесткая, что затрудняет забор крови

   Скелет, опорно-двигательная и костно-суставная система

   У пациентов с МПС I типа, как и при всех других формах мукополисахаридозов, существуют проблемы с формированием и ростом костей. Изменение костей с нарушением их формы называют множественным дизостозом. При тяжелой форме синдрома — синдроме Гурлер изменяется строение позвонков. Один или два позвонка в середине спины бывают сплющены больше, чем остальные, и слегка смещены. Такое смещение позвонков порой становится причиной развития искривления позвоночника (кифоз, сколиоз). Если искривление позвоночника или сколиоз прогрессируют, то требуется медицинская помощь. При синдроме Шейе искривление позвоночника довольно легкое и не нуждается в хирургическом лечении.

   Самые серьезные, опасные и жизнеугрожающие проблемы связаны с деформацией и особенностями строения шейного отдела. Если спинной мозг будет сдавлен или поврежден (шейная миелопатия), нарушится иннервация всех частей тела, что приведет к слабости (вялый парез) мышц, нарушениям при ходьбе, иногда даже к затруднениям с дыханием. При тяжелой форме заболевания слабость в руках и ногах может разбавиться на первом году жизни, что приводит к задержке двигательного развития ребенка.

   Тугоподвижность суставов характерна для всех форм мукополисахаридозов. С годами тугоподвижность суставов может прогрессировать и стать причиной боли.

   Из-за ограничения подвижности суставов и особенностей строения мелких костей кисти, пальцы рук становятся жесткими и искривляются, формируя так называемую «когтистую кисть».

   Из-за тугоподвижности крупных суставов и особенностей строения костей пациенты ходят с слегка согнутыми коленями и бедрами. У некоторых пациентов развивается Х- образное искривление нижних конечностей (вальгусная деформация). Большинство врачей считает, что данная деформация носит приспособительный характер, помогая пациенту распределять вес, поэтому оперативную коррекцию в раннем возрасте в большинстве случаев лучше не проводить. Кроме того, в связи со слабостью связочного аппарата и нарушениям структуры костей, операция не всегда приводит к ожидаемому результату – деформация возвращается спустя какое-то время.

   Нарушение дыхательной системы у пациентов с МПС связано как с особенностями строения скелета, хрящей трахеи и ребер, так и с накоплением ГАГ в мягких тканях (увеличиваются аденоиды, слизистые, выстилающие дыхательные пути, становятся рыхлыми, гипертрофированными, в результате чего просвет дыхательных путей уменьшается).

   Важно понимать, что недостаточное снабжение тканей кислородом (гипоксия) влияет на функцию всех органов, поэтому улучшение дыхательной функции – одна из первоочередных задач.

   Проблемы с дыханием усугубляет измененное строение грудной клетки: грудная клетка «жесткая» и не может двигаться свободно, не позволяет легким набрать большой объем воздуха. Эти особенности приводят к тому, что пациенты хуже переносят инфекции верхних дыхательных путей и легких.

   Первыми симптомами нарушения функции верхних дыхательных путей могут служить ночной храп, шумное дыхание, обструктивное ночное апное (кратковременные, до нескольких секунд, задержки дыхания во время ночного сна). Такие проявления должны настораживать, так как в дальнейшем они могут прогрессировать и привести к развитию осложнений со стороны других органов (сердце, головной мозг).

   Пациенты с МПС склонны к развитию отитов, ринитов и воспалению легких, поэтому антибактериальную терапию следует начинать уже на ранних стадиях заболевания. Несомненно, нужно консультироваться со специалистами, а не заниматься самолечением.

   Несмотря на редкость и тяжесть заболевания, следует помнить, что вакцинировать пациентов с МПС обязательно, так как прививки помогают предотвратить развитие заболеваний, поражающих легкие. В том числе важно не пропустить вакцинацию против пневмококковой инфекции.

   Ротовая полость и зубы

   У пациентов с МПС I зубы покрыты хрупкой эмалью, что приводит к быстрому развитию кариеса.

   Практически у всех пациентов с МПС I наблюдается патология сердечно-сосудистой системы: утолщение стенок сердца, снижение сократительной способности сердечной мышцы, изменения со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов).

   При осмотре пациентов с МПС I врач может обратить внимание на наличие «шумов» в сердце. Как правило, это связано с поражением клапанов: поврежденный клапан закрывается неплотно, при сокращении сердца небольшое количество крови двигается в обратном направлении, что вызывает шум, который слышит врач. Чаще всего поражаются аортальный и митральный клапаны.

   Поражение легких, о котором написано выше, также может стать причиной изменений со стороны сердца. «Прокачивание» крови через измененные легкие, приводит к перегрузке правых отделов сердца, и развивается правосторонняя сердечная недостаточность.

   Патология сердечно-сосудистой системы (ССС) у пациентов с МПС проявляется в виде: утолщение стенок сердца, изменения со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов), развития сердечной недостаточности, как с сохраненной, так и со сниженной сократительной способностью миокарда.

   Характерными признаками поражения ССС при МПС являются дисфункции клапанов (в основном, митрального, аортального клапанов), гипертрофия миокарда, нарушение ритма и проводимости. Функция клапанов, несмотря на их утолщение в результате отложения мукополисахаридов, может некоторое время не нарушаться. В последующем появляется шумы, характерные для митральной (систолический) и аортальной (диастолический) недостаточности, развивающиеся в результате несостоятельности клапанов. В дальнейшем укорочение хорд и фиброз левого артриовентрикулярного кольца приводят к стенозированию митрального отверстия. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапана обычно клинически не диагностируются.

   Самой частой причиной развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у этих пациентов является повышение жесткости миокарда в результате отложения мукополисахаридов (по типу рестриктивной кардиомиопатии). В редких случаях может наблюдаться снижение сократительной способности за счет дилатации полостей.

   Кроме того, сердечная недостаточность может развиваться с поражением правых отделов сердца, по типу хронического легочного сердца, в результате деформации грудной клетки, поражения легких из-за отложения мукополисахаридов (жесткие легкие), нарушения дренирования бронхиального дерева из-за сужения бронхов и развивающейся трахеомаляции и развития хронической гипоксии.

   При синдроме Гурлер печень и селезенка увеличены из-за накопления ГАГ (гепатоспленомегалия). Увеличение печени обычно не приводит к нарушению ее функции, но может влиять на переносимость той или иной пищи.

   При мукополисахаридозах, как правило, живот увеличен в объеме за счет гепатоспленомегалии и слабости прямых мышц живота. Также часто возникают сочетанные или изолированные грыжи (пупочная, паховая, пахово-мошоночной и средней линии живота). Решение о необходимости оперативного лечения должно приниматься совместно с лечащим врачом: показанием к срочной операции служит ущемление грыжевого выпячивания.

   У пациентов с МПС I нередко наблюдается неустойчивый стул (запоры или диарея). Причина этого до конца непонятна. Возможно, нарушается функция вегетативной нервной системы, поскольку ГАГ накапливаются в нервных клетках кишечника. Диарея может исчезать с возрастом, но во время приема антибиотиков появляться вновь. Если диарея возникла из-за приема антибиотиков, врачи могут назначить препараты, способствующие нормализации микрофлоры кишечника. Если пациент мало двигается, то могут развиться запоры. В этом случае эффективно увеличение в рационе количества грубой пищи (клетчатки).

   При синдроме Гурлер дети развиваются с задержкой речи, у них страдает интеллект, нарушается поведение. По мере нарастания нарушений интеллекта к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты. При мягких формах — синдроме Гурлер-Шейе и Шейе интеллект не страдает, развитие слегка замедленное.

   При тяжелых формах так же могут возникать нарушения циркуляция спинномозговой жидкости. В этом случае пациенты жалуются на головные боли, у детей обращают на себя внимание беспокойство, рвота, задержка развития. Необходима консультация врача-нейрохирурга для решения вопроса о необходимости оперативного или медикаментозного лечения данного осложнения. Прогрессирующая сообщающаяся гидроцефалия является наиболее частым симптомом синдрома Гурлер и редко встречается при мягких формах МПС I типа (синдромах Гурлер-Шейе и Шейе).

   Если возникают подозрения на гидроцефалию, то необходимо провести компьютерную томографию или МРТ. Осмотра глазного дна окулистом недостаточно для постановки диагноза, т.к. гидроцефалия у детей с МПС I может протекать и без застойных изменений на глазном дне.

   Сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, поэтому декомпрессирующее оперативное лечение следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, зачастую хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений.

   При появлении неврологического дефицита пациент может уже находится на грани курабельности, при появлении первых симптомов рассматривается вопрос о срочном хирургическом вмешательстве.

   Проведение хирургической замены тазобедренного или коленного сустава, исправление оси конечности, устранение стеноза карпального канала показано при выраженном нарушении функции и при отсутствии эффекта от консервативной терапии.

   Карпальный синдром (запястный синдром, туннельный синдром) – распространенная проблема у пациентов с МПС. Нервы проходят через запястье между запястными костями и связками. Утолщение связок за счет накопления ГАГ оказывает давление на нервы. Проявлением этого синдрома могут быть боль и онемение пальцев рук и трудности c захватом предметов.

   Для диагностики измеряют скорость проведения нервного импульса в области кисти. Это простая процедура, позволяющая установить наличие или отсутствие повреждения нервов.

   Некоторые нарушения нервной системы (двигательные расстройства) являются вторичными и в большей степени связаны с поражением скелета.

   Накопление ГАГ происходит во многих тканях, в том числе, в роговице, поэтому может наблюдаться ее помутнение. Одним из признаков изменения роговицы является непереносимость яркого света, так как помутнение вызывает неправильное преломление света. В этом случае могут помочь солнечные очки. Если помутнение роговицы тяжелое, ухудшается зрение, особенно при тусклом свете.

   Отложение ГАГ в сетчатке может привести к потере периферического зрения и никталопии («куриной слепоте»). Ребенок в этой ситуации пугается и отказываться ходить в темное время суток. Желательно оставлять ночник включенным в спальне и коридоре. Иногда могут возникать проблемы со зрением, вызванные изменениями в сетчатке глаза или глаукомой (повышенным внутриглазным давлением), поэтому регулярные осмотры врача-офтальмолога необходимы.

   С помощью специальных исследований специалист определит, из-за чего ухудшается зрение.

   При МПС тугоухость может быть нейросенсорная (связанная с нарушением чувствительных (волосковых) клеток в улитке), кондуктивная (связанная с нарушением звукопроводящих путей) или смешанная (комбинация двух типов). При синдроме Гурлер тугоухость чаще носит смешанный характер и прогрессирует с возрастом. Различают 3 степени тугоухости: легкую, умеренную и тяжелую. В зависимости от типа и тяжести поражения слуха применяют различные методы коррекции. Важно как можно раньше заметить признаки снижения слуха, так как без коррекции тугоухость помешает нормальному развитию и обучению пациентов. Фактором, усугубляющим нарушение слуха, являются частые инфекции среднего уха (отиты).

   Лечение, наблюдение и плановые обследования

   Врачами-экспертами из разных стран были созданы рекомендации по наблюдению, диагностике и лечению пациентов с МПС I типа. И мы вкратце расскажем о них.

   Наблюдение, плановые обследования и тесты

   Для того, чтобы оценивать состояние пациента, эффект проводимой ферментной терапии, физиотерапии, существуют различные тесты и шкалы. Очень важно не отказываться от проведения этих исследований, потому что они помогают врачам объективно оценить состояние пациента, обосновать лечение, ввести изменения в программы реабилитации и абилитации.

   Самым известным является 6 минутный тест ходьбы. Суть его очень простая: оценить выносливость пациента. Пациенту предлагают ходить по длинному коридору в течение 6 минут. Оценивается количество сделанных шагов. Когда проводили первые клинические испытания препарата для лечения МПС разных типов, исследователи проводили такое тестирование до и после начала ферментной терапии, сравнивали результаты группы пациентов, получавших препарат, с результатами тех, кто получал плацебо. Именно тест доказал, что ферментная заместительная терапия улучшает выносливость пациентов и их двигательную активность.

   Чтобы оценить степень ограничения дыхания, врач может провести легочные функциональные тесты. Легочные функциональные тесты определяют, какой максимальный объем воздуха может вдохнуть пациент, насколько быстро происходит газообмен. Эти тесты могут выявить заболевания легких, определить степень их поражения и оценить эффективность лечения. Тесты обычно выполняются с использованием специального оборудования. Во время исследования нужно по команде вдыхать, задерживать воздух, выдыхать. Исследование функции легких не представляет опасности для здоровья.

   Для диагностики заболевания легких и бронхов необходимо провести функцию внешнего дыхания (ФВД). При помощи ФВД определяют, какой максимальный объем воздуха может вдохнуть пациент, насколько быстро происходит газообмен. Эти тесты могут выявить заболевания легких, определить степень их поражения и оценить эффективность лечения. Тесты обычно выполняются с использованием специального оборудования — спирометра. Во время исследования нужно по команде вдыхать, задерживать воздух, выдыхать. Исследование функции легких не представляет опасности для здоровья.

   Выслушивание (аускультация) сердца должно быть обязательным и регулярным исследованием для пациентов с мукополисахаридозами. Важным методом изучения сердца является ультразвуковой – эхокардиография (Эхо-КГ), она безопасна, безболезненна и высокоинформативна. Современные приборы позволяют получить одно-, двух- и трехмерное изображение сердца, определить скорость кровотока и давление в различных отделах, определить направление и турбулентный характер кровотока. Эхо-КГ рекомендуют проводить по показаниям, но не реже 1 раза в год. Это исследование необходимо, чтобы обнаружить любые проблемы с сердцем (увеличение размеров, индекс массы левого желудочка, нарушение сократительной функции (фракция выброса), а также диастолической функции, оценка сердечных клапанов, движение межжелудочковой перегородки)

   При необходимости, возможно проведение МРТ с контрастированием сердца: для более детального исследования структуры и функции желудочков, магистральных сосудов и коронарных артерий.

   Кроме того, для выявления нарушения ритма и проводимости сердца необходимо проводить Холтеровское мониторирование ЭКГ, не реже 1 раза в год. А для выявления артериальной гипертонии Проведение суточного мониторирования АД.

   Необходимо регулярно (два раза в год) проводить проверку слуха, для того чтобы сразу же начать лечение, если потребуется, и максимально сохранить возможность учиться и общаться.

   Магнитная резонансная томография

   МРТ позвоночника должна проводится ежегодно, с особенным фокусом на областях, в которых может развиваться компрессия спинного мозга: шейный, грудной, грудопоясничный отделы. Пациенты с мукополисахаридозом I типа должны наблюдаться у хирурга-ортопеда, чтобы он контролировал состояние шейного отдела позвоночника. Важно оценивать результаты исследований в динамике, поэтому все снимки следует хранить и предоставлять врачам при каждом следующем исследовании. Компьютерную томографию позвоночника проводят, как правило, перед планируемым оперативным лечением.

   Рентген шейного и грудо-поясничного отделов позвоночника в двух проекциях следует проводить каждые 1-3 года. Это исследование провести технически проще, чем МРТ, кроме того рентгенография дает больше информации о строении позвонков.

   Список рекомендуемых обследований приведен в таблице 1.

   Основная цель симптоматического лечения – скорректировать вызванные заболеванием изменения.

   Скелет и опорно-двигательная система костно- суставная система

   Важно найти баланс между возможностью жить максимально полной жизнью и минимизацией осложнений, связанных с особенностями строения скелета пациентов. С одной стороны, не следует чрезмерно ограничивать и опекать детей, лечебная физкультура необходима, но некоторые виды физической активности, такие, как кувыркание, стойка на голове и ныряние должны быть полностью исключены из-за нестабильности шейного отдела. Разрешаются легкие подскоки, но пациент не должен самостоятельно прыгать на обе ноги, потому что система опоры и координации движений у него слабо развита. Родителям школьников нужно обязательно сообщить учителю физкультуры об особенностях ученика.

   Пациенты с синдромом Гурлер-Шейе должны вести подвижный образ жизни для поддержания функционирования суставов и улучшения общего состояния здоровья. Врач-педиатр или врач-физиотерапевт может посоветовать различные комбинации ежедневных упражнений.

   Интенсивная терапия для улучшения подвижности суставов и позвоночника, а также для укрепления спинной и брюшной мускулатуры рекомендована всем пациентам. Чтобы уменьшить последствия гиперлордоза, необходимо укреплять грудную мускулатуру, при этом проводить терапию, направленную на развитие пояснично- крестцового отдела. Важно следить, чтобы пациент не перенапрягался и не уставал чрезмерно, поэтому рекомендуется тщательно изучить его физическое состояние и выработать индивидуальные рекомендации.

   • упражнения на выработку осанки и чувства равновесия;
   • упражнения на растяжение;
   • водные процедуры и занятия спортом в воде, особенно для пожилых пациентов. Расслабляющий массаж и подводный массаж оказывают весьма благоприятное действие.

   Чтобы поддерживать подвижность ступней, необходимо выполнять специальные упражнения, лучше всего дома или во время игр. Для снятия чрезмерного мышечного напряжения необходима ортопедическая обувь, стельки и вкладыши, которые выполняют поддерживающую функцию, в некоторых случаях – ортезы. Ванночки, массаж ног также необходимы.

   Важно выполнять упражнения на растяжку мышц задней поверхности бедра и голени.

   Для улучшения мелкой моторики кистей рук рекомендована интенсивная гимнастика для пальцев и ладошек, ее родители и сами пациенты могут проводить дома.

   После интенсивных занятий электротерапия, ручной массаж, водный массаж, терапия лечебной грязью, занятия на водных тренажерах снимают боль и приносят облегчение.

   При проведении всех активных видов терапии следует обращать особое внимание на ритм дыхания и давать достаточное количество перерывов для отдыха и восстановления дыхания.

   Существуют различные мнения о необходимости хирургического вмешательства. Но оперативное вмешательство – всегда риск, и прибегать к нему следует только в случае острой необходимости. Большая сложность при МПС – проведение анестезии. Нестабильность шейного отдела позвоночника, трудности при открывании рта, большой язык и миндалины у пациентов с МПС увеличивает риск травматического повреждения при ведении анестезии, так как многие анестезиологические пособия связаны с максимальным разгибанием шеи. В этом случае нужно принять специальные меры предосторожности. Интубировать людей с МПС должен опытный врач, имеющий определенные навыки. Если пациент попал в критическом состоянии в больницу, необходимо сообщить анестезиологу, что возможны проблемы с шеей и интубацией. Дыхательные пути, как правило, сужены, поэтому может потребоваться эндотрахеальная трубка меньшего диаметра. Сама установка такой трубки — очень трудный процесс, возможно, потребуется использование гибкого бронхоскопа.

   Нестабильность шейного отдела позвоночника корректируется с помощью операции (шейный спондилодез). С помощью костных фрагментов или искусственных материалов формируется опора, объединяющая два верхних позвонка и основание черепа.

   Нейросенсорная и кондуктивная тугоухость в большинстве случаев могут компенсироваться подбором слуховых аппаратов (Аппарат слуховой костной проводимости с костной фиксацией имплантируемый*** Аппарат слуховой костной проводимости с креплением на голове***, Система имплантации среднего уха полностью имплантируемая***, Аппарат слуховой костной проводимости с имплантируемым вибратором***, ). При частых отитах проводится шунтирование барабанных полостей для оттока жидкости.

   Из-за развития клапанных дисфункций нередко рекомендована консультация кардиохирурга для решения вопроса о необходимости протезирования клапанов сердца. Из-за часто развивающихся нарушений ритма ставится вопрос об имплантации кардиовертера-дефибриллятора.

   Важно, чтобы осуществлялся хороший уход за зубами, так как разрушенные зубы причиняют сильный дискомфорт и являются очагами инфекции. Необходимо регулярно чистить зубы, использовать растворы для полоскания. Но даже при самой тщательной заботе о зубах, могут развиваться воспалительные процессы. Раздражительность, плач и беспокойство иногда могут быть единственными симптомами проблем с зубами. Перед оперативным лечением зубов пациентам, у которых уже диагностировано поражение клапанов сердца, необходим профилактический прием антибиотиков до и после лечения. Это вызвано тем, что некоторые бактерии из ротовой полости могут проникнуть в кровоток и вызвать инфекционный процесс на пораженном клапане. Если необходимо удаление зуба под анестезией, это должно быть сделано в больнице, а не в стоматологической поликлинике, под наблюдением опытного анестезиолога и зубного врача.

   Лечение банального ОРВИ у пациентов с МПС лучше также проводить под пристальным вниманием врача. Следует помнить об особенностях применения стандартных препаратов у этой группы пациентов. Например, такие лекарства, как антигистаминные препараты системного действия, могут сушить слизистую, делая ее толще, противоотечные или сосудосуживающие средства могут повысить кровяное давление и сузить кровеносные сосуды, что нежелательно при МПС.

   Из-за особенностей строения позвоночника и грудной клетки, пациентам с мукополисахаридозом I типа сложнее справиться с инфекцией, если она затрагивает легкие, поэтому врачи даже при незначительной инфекции могут назначать антибиотики.

   Чтобы нормализовать циркуляцию воздуха в легких, рекомендуется и профилактически, и во время болезни проводить игры с мыльными пузырями, ватой, соломинками для напитков, бумажными пакетами и другими предметами (воздушными шарами, мячами), требующими активной работы дыхательной системы. Для детей постарше, для подростков можно разработать упражнения для растяжения мышц грудной клетки, чтобы родители могли самостоятельно заниматься с детьми.

   Пассивные упражнения для грудной клетки применяются для пациентов с острыми инфекциями дыхательных путей или для пациентов, которые не могут самостоятельно двигаться. Упражнения помогают более эффективному отделению слизи. К ним относятся потягивания, растяжения, потряхивания, массаж и вибрации.

   Специальная диета не сможет предотвратить накопление ГАГ, так как они синтезируются в клетках, а не поступают с пищей. Поэтому ограничения в диете пациентам с МПС не нужны, дети должны питаться в соответствии с возрастными потребностями.

   Для МПС тип I разработана специальная ферментная заместительная терапия, препарат – ларонидаза**. Пациенту еженедельно внутривенно вводят недостающий фермент в стандартной дозировке (100ЕД/кг). В самой процедуре внутривенного введения фермента нет ничего сложного, и при определенном навыке инфузию можно проводить в любой больнице.

   Эффект от терапии во многом зависит от того, когда было начато лечение. Вместе с врачом необходимо перед началом ферментной заместительной терапии обсудить все возможные риски, побочные эффекты и главное – ожидания от лечения. Важно понимать, что введение фермента не позволит вылечить заболевание, цель терапии – замедлить прогрессию болезни. Те деформации, которые уже сформировались, терапия не исправит, инфузионная терапия не заменит необходимые хирургические вмешательства.

   Таблица 1 — План обследования пациентов с МПС I

   

   

   Трансплантация костного мозга/гемопоэтических стволовых клеток

   Рекомендовано проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) пациентам с синдромом Гурлер до достижения возраста двух лет при нормальных или субнормальных показателях развития интеллекта (DQ>70). Одним из наиболее значимых эффектов трансплантации является сохранение интеллектуального развития детей, имеющих тяжелый генотип, ассоциированный с серьезными умственными расстройствами. У этих пациентов были отмечены существенные изменения черт лица (уменьшения проявлений “гаргоилизма”), улучшение или стабилизация сердечно-сосудистой системы. Однако изменения скелета сохранились, в некоторых случаях отмечалось даже ухудшение ситуации. У многих пациентов наблюдалось улучшение электроретинограммы (функция сетчатки) через 1-2 года после пересадки костного мозга, однако последующие наблюдения показали, что с течением времени происходит ухудшение. Не было получено однозначных данных о влиянии пересадки костного мозга на степень помутнения роговицы.

   Нельзя не отметить, что сама процедура проведения трансплантации довольно рискованна для пациента, в связи с частыми осложнениями, вызванными

   «отторжением» трансплантанта организмом пациента.

   Половая зрелость и брак

   Подростки с синдромом Гурлер-Шейе и Шейе проходят нормальные стадии полового созревания, однако начинается оно несколько позже. Заболевание не влияет на фертильность, но женщинам с тяжелой формой заболевания иногда сложно выносить ребенка в связи с тяжелыми нарушениями со стороны сердца и скелета. В мире и в России есть семьи, матери которых родили несколько здоровых детей. Поэтому все вопросы, связанные с беременностью и родами нужно решать индивидуально.

   Все дети от родителей с синдромом Гурлер-Шейе и Шейе являются носителями заболевания, но не болеют, если второй родитель здоров и не является носителем гена МПС I.

   Пациентам с мягкой формой заболевания необходимо научиться быть независимыми от своих семей. Не давайте ребенку, подростку замкнуться в себе. Ему нужны друзья, общение и навыки самостоятельной жизни.

   Поскольку дети с мягкой формой синдрома имеют нормальный интеллект, необходимо приложить все усилия, чтобы они получили хорошее образование.

   В каждом из регионов определены лечебные учреждения, в которых пациенты получают и патогенетическое лечение и проходят все необходимые исследования.

   Узнать больше

   В мире есть много организаций, которые могут помочь вам найти ответы на любые вопросы, связанных с мукополисахаридозами:

   Международная организация по мукополисахаридозам: www. mpssociety.org

   Международный портал по редким болезням www.orpha.net

   Европейская организация, объединяющая пациентов с разными редкими заболеваниями EURORDIS www.eurordis.org

   Помните, что активная позиция самих пациентов – залог успешной и счастливой жизни!

   Общественные организации и фонды России

   МПС I типа входит в перечень орфанных заболеваний, лечение которых проводится за счёт средств государства. Помочь пациентам получить лечение, повысить информированность общества о редких болезнях, а также добиваться продвижения законодательных инициатив в области орфанных заболеваний могут общественные организации. В сети интернет вы сможете найти информацию о нескольких общественных организациях, которые помогают семьям с мукополисахаридозами.

   Мукополисахаридоз диагностика и лечение

   

   Практическая медицина. Журнал для практикующих врачей и специалистов

   Поиск

   Мукополисахаридоз I: вопросы диагностики и лечения

   Казанский государственный медицинский университет

   Волгина Светлана Яковлевна

   доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО

   420120, г. Казань, пр. Ямашева, д. 75, кв. 170, тел. 8-904-671-16-59, e-mail: volgina_svetlana@mail.ru

   Мукополисахаридоз I типа (МПС I) относится к лизосомным болезням накопления. Выделяют тяжелую и ослабленные формы заболевания, диагностика последних представляет особые сложности для врачей-педиатров. МПС I типа отличается значительной вариабельностью клинических симптомов и представляет собой мультидисциплинарную проблему. В настоящее время существует специфическая терапия МПС I: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и проведение ферментозаместительной терапии. Разработан алгоритм лечения пациентов в зависимости от возраста и тяжести заболевания. Долгосрочные клинические результаты, эффективность терапии отслеживается в регистре МПС. Систематическая оценка здоровья детей с МПС I улучшает их качество жизни.

   Ключевые слова: дети, мукополисахаридоз I типа, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, ферментозаместительная терапия (Laronidase).

   S.Ya. VOLGINA

   Kazan State Medical University

   Mucopolysaccharidosis type I: diagnosis and treatment

   Mucopolysaccharidosis type I (MPS I) is a lysosomal storage disease. There are two forms of the disease — severe and impared form of the disease. The diagnosis of the last one is complex for pediatricians. MPS type I differs by significant variability of clinical symptoms and is a multi-disciplinary problem. Currently, there is a specific therapy MPS type I: hematopoetic stem cell transplantation and enzyme substitutional therapy. The algorithm of treating patients according to age and disease severity was developed. Long-term clinical outcomes, the effectiveness of therapy is monitored in the register for MPS. A systematic health evaluation of children with mucopolysaccharidosis type I improves their quality of life.

   Key words: children, mucopolysaccharidosis type I, hematopoetic stem cell transplantation, enzyme replacement therapy (Laronidase).

   Мукополисахаридоз I типа (МПС I) — лизосомная болезнь накопления, обусловленная дефицитом фермента ά-L-идуронидазы, участвующего в катаболизме основного вещества соединительной ткани — гликозаминогликанов (ГАГ). В результате происходит прогрессирующее накопление дерматансульфата и гепарансульфата в лизосомах, что приводит к грубым клеточным изменениям и формированию характерной клинической картины. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

   На основании клинической картины МПС I делится на три типа: синдром Гурлера (тяжелый), Hurler-Scheie синдром (средний) и Scheie синдром (легкий). В настоящее время есть рекомендации, согласно которым предлагают выделять тяжелый тип МПС I (синдром Гурлера) и ослабленные — (Hurler — Scheie и Scheie синдромы). Дети с тяжелыми проявлениями заболевания обычно умирают в течение первого десятилетия жизни в результате кардиореспираторной недостаточности и прогрессирования неврологической симптоматики [1]. Многие пациенты с ослабленными формами МПС I доживают до взрослого возраста, хотя и имеют значительные отклонения в состоянии здоровья [2].

   До появления специфической терапии детям с МПС I проводилось симптоматическое лечение, оказывалась паллиативная помощь. Появление трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и ферментзаместительной терапии (ФЗТ) значительно улучшило качество жизни пациентов и исход заболевания.

   МПС I встречается с частотой 1 случай на 100 000 родившихся [3]. Примерно 50-80% пациентов имеют тяжелый тип МПС I. Одно популяционное исследование показало, что ослабленные фенотипы наблюдались у 26% пациентов от общей распространенности МПС I [4]. Тем не менее эти оценки могут быть необъективными, так как диагностика тяжелых случаев проще, чем ослабленных.

   Общепризнано, что клиническая гетерогенность МПС I и фенотип во многом определяются мутацией. В настоящее время в базе данных генных мутаций человека представлено 110 мутаций ά-L-идуронидазы, связанных с МПС I, большинство из которых являются нонсенс-мутациями, миссенс-мутациями или небольшими делециями. Частота вариаций аллелей при МПС I варьирует среди этнических групп населения. Среди кавказцев p.W402X и p.Q70X аллели находятся более чем у половины пациентов с МПС I. Эти аллели редко встречаются среди японских, корейских или марокканских пациентов. Дети, которые являются гомозиготными для нонсенс-аллели или имеют две различные нонсенс-аллели, обладают тяжелой формой MПС I. У большинства пациентов с ослабленной формой болезни есть более одной миссенс-мутации. Пациенты с p.R89Q или c.678 — 7g3a (IVS 5 — 7g3a) аллелями в сочетании с нулевой мутацией обычно имеют ослабленный фенотип [5].

   Диагностика

   Сочетание вариабельности симптомов при МПС I и отсутствие осведомленности о болезни родителей и врачей часто приводит к несвоевременной диагностике. Пациенты с ослабленными формами МПС I могут оставаться недиагностированными многие годы. Даже тяжелая форма болезни, как правило, диагностируется через 12-18 месяцев от начала первых симптомов. Родителям предложено обращаться за медицинской помощью при изменении черт лица ребенка, ограничении движения в суставах, скелетных деформациях, наличии большой окружности головы или частых респираторных инфекциях. Педиатры делают акценты на другие характерные проявления, такие как кардиомиопатия, рецидивирующие отиты, наличие грыжи, поясничного кифоза или горба [6].

   Хорошо известно, что эффективность методов лечения повышается при ранней диагностике заболевания. Измерение уровня ГАГ в моче является чувствительным, но не специфическим скрининговым тестом при МПС I. Ложноотрицательные результаты могут появиться при снижении удельного веса мочи (ниже 1,015 г/мл). Окончательный диагноз МПС I базируется на определении активности фермента ά-L-идуронидазы в фибробластах, лейкоцитах, сыворотке крови или высушенных каплях крови (будет регистрироваться его снижение) [7]. Пренатальная диагностика доступна и осуществляется либо на основе оценки уровня фермента, либо при проведении ДНК-диагностики для членов семьи пациента, у которого мутации известны [8].

   Тактика ведения пациентов с МПС I

   Лечение пациентов с МПС I требует регулярной оценки состояния здоровья, поддерживающей терапии и коррекции различных осложнений. Из-за сложности и редкости этого заболевания пациенты лучше контролируются многопрофильной командой специалистов, особенно те, кто живет недалеко от крупного медицинского центра. Вместе с тем лечащий врач должен быть территориально рядом с больными, чтобы ежедневно решать их проблемы, направлять к соответствующим специалистам, а также для облегчения связи между членами команды и семьей. Всесторонняя оценка основных процессов предоставляет важные этапы, позволяющие оценить прогрессирование заболевания и определить ответ на проведенную терапию. Все пациенты должны обследоваться ежегодно путем короткого пребывания в больнице или при согласованных посещениях в поликлинике от 1 до 3 дней в целях обеспечения эффективного многопрофильного наблюдения. Частота врачебных осмотров разрабатывается индивидуально, исходя из возраста детей, клинических проявлений, скорости прогрессирования болезни, видов лечения, а также специализированных потребностей. Мониторинг уровней ГАГ в моче, динамика размеров печени и селезенки необходима только для пациентов, которым проводилась ТГСК или ФЗТ [9].

   Клинические проявления при МПС I

   Когнитивное развитие. Дети с тяжелой формой МПС I имеют прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, поэтому когнитивные нарушения являются его отличительной чертой. Выраженные задержки развития, как правило, формируются у детей в возрасте от 12 до 24 месяцев жизни. В то же время при ослабленных формах болезни познавательная способность является нормальной или слегка сниженной. Несмотря на раннее развитие детей может показаться нормальным. Поскольку увеличенный язык, потеря слуха, задержка нервно-психического развития характерны для пациентов с тяжелой формой МПС I, необходимо развивать у них минимальные речевые и социальные навыки. Дети с МПС I имеет тенденцию к заторможенности, в то время как пациентов с МПС II и MПС III отличает гиперактивное и агрессивное поведение [10]. Поэтому у детей с тяжелой формой МПС I необходимо стимулировать психическое развитие, насколько это возможно на ранних стадиях заболевания. Адаптация окружающей среды к потребностям ребенка (например, наличие клавиатуры с большими символами) может поддерживать его развитие. Вследствие этого оценку нейрокогнитивной функции у детей рекомендуется проводить на момент постановки диагноза, затем ежегодно. Дети с ослабленными формами МПС I, которые имеют проблемы в обучении или поведении, получают положительный эффект от стандартных вмешательств. Нейрокогнитивное тестирование рекомендуется в целях содействия разработке мероприятий для повышения успеваемости [9].

   Неврологические проявления болезни. Сообщающаяся гидроцефалия является общим проявлением для тяжелой формы МПС I, при ослабленных формах встречается значительно реже, развивается медленно, от нескольких месяцев до нескольких лет. Нехарактерными являются отек диска зрительного нерва и рвота у ребенка (даже если давление спинномозговой жидкости значительно повышено, более 40 см вод. ст.), но могут быть аномальные движения глаз и острая потеря зрения. Хроническое увеличение внутричерепного давления способствует задержке нейромоторного развития, формированию проблем со зрением. Компьютерная томография или МРТ головы позволяют определить размеры желудочков мозга. Эти исследования должны проводиться на момент постановки диагноза, затем каждые 1-2 года для пациентов с тяжелой формой МПС I, а также тогда, когда отмечается ускорение темпов роста головы. Если подозревается сообщающаяся гидроцефалия, для измерения давления ликвора проводят спинномозговую пункцию. Вентрикулоперитонеальное шунтирование успешно уменьшает головную боль, улучшает характер сна, но не меняет клинических проявлений заболевания. У пациентов с ослабленными формами МПС I давление спинномозговой жидкости может нарастать медленно, в течение многих лет, без существенных изменений размеров желудочков головного мозга. Хронические рецидивирующие головные боли и легкое сдавление зрительного нерва в ряде случаев являются единственными признаками повышенного внутричерепного давления [9].

   Компрессия спинного мозга в результате цервикальной миопатии нехарактерна для больных с тяжелой формой МПС I, хотя подвывихи в шейном отделе позвоночника могут вызвать повреждение спинного мозга. Напротив, у пациентов с ослабленными формами MПС I часто развивается сдавление спинного мозга и появляется цервикальная нестабильность [11].

   Диагноз обычно не ставится до тех пор, пока не возникнет слабость в нижних конечностях или не произойдет нарушения походки. Для оценки стабильности шейного отдела позвоночника важно проведение рентгенографических исследований в период сгибания и разгибания шеи у больных с тяжелой формой МПС I. Для пациентов с признаками зубовидной дисплазии рентгенографию следует повторять каждые 1-2 года и/или перед проведением любой хирургической процедуры, требующей общей анестезии. Пациенты с ослабленными формами МПС I должны проходить МРТ-исследование головного и спинного мозга, по крайней мере, каждые 2 года [9].

   Любой пациент с МПС I с аномальной походкой, сенсорными изменениями или слабостью в нижних конечностях должен быть проконсультирован у невролога для исключения возможной компрессии спинного мозга. Соматосенсорные вызванные потенциалы могут быть использованы для выявления ранней компрессии спинного мозга, что позволяет определить сроки хирургического вмешательства [12]. Следует отметить, что пациенты с МПС I, которые подвергаются операции на позвоночнике, имеют повышенный риск развития осложнений, в том числе инфаркта спинного мозга и нестабильности позвоночника [13].

   Кистевой туннельный синдром часто развивается у пациентов с ослабленными формами МПС I, хотя у большинства из них наблюдаются классические симптомы сдавления нервов, даже при тяжелом ущемлении нерва и его повреждении. Для многих пациентов характерны ночные боли, онемение или покалывания, которые могут быть первыми признаками заболевания, что происходит только после резкого снижения скорости нервной проводимости, поэтому ее исследования должны осуществляться на момент диагностики ослабленных форм МПС I и каждые последующие годы (ежегодно). Проведение электромиографии для большинства пациентов является необязательным [13].

   Нарушения со стороны ЛОР-патологии. Даже при отсутствии инфекции дети с тяжелой формой проявления МПС I часто страдают хроническими рецидивирующими ринитами и отитами. У пациентов с ослабленными формами увеличивается частота хронического синусита. Удаление миндалин и аденоидов следует проводить всем пациентам, которые храпят или страдают рецидивирующими ларингитами. Рутинное обследование ЛОР-органов рекомендуется проходить ежегодно [9].

   Нарушения слуха. Пациенты с тяжелой формой МПС I обычно имеют кондуктивную и нейросенсорную глухоту. Потеря слуха может быть связана с частыми отитами. Большинство детей с ослабленными формами слышат, как правило, в диапазоне высоких частот, как и взрослые. Ежегодные аудиологические исследования необходимы всем пациентов с МПС I [9].

   Офтальмологические нарушения. Пациенты с МПС I имеют помутнение роговицы, хотя ее степень варьируется. Больные, как с тяжелой, так и с ослабленными формами МПС I, могут потерять зрение в результате помутнения роговицы. Пациенты обоих фенотипов испытывают потерю периферийного зрения в результате дегенерации сетчатки и развития ночной слепоты из-за наличия дисфункции палочек. При тяжелой форме МПС I, сопровождающейся гидроцефалией, слепота или открыто-угольная глаукома могут возникнуть остро [14].

   Следует помнить, что высокие показатели внутриглазного давления у больных могут быть связаны с утолщением роговицы, а не с наличием глаукомы. Поэтому пациенты с тяжелой формой МПС I должны ежегодно наблюдаться офтальмологом. Необходимо подчеркнуть, что при тяжелых проявлениях заболевания трансплантация роговицы не проводится, для коррекции рефракции назначаются корректирующие линзы. Трансплантация роговицы осуществляется пациентам только с ослабленными формами, что значительно улучшает зрение, хотя помутнение роговицы может развиться и после ее пересадки. Ежегодная оценка зрения, измерение внутриглазного давления и офтальмоскопия необходимы при ослабленных формах. Корректирующие линзы назначаются для исправления рефракции [15].

   Респираторные и легочные нарушения. Все пациенты с МПС I, особенно с тяжелой формой, подвергаются риску формирования тяжелой дыхательной недостаточности в результате развития рестриктивного (ограничительного) поражения легких, синдрома обструктивного апноэ сна и/или астмы. Заболевания верхних дыхательных путей могут возникнуть при наличии увеличенного в размерах языка, больших миндалин, разрастания аденоидов, сужения трахеи, избыточного отложения ГАГ в тканях дыхательных путей, утолщения голосовых связок. У большинства пациентов с тяжелой формой болезни развиваются храп и обструктивные заболевания верхних дыхательных путей к 2-3 годам. Причиной рестриктивного поражения легких являются сочетание скелетных аномалий грудной клетки и позвоночника, гепатоспленомегалия, ограничивающие экскурсию диафрагмы. Пациентам с тяжелыми обструктивными нарушениями показано формирование положительного давления в дыхательных путях, дополнительное введение кислорода. При клинических проявлениях астматического синдрома необходимо назначение соответствующих лекарственных препаратов. Полезным является удаление увеличенных миндалин и аденоидов. Трахеостомия применяется для спасения жизни больным с тяжелым апноэ сна и/или при поражении клапанов сердца [16].

   Все пациенты с МПС I должны наблюдаться пульмонологом для оценки респираторного статуса и коррекции лечения. При обнаружении дыхательной недостаточности у пациентов с тяжелой формой МПС I в плановом порядке проводится исследование сна с 2–3-летнего возраста, с ослабленными формами — на момент постановки диагноза, далее — ежегодно [9].

   Сердечные нарушения. У больных с тяжелой формой МПС I формируются клапанные пороки, аритмия, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, легочная и системная гипертензия, легочное сердце. Пациенты с тяжелой формой могут внезапно умереть после развития инфекции верхних дыхательных путей из-за вторичного поражения коронарных артерий. У пациентов с ослабленными формами МПС I обычно определяется дисплазия митрального и аортального клапанов [17, 18].

   Все пациенты с МПС I должны наблюдаться кардиологом, включая проведение ЭКГ и ЭХО-КГ на момент постановки диагноза, затем ежегодно. Замена значительно поврежденных клапанов сердца выполняется только у пациентов с ослабленной формой МПС I [19, 20].

   Поражение скелета и суставов. У всех пациентов с тяжелой формой МПС I отмечаются костные и суставные поражения, которые в конечном счете приводят к значительной инвалидизации. Формируется характерная деформация поясничного отдела позвоночника (горб), которая становится очевидной с 6 месяцев до года. Большинство костей участвуют в дефектной оссификации, известной как множественные дизостозы. Развивается деформация позвоночника, в том числе кифоз, сколиоз и кифосколиоз. В результате дисплазии или подвывихов вовлекаются бедренные кости, формируются вальгусные и варусные деформации [10].

   Кистевой туннельный синдром и вовлеченность фаланг нарушают функцию руки. Пациенты с ослабленной формой МПС I имеют прогрессирование поражения суставов, что в итоге приводит к ограничению диапазона движений. Пациенты с различной вовлеченностью скелета, как правило, имеют низкий рост. Кифоз и/или сколиоз являются частыми симптомами, сопровождающимися болью в спине. Могут быть генерализованные боли, связанные с остеопенией и микротрещинами [21].

   Дети с умеренными/тяжелыми поражениями скелета должны наблюдаться хирургом-ортопедом. Наличие деформаций позвоночника может потребовать остеосинтеза, поражения вертлужной дисплазии тазобедренного сустава корригируются с помощью остеотомии. У пациентов с МПС I тугоподвижность суставов и боль снижаются путем увеличения пассивного и активного диапазонов движения и гидротерапии. При тяжелой форме МПС I эти меры могут стабилизировать функцию суставов [9].

   Анестезия. Многие пациенты с МПС I имеют существенные риски при использовании анестезии из-за обструкции верхних дыхательных путей. Трудности с интубацией могут стать для них фатальными. Поэтому больные проходят процедуры, требующие общего наркоза, только в центрах, имеющих анестезиологов [9].

   Нестабильность позвоночника, в частности атлантоаксиального сустава, требует тщательного позиционирования. Во избежание перерастяжения шеи рентгенография должна выполняться у всех пациентов. Накопление ГАГ в дыхательных путях значительно ограничивает возможности анестезиологов при ларингоскопии гортани. Проведение интубации для пациентов с MПС I является достаточно сложной манипуляцией. Фибробронхоскопия может быть использована для оценки степени заболевания дыхательных путей. Эндотрахеальные трубки должны быть меньше, чем у детей соответствующего возраста [22].

   Стоматологические проявления. Дети с МПС I могут иметь аномалии эмали, часто кариес, фолликулярные кисты и дентальные абсцессы. Пародонтальные абсцессы являются источником боли. Плановую стоматологическую помощь необходимо проводить на регулярной основе — 2 раза в год. Анестезия, которая может потребоваться пациентам, должна осуществляться в больнице с обязательным участием анестезиолога [9].

   Грыжи. Паховая и пупочная грыжи часто встречаются у пациентов с МПС I [23].

   Желудочно-кишечные проявления. Периодические эпизоды диареи могут чередоваться с запорами. Диетические изменения и консервативное использование слабительных могут помочь контролировать диарею и запор. Боли в животе также встречаются у пациентов с ослабленными формами МПС I [9].

   Другие важные службы поддержки для пациентов и их семей или опекунов

   Диагноз МПС I оказывает сильное психосоциальной влияние на пациентов и их семьи, которым приходится мириться с реальностью прогрессирования болезни. Такие ресурсы, как социальные услуги, семейная психотерапия, а также частные и государственные ресурсы должны быть доступны, чтобы помочь пациентам и их семьям с эмоциональными, финансовыми и социальными проблемами. Важная роль принадлежит и генетической консультации для пациентов и их семей для понимания аутосомно-рецессивного типа наследования МПС I и определения вероятности того, что в будущем потомство не пострадает [9].

   Лечение детей с МПС I

   Трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. В случае успеха ТГСК (используется либо костный мозг, либо стволовые клетки пуповинной крови) можно предотвратить развитие многих, но не всех клинических признаков тяжелого проявления МПС I. Трансплантация должна быть выполнена в дебюте заболевания до развития умственной деградации [24].

   Первая успешная пересадка аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) проведена у годовалого мальчика с тяжелой формой МПС I в 1980 году. Тринадцать месяцев спустя в плазме крови активность фермента ά-L-идуронидазы была подобна тому, которая наблюдалась в гетерозиготах. При этом не отмечалось прогрессирования гепатоспленомегалии, помутнения роговицы [25]. В возрасте 20 лет пациент продемонстрировал полное приживление трансплантата. Он развивался с интеллектом в диапазоне низких референтных значений, что позволило ему самостоятельно работать [26].

   На сегодняшний день более 400 пациентов с тяжелой формой МПС I получили ТГСК. Неудача в достижении полного приживления трансплантата является существенным вкладом в повышение заболеваемости и смерти. Претрансплантационная подготовка должна быть достаточно иммуносупрессивной и миелоаблативной, чтобы оптимизировать приживление трансплантата [27].

   Несмотря на успехи, полученные при ТГСК, риски остаются значительными. Ретроспективные исследования свидетельствовали о том, что смертность составляла 15%, частота успешного приживления трансплантата — 56% [28].

   Клинический успех ТГСК зависит от возраста ребенка, когда она проводилась, степени клинических проявлений, сердечно-пульмонального статуса ребенка, неврологических нарушений, типа донора и способности достижения стабильного приживления трансплантата без развития конфликта «трансплантат против хозяина». Развитие речи, коррекция поведенческих и соматических нарушений вносят определенный вклад в успех лечения больного [29]. Лучшие клинические исходы наблюдались у детей с коэффициентом развития (_DQs) более 70 и возрастом менее 2 лет на момент трансплантации. Одним из наиболее важных преимуществ ГСК является сохранение интеллектуального развития у детей, которые на основании генетического анализа будут иметь тяжелые психические нарушения [30].

   Успешная ТГСК может способствовать не только улучшению слуха, подвижности суставов, дыхательной и сердечной функции, разрешению гидроцефалии, но и повышению интеллектуальных функций, даже при отсутствии специальной коррекции со стороны центральной нервной системы. Хотя ТГСК может улучшить слух у 30-40% детей, она не способствует обратному восстановлению кондуктивных и нейросенсорных нарушений [10].

   Гепатоспленомегалия и верхняя обструкция дыхательных путей, в том числе апноэ сна, может разрешиться в течение нескольких месяцев после ТГСК. Кроме того, черты лица становятся менее грубыми, рост увеличивается, уровень ГАГ возвращается к нормальному или почти нормальному. Хотя аномалия сетчатки сохраняется, помутнение роговицы стабилизируется или медленно разрешается, глазное давление может нормализоваться [29].

   Сердечные проявления включают сердечную недостаточность, тахиаритмию, которые корректируются в течение одного года после успешной ТГСК. Также улучшались функции миокарда, проходимость коронарных артерий [31]. Изменения сердечных клапанов были резистентными к проведению ТГСК и часто даже прогрессировали [27, 29, 31].

   Скелетные аномалии не отвечали на ТГСК, и большинство пациентов с тяжелой формой МПС I, имеющие хорошее приживление, ​​требуют несколько ортопедических вмешательств. Тем не менее пациенты с тяжелой МПС I с хорошей ТГСК имеют снижение степени зубовидный дисплазии [32].

   Ферментозаместительная терапия. Laronidase (рекомбинантная человеческая ά-L-идуронидаза) [корпорация Genzyme, Кембридж, Массачусетс]) предназначена для лечения пациентов с МПС I в Соединенных Штатах, Европе и многих других странах. К настоящему времени более 100 больных лечились Laronidase в клинических исследованиях. В дополнение к поэтапному проводились вторая [34] и третья [35] фазы исследования детей до 5-летнего возраста, с подбором определенной дозы [36].

   Открытая фаза I/2 клинических исследования (1997) показала, что Laronidase биологически активное вещество, средняя терапевтическая доза, основанная на лечении собак [37], удаляет накопленные ГАГ. Десять пациентов с МПС I получали еженедельно для внутривенного введения Laronidase (100 ЕД/кг, 0,58 мг/кг массы тела). Они продемонстрировали снижение экскреции ГАГ, сокращение размеров печени и селезенки [38]. Все пациенты повысили баллы по шкале New York Heart Association после года лечения, у некоторых из них возрос диапазон движений в плечевом суставе, исчезло апноэ во сне и увеличилась острота зрения. Об улучшении функционального состояния и выносливости в целом у пациентов, которые лечились Laronidase, свидетельствуют повышение возможности самообслуживания, увеличенный диапазон мобильности суставов, появление необходимости работать или заниматься спортом [39]. 26-недельное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3-й фазы еженедельного лечения Laronidase (0,58 мг/кг массы тела) у 45 пациентов привело к существенному снижению уровня ГАГ в моче и увеличенных паренхиматозных органах [35]. Уровень ГАГ в моче снизился в течение 4 недель после начала лечения на 54%. Размеры печени нормализовались у большинства пациентов. После 26 недель пациенты, которые получали Laronidase, показали увеличение жизненной емкости легких (5,6%) и результатов теста с 6-минутной ходьбой (38,1 м) по сравнению с детьми, которые получали плацебо. Из-за неоднородности больных общие изменения при сгибании в плечевом суставе и при исследовании сна (apnea/hypopnea) не были значительными, но отмечались тенденции к улучшению их состояния относительно начала исследования.

   Несмотря на то, что у некоторых пациентов вырабатывались IgG антитела к Laronidase, инфузионные реакции (такие как приливы, лихорадка, головная боль или сыпь) уменьшались с замедлением скорости инфузии и/или при введении лекарств (жаропонижающих средств или антигистаминных препаратов). Лечение Laronidase имело положительный профиль безопасности и переносимости, связанные с низкими рисками. Во время 3-й фазы расширенного исследования один пациент имел осложнение, которое, возможно, усугублялось существующей обструкцией верхних дыхательных путей и рестриктивной болезнью легких. Неотложная трахеостомия была необходима для поддержания дыхательных путей пациента. Острое респираторное заболевание во время инфузии также может вызвать реакцию [35].

   Шестилетнеe наблюдение 10 пациентов в I/II фазах исследования, которые лечились Laronidase, показало, что они имели клиническое улучшение или стабилизацию состояния, в отличие от естественного течения заболевания, а также некоторое снижение экскреции ГАГ с мочой и уменьшение размеров печени. У них также улучшился или стабилизировался диапазон движений в плечевых суставах. Те дети, которые получили лечение до полового созревания, существенно выросли. В целом оценка пациентов с МПС I, которые лечились Laronidase в течение 6 лет, показала улучшение способности выполнять повседневные дела [39]. При 7-летнем использовании Laronidase зарегистрировано уменьшение гипертрофии левого желудочка у 5 пациентов, у одного — митральный и аортальный клапаны оставались утолщенными и в некоторых случаях отмечалось прогрессирование утолщения и регургитации [40].

   Воздействие Laronidase на глаза было оценено у 8 пациентов в 3-й фазе расширенного исследования, после 4 лет лечения Laronidase; глазные проявления (в том числе острота зрения) оставались стабильными у 5 пациентов и ухудшились — у 3 пациентов [41].

   Следует отметить, что Laronidase не проникает через гематоэнцефалический барьер, она не улучшает когнитивные функции или деятельность центральной нервной системы у пациентов с МПС I. Как и ТГСК, Laronidase не может скорректировать поражения клапанов сердца или скелетные аномалии, хотя может улучшить или сохранить подвижность суставов. Ранняя терапия, начатая до формирования необратимых процессов, может быть более эффективна в медленно прогрессирующих заболеваниях.

   Использование ферментозаместительной терапии и трансплантации костного мозга. Краткосрочное применение Laronidase в сочетании с ТГСК у тяжелых больных с МПС I показало, что оно возможно и безопасно, может уменьшить смертность, улучшить приживление трансплантата, особенно для пациентов с незначительными клиническими проявлениями. После полного приживления трансплантата применение Laronidase нецелесообразно. Она может использоваться у пациентов с частичным приживлением трансплантата, однако опыт в этой группе ограничен [42].

   Алгоритм лечения [9]

   Соотношение «риск/польза» для ТГСК против ФЗТ должно определяться индивидуально для каждого пациента с МПС I. Важным являются возраст пациента, фенотип заболевания, DQ_s, тяжесть клинической картины болезни и потенциал роста. У вновь диагностированных пациентов младше 2 лет, которые имеют нормальный уровень когнитивного развития (т.е. DQ_sболее70), важно сохранить его и в дальнейшем. Если ухудшение состояния ребенка ожидаемо, на основании клинических данных, результатов тестирования нервно-психического развития, информации генотипа (например, идентификация 2 нонсенс-мутации), то при стабилизации нейрокогнитивной функции ТГСК имеет более благоприятное и долгосрочное клиническое воздействие, чем Laronidase. Назначение Laronidase перед ТГСК также улучшает состояние здоровья пациентов и увеличивает их шансы на успешный исход трансплантации. Дети с ослабленными фенотипами должны получать ФЗТ.

   У детей младше 2 лет, которые имеют нарушения когнитивного развития (DQ_s ниже 70), от ТГСК ожидается меньший эффект. В таких случаях Laronidase, которая имеет более низкие риски осложнений, чем ТГСК, может уменьшить физические проявления болезни и улучшить качество жизни пациентов. Для пациентов старше 2 лет, у которых психическое развитие уже снижено, Laronidase является необходимым вариантом для паллиативной терапии. Детям старше 2-летнего возраста, которые не имеют неврологических или когнитивных повреждений, также рекомендуется Laronidase. В этом случае ТГСК не имеет терапевтических преимуществ над Laronidase и не показана для таких детей как процедура, отличающаяся высоким риском осложнений.

   Роль регистра МПС I

   Долгосрочные клинические результаты необходимы для лучшего понимания того, как различные варианты лечения влияют на клиническое течение, предоставление научно обоснованных рекомендаций по их коррекции. Регистр МПС I (www.mpsiregistry.com) был создан компаниями Genzyme (Кембридж, Массачусетс) и BioMarin (Novato, CA) в качестве постмаркетингового нормативного обязательства после утверждения Laronidase. Полученные результаты используются для совершенствования и разработки наиболее эффективной терапевтической тактики лечения и дальнейшей стратегии оказания помощи пациентам с MПС I [13, 44].

   С появлением ТГСК и ФЗТ существуют эффективные методы лечения пациентов с МПС I. Они наиболее показаны в ранней стадии заболевания до наступления необратимых изменений. Крайне важным является своевременное распознавание плеяды клинических симптомов заболевания, направление больных детей к специалистам междисциплинарного центра, имеющим опыт в оказании помощи пациентам с лизосомными болезнями накопления.

   Каждый ребенок с МПС I может иметь различную клинику заболевания. Поэтому не существует единого вмешательства или управления стратегией оказания помощи. Варианты лечения болезни должны разрабатываться в каждом отдельном случае индивидуально, в том числе в зависимости от возраста ребенка при постановке диагноза, тяжести заболевания, степени и типа клинической вовлеченности. Систематическая оценка состояния здоровья улучшает качество жизни детей с МПС I и их семей.

   1. Moore D., Connock M.J., Wraith E., Lavery C. The prevalence of and survival in Mucopolysaccharidosis I: Hurler, Hurler-Scheie and Scheie syndromes in the UK // Orphanet J. Rare Dis. — Sep. 16. — 2008. — № 3. — P. 24 [Medline].

   2. Vijay S., Wraith J.E. Clinical presentation and follow-up of patients with the attenuated phenotype of mucopolysacchari­dosis type I // Acta Paediatr. — 2005. — Vol. 94, № 7. — Р. 872-877.

   3. Pastores G., Arn P., Beck M. et al. The MPS I registry: design, methodology, and early findings of a global disease registry for monitoring patients with mucopolysaccharidosis type I // Mol. Genet. Metab. — 2007. — Vol. 91, № 1. — Р. 37-47.

   4. Scott H.S., Bunge S., Gal A., Clarke L.A., Morris C.P., Hopwood J.J. Molecular genetics of mucopolysaccharidosis type I: diagnostic, clinical, and biological implications // Hum. Mutat. — 1995. — Vol. 6, № 4. — Р. 288-302.

   5. Terlato N.J., Cox G.F. Can mucopolysaccharidosis type I disease severity be predicted based on a patient’s genotype? A com­prehensive review of the literature // Genet. Med. — 2003. — Vol. 5, № 4. — Р. 286-294.

   6. Burton B.K., Giugliani R. Diagnosing Hunter syndrome in pediatric practice: practical considerations and common pitfalls // Eur. J. Pediatr. — 2012. — Vol. 171, № 4. — P. 631-639.

   7. Müller K.B., Pereira V.G., Martins A.M., D’Almeida V. Evaluation of a-iduronidase in dried blood spots is an accurate tool for mucopolysaccharidosis I diagnosis // J. Clin. Lab. Anal. — 2011. — Vol. 25, № 4. — Р. 251-4 [Medline].

   8. Scott C.R., Elliott S., Buroker N. et al Identification of Infants at Risk for Developing Fabry, Pompe, or Mucopolysaccharidosis-I from Newborn Blood Spots by Tandem Mass Spectrometry // The J. of Pediatrics. — 2013. — Vol. 163, Issue 2. — P. 498-503.

   9. Muenzer J., Wraith J.E., Clarke L.A. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines // Pediatrics. — Jan 2009. — Vol. 123, № 1. — Р. 19-29 [Medline].

   10. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=9347311/ webcite

   11. Khan S., Sehat K., Calthorpe D. Cervical cord compression in an elderly patient with Hurler’s syndrome: a case report // Spine. — 2003. — Vol. 28, № 16. — E313-E315.

   12. Boor R., Miebach E., Bruhl K., Beck M. Abnormal somatosensory evoked potentials indicate compressive cervical myelopathy in mucopolysaccharidoses // Neuropediatrics. — 2000. — Vol. 31, № 3. — Р. 122-127.

   13. Arn P., Wraith J.E., Underhill L. Characterization of Surgical Procedures in Patients with Mucopolysaccharidosis Type I: Findings from the MPS I Registry // J. Pediatr. — Feb 11 2009 [Medline].

   14. Ashworth J.L., Biswas S., Wraith E., Lloyd I.C. The ocular features of the mucopolysaccharidoses // Eye. — 2006. — Vol. 20, № 5. — Р. 553-563.

   15. Ashworth J.L., Biswas S., Wraith E., Lloyd I.C. Mucopolysaccha­ridoses and the eye. // Surv. Ophthalmol. — 2006. — Vol. 51, № 1. — Р. 1-17.

   16. Santamaria F., Andreucci M.V., Parenti G. et al. Upper airway obstructive disease in mucopolysaccharidoses: polysomnography, computed tomography and nasal endoscopy findings // J. Inherit. Metab. Dis. — 2007. — Vol. 30, № 5. — Р. 743-749.

   17. Wraith J.E. The first 5 years of clinical experience with laronidase enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I // Expert. Opin. Pharmacother. — 2005. — Vol. 6, № 3. — Р. 489-506.

   18. Kampmann C., Beck M., Morin I., Loehr J. Prevalence and Characterization of Cardiac Involvement in Hunter Syndrome // The J. of Pediatrics. — 2011. — Vol.159, Issue 2. — P. 327-331.

   19. Fischer T.A., Lehr H.A., Nixdorff U., Meyer J. Combined aortic and mitral stenosis in mucopolysaccharidosis type I-S (Ullrich — Scheie syndrome) // Heart. — 1999. — Vol. 81, № 1. — Р. 97-99.

   20. Minakata K., Konishi Y., Matsumoto M., Miwa S. Surgical treat­ment for Scheie’s syndrome (mucopolysaccharidosis type I-S): report of two cases // Jpn. Circ. J. — 1998. — Vol. 62, № 9. — Р. 700-703.

   21. Pastores G.M. Musculoskeletal complications encountered in the lysosomal storage disorders // Best Pract Res Clin Rheumatol. — Oct 2008. — Vol. 22, № 5. — Р. 937-47 [Medline].

   22. Arn P., Whitley C., Wraith J.E. et al. High rate of postoperative mortality in patients with mucopolysaccharidosis I: findings from the MPS I Registry // J. Pediatr. Surg. — 2012. — Vol. 47, № 3. — P. 477-484. [Medline]

   23. Hinek A., Wilson S.E. Impaired elastogenesis in Hurler disease: dermatan sulfate accumulation linked to deficiency in elastinbinding protein and elastic fiber assembly // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 156, № 3. — Р. 925-938.

   24. Grigull L., Beilken A., Schrappe M. et al. Transplantation of allogeneic CD34-selected stem cells after fludarabine-based conditioning regimen for children with mucopolysaccharidosis 1H (M. Hurler) // Bone Marrow Transplant. — 2005. — Vol. 35, № 3. — Р. 265-269.

   25. Hobbs J.R., Hugh-Jones K., Barrett A.J. et al. Reversal of clinical features of Hurler’s disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation // Lancet. — 1981. — Vol. 2, № 8249. — Р. 709-712.

   26. Krivit W., Peters C., Shapiro E.G. Bone marrow transplantation as effective treatment of central nervous system disease in globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, adrenoleukodystrophy, mannosidosis, fucosidosis, aspartylglucosaminuria, Hurler, Maroteaux-Lamy, and Sly syndromes, and Gaucher disease type Ш // Curr. Opin. Neurol. — 1999. — Vol. 12, № 2. — Р. 167-176.

   27. Peters C., Shapiro E.G., Krivit W. Hurler syndrome: past, present, and future // J. Pediatr. — 1998. — Vol. 133, № 1. — Р. 7-9.

   28. Boelens J.J., Wynn R.F., O’Meara A. et al. Outcomes of hematopoietic stem cell transplantation for Hurler’s syndrome in Europe: a risk factor analysis for graft failure // Bone Marrow Transplant. — 2007. — Vol. 40, № 3. — Р. 225-233.

   29. Peters C. Hematopoietic cell transplantation for storage dis­eases. In: Blume KG, Forman SJ, Appelbaum FR, eds. Hemato­poietic Stem Cell Transplantation. Malden, MA: Blackwell Science. — 2004. — Р. 1455-1470.

   30. Peters C., Shapiro E.G., Anderson J. et al. Hurler syndrome, part II: outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLA-haploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children // Blood. — 1998. — Vol. 91, № 72. — Р. 601-2608.

   31. Braunlin E.A., Stauffer N.R., Peters C.H. et al. Usefulness of bone marrow transplantation in the Hurler syndrome // Am. J. Cardiol. — 2003. — Vol. 92, № 7. — Р. 882-886.

   32. Weisstein J.S., Delgado E., Steinbach L.S., Hart K., Packman S. Musculoskeletal manifestations of Hurler syndrome: long-term follow-up after bone marrow transplantation // J. Pediatr. Orthop. — 2004. — 24, № 1. — Р. 97-101.

   33. Hite S.H., Peters C., Krivit W. Correction of odontoid dysplasia following bone-marrow transplantation and engraftment (in Hurler syndrome MPS 1H) // Pediatr Radiol. — 2000. — Vol. 30, № 7. — Р. 464-470.

   34. Kakkis E.D., Muenzer J., Tiller G.E. et al. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis I // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344, № 3. — Р. 182-188.

   35. Wraith J.E., Clarke L.A., Beck M. et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human a-L-iduronidase (laronidase) // J. Pediatr. — 2004. — Vol. 144, № 5. — Р. 581-588.

   36. Wraith J.E., Beck M., Lane R. et al. Enzyme replacement therapy in patients who have mucopolysaccharidosis I and are younger than 5 years: results of a multinational study of recombinant human a-L-iduronidase (laronidase) // Pediatrics. — 2007. — Vol. 120, № 1. Available at: www.pediatrics.org/cgi/content/full/120/1/e37

   37. Kakkis E., McEntee M., Schmidtchen A. et al. Long-term and high-dose trials of enzyme replacement therapy in the canine model of mucopolysaccharidosis I // Biochem Mol Med. — 1996. — Vol. 58, № 2. — Р. 156-167.

   38. Yano S., Moseley K., Pavlova Z. Postmortem studies on a patient with mucopolysaccharidosis type I: Histopathological findings after one year of enzyme replacement therapy // J. Inherit. Metab. Dis. — Mar 27 2009 [Medline].

   39. Sifuentes M., Doroshow R., Hoft R. et al. A follow-up study of MPS I patients treated with laronidase enzyme replacement therapy for 6 years // Mol. Genet. Metab. — 2007. — Vol. 90, № 2. — Р. 171-180.

   40. Braunlin E.A., Berry J.M., Whitley C.B. Cardiac findings after enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis type I // Am. J. Cardiol. — 2006. — Vol. 98, № 3. — Р. 416-418.

   41. Pitz S., Ogun O., Bajbouj M., Arash L., Schulze-Frenking G. Beck M. Ocular changes in patients with mucopolysaccharidosis I receiving enzyme replacement therapy: a 4-year experience // Arch. Ophthalmol. — 2007. — Vol. 125, № 10. — Р. 1353-1356.

   42. de Ru M.H., Boelens J.J., Das A.M., Jones S.A., van der Lee J.H., Mahlaoui N. et al. Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure // Orphanet J. Rare Dis. — Aug 10 2011. — Р. 6:55 [Medline].

   43. Julie B. Eisengart, Kyle D. Rudser, Jakub Tolar et al. Enzyme Replacement is Associated with Better Cognitive Outcomes after Transplant in Hurler Syndrome // The J. of Pediatrics. — 2013. — Vol. 162, Issue 2. — P. 375-380.

   44. D’Aco K., Underhill L., Rangachari L., Arn P., Cox G.F., Giugliani R. et al. Diagnosis and treatment trends in mucopolysaccharidosis I: findings from the MPS I Registry // Eur. J. Pediatr. — 2012. — Vol. 171, № 6. — P. 911-919.

   1. Moore D., Connock M.J., Wraith E., Lavery C. The prevalence of and survival in Mucopolysaccharidosis I: Hurler, Hurler-Scheie and Scheie syndromes in the UK // Orphanet J. Rare Dis. — Sep. 16. — 2008. — № 3. — P. 24 [Medline].

   2. Vijay S., Wraith J.E. Clinical presentation and follow-up of patients with the attenuated phenotype of mucopolysacchari¬dosis type I // Acta Paediatr. — 2005. — Vol. 94, № 7. — R. 872-877.

   3. Pastores G., Arn P., Beck M. et al. The MPS I registry: design, methodology, and early findings of a global disease registry for monitoring patients with mucopolysaccharidosis type I // Mol. Genet. Metab. — 2007. — Vol. 91, № 1. — R. 37-47.

   4. Scott H.S., Bunge S., Gal A., Clarke L.A., Morris C.P., Hopwood J.J. Molecular genetics of mucopolysaccharidosis type I: diagnostic, clinical, and biological implications // Hum. Mutat. — 1995. — Vol. 6, № 4. — R. 288-302.

   5. Terlato N.J., Cox G.F. Can mucopolysaccharidosis type I disease severity be predicted based on a patient’s genotype? A com¬prehensive review of the literature // Genet. Med. — 2003. — Vol. 5, № 4. — R. 286-294.

   6. Burton B.K., Giugliani R. Diagnosing Hunter syndrome in pediatric practice: practical considerations and common pitfalls // Eur. J. Pediatr. — 2012. — Vol. 171, № 4. — P. 631-639.

   7. Müller K.B., Pereira V.G., Martins A.M., D’Almeida V. Evaluation of a-iduronidase in dried blood spots is an accurate tool for mucopolysaccharidosis I diagnosis // J. Clin. Lab. Anal. — 2011. — Vol. 25, № 4. — R. 251-4 [Medline].

   8. Scott C.R., Elliott S., Buroker N. et al Identification of Infants at Risk for Developing Fabry, Pompe, or Mucopolysaccharidosis-I from Newborn Blood Spots by Tandem Mass Spectrometry // The J. of Pediatrics. — 2013. — Vol. 163, Issue 2. — P. 498-503.

   9. Muenzer J., Wraith J.E., Clarke L.A. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines // Pediatrics. — Jan 2009. — Vol. 123, № 1. — R. 19-29 [Medline].

   10. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=9347311/ webcite

   11. Khan S., Sehat K., Calthorpe D. Cervical cord compression in an elderly patient with Hurler’s syndrome: a case report // Spine. — 2003. — Vol. 28, № 16. — E313-E315.

   12. Boor R., Miebach E., Bruhl K., Beck M. Abnormal somatosensory evoked potentials indicate compressive cervical myelopathy in mucopolysaccharidoses // Neuropediatrics. — 2000. — Vol. 31, № 3. — R. 122-127.

   13. Arn P., Wraith J.E., Underhill L. Characterization of Surgical Procedures in Patients with Mucopolysaccharidosis Type I: Findings from the MPS I Registry // J. Pediatr. — Feb 11 2009 [Medline].

   14. Ashworth J.L., Biswas S., Wraith E., Lloyd I.C. The ocular features of the mucopolysaccharidoses // Eye. — 2006. — Vol. 20, № 5. — R. 553-563.

   15. Ashworth J.L., Biswas S., Wraith E., Lloyd I.C. Mucopolysaccha¬ridoses and the eye. // Surv. Ophthalmol. — 2006. — Vol. 51, № 1. — R. 1-17.

   16. Santamaria F., Andreucci M.V., Parenti G. et al. Upper airway obstructive disease in mucopolysaccharidoses: polysomnography, computed tomography and nasal endoscopy findings // J. Inherit. Metab. Dis. — 2007. — Vol. 30, № 5. — R. 743-749.

   17. Wraith J.E. The first 5 years of clinical experience with laronidase enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I // Expert. Opin. Pharmacother. — 2005. — Vol. 6, № 3. — R. 489-506.

   18. Kampmann C., Beck M., Morin I., Loehr J. Prevalence and Characterization of Cardiac Involvement in Hunter Syndrome // The J. of Pediatrics. — 2011. — Vol.159, Issue 2. — P. 327-331.

   19. Fischer T.A., Lehr H.A., Nixdorff U., Meyer J. Combined aortic and mitral stenosis in mucopolysaccharidosis type I-S (Ullrich — Scheie syndrome) // Heart. — 1999. — Vol. 81, № 1. — R. 97-99.

   20. Minakata K., Konishi Y., Matsumoto M., Miwa S. Surgical treat¬ment for Scheie’s syndrome (mucopolysaccharidosis type I-S): report of two cases // Jpn. Circ. J. — 1998. — Vol. 62, № 9. — R. 700-703.

   21. Pastores G.M. Musculoskeletal complications encountered in the lysosomal storage disorders // Best Pract Res Clin Rheumatol. — Oct 2008. — Vol. 22, № 5. — R. 937-47 [Medline].

   22. Arn P., Whitley C., Wraith J.E. et al. High rate of postoperative mortality in patients with mucopolysaccharidosis I: findings from the MPS I Registry // J. Pediatr. Surg. — 2012. — Vol. 47, № 3. — P. 477-484. [Medline]

   23. Hinek A., Wilson S.E. Impaired elastogenesis in Hurler disease: dermatan sulfate accumulation linked to deficiency in elastinbinding protein and elastic fiber assembly // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 156, № 3. — R. 925-938.

   24. Grigull L., Beilken A., Schrappe M. et al. Transplantation of allogeneic CD34-selected stem cells after fludarabine-based conditioning regimen for children with mucopolysaccharidosis 1H (M. Hurler) // Bone Marrow Transplant. — 2005. — Vol. 35, № 3. — R. 265-269.

   25. Hobbs J.R., Hugh-Jones K., Barrett A.J. et al. Reversal of clinical features of Hurler’s disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation // Lancet. — 1981. — Vol. 2, № 8249. — R. 709-712.

   26. Krivit W., Peters C., Shapiro E.G. Bone marrow transplantation as effective treatment of central nervous system disease in globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, adrenoleukodystrophy, mannosidosis, fucosidosis, aspartylglucosaminuria, Hurler, Maroteaux-Lamy, and Sly syndromes, and Gaucher disease type Sh // Curr. Opin. Neurol. — 1999. — Vol. 12, № 2. — R. 167-176.

   27. Peters C., Shapiro E.G., Krivit W. Hurler syndrome: past, present, and future // J. Pediatr. — 1998. — Vol. 133, № 1. — R. 7-9.

   28. Boelens J.J., Wynn R.F., O’Meara A. et al. Outcomes of hematopoietic stem cell transplantation for Hurler’s syndrome in Europe: a risk factor analysis for graft failure // Bone Marrow Transplant. — 2007. — Vol. 40, № 3. — R. 225-233.

   29. Peters C. Hematopoietic cell transplantation for storage dis¬eases. In: Blume KG, Forman SJ, Appelbaum FR, eds. Hemato¬poietic Stem Cell Transplantation. Malden, MA: Blackwell Science. — 2004. — R. 1455-1470.

   30. Peters C., Shapiro E.G., Anderson J. et al. Hurler syndrome, part II: outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLA-haploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children // Blood. — 1998. — Vol. 91, № 72. — R. 601-2608.

   31. Braunlin E.A., Stauffer N.R., Peters C.H. et al. Usefulness of bone marrow transplantation in the Hurler syndrome // Am. J. Cardiol. — 2003. — Vol. 92, № 7. — R. 882-886.

   32. Weisstein J.S., Delgado E., Steinbach L.S., Hart K., Packman S. Musculoskeletal manifestations of Hurler syndrome: long-term follow-up after bone marrow transplantation // J. Pediatr. Orthop. — 2004. — 24, № 1. — R. 97-101.

   33. Hite S.H., Peters C., Krivit W. Correction of odontoid dysplasia following bone-marrow transplantation and engraftment (in Hurler syndrome MPS 1H) // Pediatr Radiol. — 2000. — Vol. 30, № 7. — R. 464-470.

   34. Kakkis E.D., Muenzer J., Tiller G.E. et al. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis I // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344, № 3. — R. 182-188.

   35. Wraith J.E., Clarke L.A., Beck M. et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human a-L-iduronidase (laronidase) // J. Pediatr. — 2004. — Vol. 144, № 5. — R. 581-588.

   36. Wraith J.E., Beck M., Lane R. et al. Enzyme replacement therapy in patients who have mucopolysaccharidosis I and are younger than 5 years: results of a multinational study of recombinant human a-L-iduronidase (laronidase) // Pediatrics. — 2007. — Vol. 120, № 1. Available at: www.pediatrics.org/cgi/content/full/120/1/e37

   37. Kakkis E., McEntee M., Schmidtchen A. et al. Long-term and high-dose trials of enzyme replacement therapy in the canine model of mucopolysaccharidosis I // Biochem Mol Med. — 1996. — Vol. 58, № 2. — R. 156-167.

   38. Yano S., Moseley K., Pavlova Z. Postmortem studies on a patient with mucopolysaccharidosis type I: Histopathological findings after one year of enzyme replacement therapy // J. Inherit. Metab. Dis. — Mar 27 2009 [Medline].

   39. Sifuentes M., Doroshow R., Hoft R. et al. A follow-up study of MPS I patients treated with laronidase enzyme replacement therapy for 6 years // Mol. Genet. Metab. — 2007. — Vol. 90, № 2. — R. 171-180.

   40. Braunlin E.A., Berry J.M., Whitley C.B. Cardiac findings after enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis type I // Am. J. Cardiol. — 2006. — Vol. 98, № 3. — R. 416-418.

   41. Pitz S., Ogun O., Bajbouj M., Arash L., Schulze-Frenking G. Beck M. Ocular changes in patients with mucopolysaccharidosis I receiving enzyme replacement therapy: a 4-year experience // Arch. Ophthalmol. — 2007. — Vol. 125, № 10. — R. 1353-1356.

   42. de Ru M.H., Boelens J.J., Das A.M., Jones S.A., van der Lee J.H., Mahlaoui N. et al. Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure // Orphanet J. Rare Dis. — Aug 10 2011. — R. 6:55 [Medline].

   43. Julie B. Eisengart, Kyle D. Rudser, Jakub Tolar et al. Enzyme Replacement is Associated with Better Cognitive Outcomes after Transplant in Hurler Syndrome // The J. of Pediatrics. — 2013. — Vol. 162, Issue 2. — P. 375-380.

   44. D’Aco K., Underhill L., Rangachari L., Arn P., Cox G.F., Giugliani R. et al. Diagnosis and treatment trends in mucopolysaccharidosis I: findings from the MPS I Registry // Eur. J. Pediatr. — 2012. — Vol. 171, № 6. — P. 911-919.

   Мукополисахаридоз I типа

   

   Медицинский эксперт по заболеванию
   Проф. Полина СтепенскиРуководитель отделения ТКМ и иммунотерапии у детей и взрослых клиники «Хадасса»
   Стаж: более 24 лет
   Запись на прием

   В Израиле прекрасных результатов при лечении мукополисахаридоза 1 типа добивается всемирно известный специалист по трансплантации костного мозга профессор Полина Степенски, заведующая отделением ТКМ и иммунотерапии клиники «Хадасса», член Европейского комитета по ТКМ при не злокачественных заболеваниях.

   В клинике также очень эффективно применяют фермент-заместительную терапию. Ведущие эксперты в области детской кардиологии, ортопедии, неврологии, пульмонологии и многих других областях медицины разрабатывают эффективные индивидуальные программы паллиативной терапии.

   Что такое мукополисахаридоз 1 типа

   Мукополисахаридоз 1 является генетическим орфанным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, при котором нарушен обмен веществ. Мукополисахаридоз 1 (МПС-1) — лизосомная болезнь накопления кислых мукополисахаридов в тканях различных органов. Распространенность болезни в Европе составляет 1:200, в России 1 случай на 400 тыс. новорожденных. При мукополисахаридозе 1 типа поражается ЦНС, костно-суставная, дыхательная и сердечнососудистая система, а также печень и селезенка, зрение и слух. Синдром Гурлер-Шейе — наиболее тяжелая форма среди 11 типов мукополисахаридозов, отличается быстрым прогрессированием и низкой продолжительностью жизни.

   Существует 3 клинических варианта мукополисахаридоза 1 типа: синдром Гурлер (MPS-I H), синдром Шейе (MPS-I S)и синдром Гурлер-Шейе (MPS-I H/S). Все три вида заболевания отличаются характером течения и симптоматической картиной. Наиболее тяжелая и часто встречающаяся форма МПС — синдром Гурлер, впервые описанного австрийским педиатром Г. Гурлер. Синдром Шейе — мягкая форма мукополисахаридоза 1 типа, а синдром Гурлер-Шейе характеризуется промежуточной степенью тяжести. В популяции независимо от географического фактора мукополисахаридоз 1 типа встречается приблизительно в 1 случае на 100 тыс. живорожденных младенцев. Заболевание обусловлено мутациями в гене лизосомного фермента альфа-L-идуронидазы, недостаточность которого приводит к накоплению мукополисахаридов в соединительной ткани и существенному повреждению различных органов.

   Код по МКБ-10.

   По международной классификации болезней десятого пересмотра мукополисахаридоз 1 типа имеет код Е76.0.

   Чтобы получить более подробную информацию или консультацию специалиста по орфанным заболеваниям, заполните все поля формы. Наши консультанты будут рады Вам помочь.

   Патогенез

   Мукополисахаридоз 1 имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, поэтому с одинаковой частотой встречается как у мальчиков, так и у девочек. Если от матери и отца ребенок получает обе дефектные аутосомы по данному гену, мукополисахаридоз 1 типа клинически манифестирует. Вероятность наследования болезни составляет 25 %, если оба родителя несут мутантный ген. Мукополисахаридоз 1 типа может дебютировать в младенчестве или подростковом возрасте. При заболевании нарушается функция лизосомных ферментов, в результате чего накапливаются гликозаминогликаны. В результате, патологический процесс приводит к гибели клеток и тканей различных органов и систем.

   Симптомы и проявления

   Мукополисахаридоз 1 типа — мультисимптомное заболевание. Начало манифестации, характер и выраженность проявлений зависят от клинической формы болезни. Врачи первичного звена во время осмотра ребенка могут заподозрить мукополисахаридоз 1 типа по основным признакам, таким как: костные деформации без воспалительных проявлений (контрактура, грудопоясничный кифоз), повторные возникновения грыжи, рецидивные отиты и респираторные заболевания, недостаточность сердечных клапанов, увеличение печени и селезенки. Если у ребенка были выявлены 3-4 подобных симптома, необходимо обратиться к генетику.

   Клиническая картина

   Три варианта мукополисахаридоза 1 типа отличаются следующими особенностями и проявлениями:

   Синдром Гурлер (MPS-I H)

   Синдром Гурлер (MPS-I H) — характеризуется быстрым, прогрессирующим течением и тяжелой симптоматикой, встречается в 1 случае на 25 тыс. новорожденных. В первые месяцы жизни младенцы с синдромом Гурлер развиваются нормально. Специфические признаки болезни возникают ближе к годичному возрасту. В большинстве случаев к 1-2 годам формируется полная клиническая картина. Синдром Гурлер проявляется отставанием в росте, прогрессирующими деформациями скелета, в том числе искривлением позвоночника, недоразвитием костей лицевого черепа, дисплазией тазобедренных суставов, нижнепоясничным лордозом.

   Мукополисахаридоз 1Н типа (синдром Гурлер) сопровождается гепатомегалией, спленомегалией, макроцефалией, краниосиностозом, пахово-мошоночными и пупочными грыжами, нарушением координации движений, параличом, парезами, диффузным поражением миокарда, заболеваниями слухового и зрительного аппарата. Также у детей с синдромом Гурлер отмечаются: избыточный рост пушковых волос, своеобразная походка (на полусогнутых ногах), изменения сухожильных рефлексов и мышечного тонуса, умственная отсталость, задержка речевого развития, внешние пороки развития области носа и лица.

   Синдром Шейе (MPS-I S)

   Синдром Шейе (MPS-I S) — отличается относительно благоприятным течением, до 3-6 лет обычно никак не проявляется. Полная клиническая картина синдрома Шейе формируется до подросткового возраста. Первые симптомы при мукополисахаридозе 1S типа: контрактуры суставов верхних конечностей. У детей с синдромом Шейе наблюдается гипертрихоз, частое возникновение грыж, незначительное увеличение селезенки и печени. По мере прогрессирования мукополисахаридоза 1S типа отмечается нистагм, развивается глаукома, дистрофия сетчатки, помутнение роговицы, что нередко приводит к потере зрения. При синдроме Шейе интеллектуальные способности в норме. Не исключены аортальные пороки сердца. Присутствуют признаки гаргоилизма: грубые черты лица, большой рот и язык, широкие скулы, толстые губы, крупный череп, запавшая переносица.

   Чтобы получить более подробную информацию или консультацию специалиста по орфанным заболеваниям, заполните все поля формы. Наши консультанты будут рады Вам помочь.

   Синдром Гурлер — Шейе (MPS-I H/S)

   Синдром Гурлер — Шейе (MPS-I H/S) — промежуточная форма между MPS-I H и MPS-I S, характеризуется умеренной, более мягкой клинической картиной, высокой продолжительностью жизни. Частота встречаемости 1 случай на 80-100 тыс. новорожденных. Манифестация синдрома Гурлер-Шейе начинается у детей в возрасте 1-2 лет. Мукополисахаридоз 1 H/S типа сопровождается обструкцией верхних дыхательных путей, поражениями сердца, а также тотальным спондилолистезом (смещением нижележащего позвонка), что нередко приводит к компрессии спинного мозга. У пациентов с синдромом Гурлер-Шейе незначительно сниженный интеллект, поэтому они нормально учатся и получают образование в любом учебном учреждении.

   Диагностика

   По совокупности симптомов и внешних признаков врачи могут заподозрить у ребенка один из фенотипов мукополисахаридоза 1 типа еще в раннем возрасте. Для подтверждения диагноза назначают комплексное обследование, включающее такие процедуры:

   • биохимический анализ мочи на количество мукополисахаридов;
   • исследование крови для определения уровня альфа-L-идуронидазы в клетках крови;
   • ДНК-анализ, подтверждающий генетические дефекты;
   • рентгенография скелета;
   • МРТ, УЗИ различных органов и систем.

   Также пациентам требуется эхокардиография и осмотр специалистов различных направлений: психиатра, отоларинголога, офтальмолога, невролога, кардиолога и др.

   Лечение

   Выбор терапевтических методов при мукополисахаридозе I типа зависит от формы заболевания, степени тяжести клинической картины и возраста пациента. Программа лечения направлена на улучшение качества и увеличение продолжительности жизни.

   Консервативное лечение — заключается в использовании противовоспалительных и сердечно-сосудистых препаратов, нейрометаболических стимуляторов, витаминов А, В, Е, С и фолиевой кислоты, гепатопротекторов. Также в курс консервативного лечения синдрома Гурлера-Шейе и других форм болезни входит ферментозаместительная терапия — внутривенное введение недостающего фермента альфа-L-идуронидазы. Кроме того, при мукополисахаридозе I типа показаны физиотерапевтические процедуры: магнитотерапия, лазерная акупунктура, ЛФК, электрофорез, массаж и т.д.

   Хирургическое лечение — включает в себя иссечение грыж, протезирование тазобедренного сустава, операционные вмешательства на сердце (замена клапанов). В некоторых случаях требуется декомпрессия спинального канала, шунтирование гидроцефалии, трахеостомия и аденотонзиллэктомия (удаление миндалин и аденоидных тканей). Также проводятся антиглаукоматозные операции.

   Трансплантация костного мозга — введение здоровых донорских клеток, способных синтезировать необходимый фермент. Процедура позволяет остановить прогрессирование мукополисахаридоза I и тем самым улучшить качество жизни пациентов.

   Возможные осложнения и прогноз

   Мукополисахаридоз I типа осложняется респираторными инфекциями, обструкциями дыхательных путей, сердечной недостаточностью. Синдром Гурлер имеет неблагоприятный прогноз. Дети с этой формой заболевания на фоне тяжелых патологических изменений многих органов и систем не доживают до 10 лет. При мукополисахаридозе I S и H/S в большинстве случаев при условии качественного симптоматического лечения складывается благоприятная прогностическая картина. Пациенты с такими клиническими формами мукополисахаридоза I получают образование, социализируются, создают семьи и живут полноценной жизнью.

   Если вам необходима консультация специалиста по орфанным заболеваниям, заполнив все поля формы, и наши консультанты будут рады Вам помочь.

   Источник https://diseases.medelement.com/disease/%D0%BC%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%BF%D0%BE%D0%BB%D0%B8%D1%81%D0%B0%D1%85%D0%B0%D1%80%D0%B8%D0%B4%D0%BE%D0%B7-i-%D1%82%D0%B8%D0%BF%D0%B0-%D1%83-%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B5%D0%B9-%D0%BA%D0%BF-%D1%80%D1%84-2021/16884

   Источник http://pmarchive.ru/mukopolisaxaridoz-i-voprosy-diagnostiki-i-lecheniya/

   Источник https://rare-disease.ru/diseases/mukopolisaharidoz-i-tipa/

   Похожие записи:

   1. Ихтиоз: что это, симптомы, признаки, лечение
   2. Лечение ихтиоза у ребенка
   3. Ихтиоз кожи у детей
   4. Фенилкетонурия что это за болезнь симптомы и причины развития заболевания