Мукополисахаридоз II типа у детей

Мукополисахаридоз

Мукополисахаридозы (сокр. МПС) — это группа наследственных метаболических заболеваний, вызванных отсутствием или неисправностью определенных ферментов, необходимых организму для расщепления молекул, называемых гликозаминогликанами, — длинных цепочек сахаров (углеводов) в каждой из наших клеток. Эти клетки помогают строить кости, хрящи, сухожилия, роговицу, кожу и соединительную ткань. Гликозаминогликаны (ранее называемые мукополисахаридами) также содержатся в жидкости, которая смазывает суставы.

Больные мукополисахаридозом либо не вырабатывают достаточно одного из 11 ферментов, необходимых для расщепления этих сахарных цепей на белки и более простые молекулы, либо производят ферменты, которые не работают должным образом. Со временем эти гликозаминогликаны накапливаются в клетках крови, головном и спинном мозге, а также в соединительных тканях. Результатом является необратимое прогрессирующее повреждение клеток, которое влияет на внешний вид человека, физические способности, функционирование органов и систем и, в большинстве случаев, на умственное развитие. Симптомы могут быть похожими или различаться для разных типов расстройства.

Мукополисахаридозы классифицируются в рамках более широкой группы заболеваний, называемых лизосомными болезнями накопления. Это заболевания, при которых большое количество молекул, которые обычно распадаются на более мелкие части во внутриклеточных компартментах, называемых лизосомами, накапливаются в вредных количествах в клетках и тканях организма, особенно в лизосомах. Основная функция лизосом — переваривать нефункциональные клетки и другие материалы (включая бактерии и клеточный мусор).

Другой лизосомной болезнью накопления, которую часто путают с мукополисахаридозом, является муколипидоз. При этом заболевании в дополнение к более мелким углеводам, называемым сахарами, накапливается чрезмерное количество жировых веществ, известных как липиды (еще один основной компонент живых клеток). Больные муколипидозом могут иметь общие клинические особенности, связанные с мукополисахаридозами (определенные черты лица, аномалии костной структуры и повреждение головного мозга), однако эти болезни разные.

Признаки и симптомы

Мукополисахаридозы имеют много общих клинических признаков, но разную степень тяжести. Эти особенности могут быть или не быть очевидными при рождении, но прогрессируют по мере того, как накопление гликозаминогликанов влияет на кости, структуру скелета, соединительные ткани и органы. Возраст возникновения симптомов широко варьируется.

Неврологические симптомы и осложнения могут включать повреждение нейронов (специализированных нервных клеток, отправляющих и принимающих сигналы по всему телу). Боль и нарушение двигательной функции (способность начинать движение мышц и управлять ими) могут быть результатом сдавления нервов или нервных корешков в спинном мозге или в периферической нервной системе. Периферическая нервная система соединяет головной и спинной мозг с органами чувств, такими как глаза, а также с другими органами, мышцами и тканями по всему телу. Больные МПС могут иметь нормальный интеллект или иметь глубокую умственную отсталость, задержку в развитии или серьезные поведенческие проблемы. Многие люди имеют проблемы с гиперактивностью, депрессией, нарушением речи и слуха. Гидроцефалия, чрезмерное накопление спинномозговой жидкости в головном мозге, которое может вызвать повышение внутричерепного давления, часто встречается при некоторых мукополисахаридозах.

Физические симптомы обычно включают грубые черты лица (включая плоскую переносицу, толстые губы и увеличенный рот и язык), низкий рост с непропорционально коротким туловищем (карликовость), аномальный размер и/или форму костей (дисплазия) и другие скелетные неровности, утолщенную кожу, увеличенные органы, такие как печень или селезенка, грыжи, недержание мочи и чрезмерное оволосение тела. Короткие и часто похожие на когти руки, прогрессирующая жесткость суставов и синдром запястного канала могут ограничивать подвижность и функцию рук. Часто встречаются рецидивирующие респираторные инфекции, обструктивных болезней легких и обструктивное апноэ во сне. Многие больные также страдают сердечными заболеваниями, часто увеличением или поражением сердечных клапанов. У людей с МПС также значительно сокращается продолжительность жизни.

Типы мукополисахаридозов

Было идентифицировано семь различных клинических типов и многочисленные подтипы мукополисахаридозов. Хотя каждый мукополисахаридоз (МПС) отличается клинически, у большинства людей наблюдается период нормального развития, за которым следует снижение физических и/или умственных функций.

МПС I типа исторически подразделяется на три широкие группы в зависимости от степени тяжести симптомов — Гурлера, Гурлера-Шейе и Шейе (в порядке убывания степени тяжести). (Синдром Шейе ранее был известен как МПС V типа, прежде чем его включили в МПС I типа.) Мукополисахаридоз I типа можно рассматривать как непрерывный спектр заболеваний, с наиболее сильно пораженными больными на одном конце и менее серьезно пораженными (ослабленными) на другом, и между ними широкий спектр различных степеней тяжести. У всех людей с МПС I отсутствует или недостаточный уровень фермента альфа-L-идуронидазы, который необходим для расщепления гликлозаминогликанов.

Дети с МПС l часто не проявляют никаких симптомов при рождении, но у них развиваются осложнения после первого года жизни. Неврологические симптомы могут включать гидроцефалию (избыточное накопление спинномозговой жидкости в головном мозге), увеличенную голову и помутнение роговицы по мере взросления ребенка. Другие распространенные неврологические осложнения могут включать нарушение зрения и потерю зрения, синдром запястного канала или другое сдавление нерва, а также ограничение подвижности суставов.

• Дети с менее тяжелыми формами МПС l могут иметь нормальный интеллект или легкие или умеренные умственные нарушения или трудности в обучении. У некоторых детей могут быть проблемы с психикой. В подростковом возрасте могут развиться респираторные проблемы, апноэ во сне и болезни сердца. Люди с наименее тяжелой формой МПС могут дожить до взрослого возраста, тогда как другие люди в этом спектре могут дожить до позднего подросткового возраста или до 20 лет.
• При наиболее тяжелой форме МПС I (синдром Гурлера) задержка развития проявляется к концу первого года жизни. Дети обычно перестают развиваться в возрасте от 2 до 4 лет. За этим следует прогрессирующее снижение умственных способностей и потеря физических навыков. Язык может быть ограничен из-за потери слуха. Физические симптомы включают замедление роста до конца первого года жизни, низкий рост, множественные аномалии скелета, грыжи, отчетливые черты лица и увеличенные органы. Некоторых детей может быть трудно кормить. Дети с тяжелым МПС I часто умирают в возрасте до 10 лет из-за обструктивного заболевания дыхательных путей, респираторных инфекций или сердечных осложнений.

МПС II типа (также называемый синдромом Хантера) вызывается недостатком фермента идуронат-2-сульфатазы (который расщепляет гликозаминогликаны, гепаринсульфат и дерматансульфат внутри клеток). Хотя когда-то он был разделен на две группы в зависимости от тяжести симптомов, Мукополисахаридоз II типа также считается непрерывным спектром заболеваний. МПС II — единственный мукополисахаридоз, при котором только мать может передать дефектный ген сыну (так называемое X-сцепленное рецессивное наследование). Заболевание встречается почти исключительно у молодых мужчин, хотя сообщалось о случаях заболевания у женщин.

• Дети с более тяжелой формой МПС II типа имеют многие общие неврологические и физические особенности, связанные с тяжелым МПС I тиа, но с более легкими симптомами. Заболевание обычно начинается в возрасте от 2 до 4 лет. Снижение развития обычно наблюдается в возрасте от 18 до 36 месяцев, за которым следует прогрессирующая потеря навыков. Другие неврологические симптомы могут включать повышение внутричерепного давления, жесткость суставов, дегенерацию сетчатки и прогрессирующую потерю слуха. Беловатые поражения кожи могут быть обнаружены на плечах, спине и верхних конечностях. Смерть обычно наступает в возрасте 15 лет от заболеваний верхних дыхательных путей или сердечно-сосудистой недостаточности.
• Детям с менее тяжелой формой МПС II часто ставят диагноз во втором десятилетии жизни. Интеллект и социальное развитие не затронуты. Физические недостатки у этих детей менее очевидны и прогрессируют гораздо медленнее, а проблемы со скелетом могут быть менее серьезными. Лица с менее тяжелым МПС II могут дожить до 50 лет или старше, хотя респираторные и сердечные осложнения могут способствовать преждевременной смерти.

МПС III типа (также называемый синдромом Санфилиппо) характеризуется тяжелыми неврологическими симптомами, которые включают прогрессирующую деменцию, агрессивное поведение, гиперактивность, эпилепсию, некоторую глухоту и потерю зрения, а также неспособность спать более нескольких часов за раз. Мукополисахаридоз III типа по-разному влияет на детей и у одних детей прогрессирует быстрее, чем у других. Раннее развитие умственных и двигательных навыков может несколько задерживаться. У больных детей наблюдается заметное снижение обучаемости в возрасте от 2 до 6 лет, за которым следует возможная потеря языковых навыков и частично или полностью потеря слуха. Эти дети, как правило, сначала теряют выученные слова, а затем теряют двигательную функцию. Некоторые дети могут никогда не научиться говорить. По мере прогрессирования болезни дети становятся все более неустойчивыми на ногах, и большинство из них к 10 годам не могут ходить.

Ожидаемая продолжительность жизни больных с МПС III типа чрезвычайно разнообразна. Большинство людей с МПС III доживают до подросткового возраста, а некоторые доживают до 20-30 лет.

Существует четыре различных подтипа мукополисахаридоза III типа, каждый из которых вызван изменением другого фермента, необходимого для полного разрушения сахарной цепи гепарансульфата. Между этими четырьмя типами клинических различий мало, но симптомы кажутся наиболее серьезными и, кажется, быстрее прогрессируют у детей с типом А.

• МПС IIIA вызывается отсутствующим или измененным ферментом гепаран N- сульфатазой.
• МПС IIIB вызывается отсутствием или недостатком фермента альфа- N- ацетилглюкозаминидазы.
• МПС IIIC возникает в результате отсутствия или изменения фермента ацетил-КоА: альфа-глюкозаминидацетилтрансферазы
• МПС IIID вызывается отсутствием или дефицитом фермента N- ацетилглюкозамин-6-сульфата.

МПС IV типа (также называемый синдромом Моркио) имеет два подтипа, которые возникают из-за отсутствия или недостатка ферментов N- ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (тип A) или бета-галактозидазы (тип B), необходимых для разрушения сахарной цепи кератансульфата. Клинические признаки схожи для обоих типов, но менее выражены при МПС IVB типе. Начинается в возрасте от 1 до 3 лет. Неврологические осложнения включают в себя сжатие спинного нерва и нервного корешка в результате экстремальных, прогрессивных изменений скелета, а также потерю слуха и помутнение роговицы.

Физический рост замедляется и часто останавливается в возрасте 8 лет. Среди множества аномалий скелета, наблюдаемых у людей с синдромом Моркио, кости, которые стабилизируют соединение между головой и шеей, могут быть деформированы (гипоплазия зубовидного отростка) и хирургическая процедура, называемая сращением шейных позвонков может спасти жизнь ребенку. Другие изменения скелета включают выступающую грудину, изогнутый позвоночник из стороны в сторону и назад вперед, а также деформацию коленного сустава (когда колени наклоняются и касаются друг друга). Ограниченное дыхание, скованность суставов и сердечные заболевания также распространены. Дети с более тяжелой формой МПС IV типа могут жить не больше 20-30 лет.

МПС VI типа (также называемый синдромом Марото-Лами) вызывается недостаточным ферментом N- ацетилгалактозамин-4-сульфатазой. МПС VI типа имеет различные тяжелые симптомы. Хотя у детей обычно нормальное интеллектуальное развитие, у них есть много общих физических симптомов, обнаруживаемых при тяжелом мукополисахаридозе I типа. В дополнение ко многим неврологическим осложнениям, наблюдаемым при других расстройствах МПС, у людей с МПС VI типа наблюдается утолщение твердой мозговой оболочки (мембраны, окружающей и защищает головной и спинной мозг), что может привести к глухоте. Проблемы с глазами включают помутнение роговицы, глаукому (группа заболеваний, повреждающих зрительный нерв), отек зрительного нерва или диска и дегенерацию зрительного нерва.

Рост вначале у детей нормальный, но внезапно прекращается к 8 годам. Скелетные изменения прогрессируют, и это ограничивает движения. Почти все дети страдают сердечными заболеваниями в той или иной форме, как правило, с дисфункцией клапана.

МПС VII типа (также называемый синдромом Слая) — одна из наименее распространенных форм мукополисахаридозов. Заболевание вызвано дефицитом фермента бета-глюкуронидазы. В своей самой редкой форме МПС VII типа вызывает водянку плода, при которой в организме задерживается чрезмерное количество жидкости. Выживаемость в этих случаях обычно составляет несколько месяцев или меньше. Большинство детей с МПС VII типа страдают менее серьезно. Неврологические симптомы могут включать легкую или умеренную умственную отсталость к 3 годам, гидроцефалию, защемление нерва, некоторую потерю зрения, скованность суставов и ограничение движений. Помимо проблем со скелетом, у некоторых людей в первые годы жизни могут быть повторные приступы пневмонии. Большинство детей с МПС VII типа доживают до подросткового или юношеского возраста.

МПС IX типа возникает в результате дефицита гиалуронидазы. Это крайне редкий тип мукополисахаридоза. Движение и интеллект не затронуты. Симптомы включают узелковые образования мягких тканей, расположенные вокруг суставов, с эпизодами болезненного отека тканевых масс и болью, которая спонтанно прекращается в течение 3 дней. Другие признаки включают легкие изменения лица, низкий рост, множественные образования мягких тканей и некоторую эрозию костей, наблюдаемую при рентгенографии таза.

Причины и факторы риска

Все МПС расстройства возникают в результате дефицита или нарушения работы определенного лизосомального фермента, необходимого для расщепления дерматансульфата, гепарансульфата или кератансульфата, по отдельности или вместе. Неспособность расщепить эти мукополисахариды приводит к их накоплению в клетках, тканях и органах по всему телу. Все эти расстройства наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением синдрома Хантера (МПС 2 типа), который является X-сцепленным рецессивным заболеванием.

Генетические заболевания определяются аномальными изменениями в гене фермента для каждого заболевания, одно из которых передается от отца, а другое — от матери. Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, родить больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%.

Х-сцепленные рецессивные генетические нарушения — состояния, вызванные аномальным геном на Х-хромосоме. У женщин две X-хромосомы, но одна из X-хромосом «выключена», и все гены на этой хромосоме инактивированы. Женщина, у которой есть аномальный ген на одной из ее Х-хромосом, является носительницей этого расстройства. Женщины-носительницы обычно не проявляют симптомов заболевания, поскольку обычно это Х-хромосома с аномальным геном отключена. У мужчин есть одна Х-хромосома, и если они унаследуют Х-хромосому, содержащую ген болезни, у них разовьется болезнь. Мужчины с Х-сцепленными расстройствами передают ген болезни всем своим дочерям, которые будут носительницами. Мужчины не могут передать Х-сцепленный ген своим сыновьям, поскольку мужчины всегда передают свою Y-хромосому вместо своей Х-хромосомы мужскому потомству.

Затронутые группы населения

Распространенность всех форм мукополисахаридоза оценивается в 1 случай на 25 000 рождений. Однако в связи с тем, что мукополисахаридозы, особенно легкие формы заболеваний, часто остаются нераспознанными, эти заболевания недодиагностированы или диагностируются неправильно, что затрудняет определение их истинной частоты среди населения в целом.

Оценки для конкретных типов мукополисахаридоза колеблются от: 1 на 100 000 для синдрома Гурлера; 1 на 500 000 для синдрома Шейе; 1 из 115 000 страдает синдромом Гурлера-Шейе; 1 из 70 000 синдромом Санфилиппо; 1 из 200 000 синдромом Моркио; и менее 1 из 250 000 человек синдромом Слая. Синдром Хантера встречается преимущественно у мужчин. В крайне редких случаях сообщалось о болезни женщин. Заболеваемость синдромом Хантера оценивается в 1 из 100 000–150 000 новорожденных мальчиков.

Выявлено более 40 различных лизосомных болезней накопления.

Диагностика

Клиническое обследование и тесты для выявления избыточного выведения мукополисахаридов с мочой — это первые шаги в диагностике болезни МПС. Для окончательного диагноза необходимы ферментные анализы (тестирование различных клеток или крови в культуре на дефицит фермента). Пренатальная диагностика с использованием амниоцентеза и биопсии ворсин хориона может подтвердить, поражен ли плод этим заболеванием. Генетическое консультирование может помочь родителям с семейным анамнезом МПС определить, несут ли они мутировавший ген, вызывающий расстройство.

Стандартные методы лечения

В настоящее время лекарства от этих расстройств не существует. Медицинская помощь направлена ​​на лечение системных заболеваний и улучшение качества жизни человека. Изменения в питании не предотвратят прогрессирование болезни.

Хирургическое вмешательство может помочь вывести излишки спинномозговой жидкости из головного мозга и освободить нервы и нервные корешки, сдавленные скелетными и другими аномалиями. Трансплантация роговицы может улучшить зрение у людей со значительным помутнением роговицы. Удаление миндалин и аденоидов может улучшить дыхание у людей с обструктивными нарушениями дыхательных путей и апноэ во сне. Некоторым людям может потребоваться хирургическое введение эндотрахеальной трубки для облегчения дыхания.

Ферментно-заместительная терапия в настоящее время используется для лечения МПС I, МПС II, МПС IVA, МПС VI и МПС VII типов, а также тестируется при других расстройствах, связанных с мукополисахаридозами. Заместительная ферментная терапия включает внутривенное введение раствора, содержащего фермент, который отсутствует в организме. Он не лечит неврологические проявления заболевания, но доказал свою эффективность в уменьшении неневрологических симптомов и боли.

Трансплантация костного мозга (ТКМ) и трансплантация пуповинной крови (ТПК) имели ограниченный успех в лечении мукополисахаридозов. Патологические физические признаки, за исключением тех, которые влияют на скелет и глаза, могут быть улучшены, но неврологические исходы могут быть разными. ТКМ и ТПК являются процедурами с высоким риском и обычно выполняются только после тщательного обследования и консультации членов семьи.

Физическая терапия и ежедневные упражнения могут отсрочить проблемы с суставами и улучшить подвижность.

Прогноз

Пациенты с синдромом Гурлера обычно умирают в возрасте 5-10 лет. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с синдромом Шейе может быть почти нормальной. Больные могут дожить до пятого или шестого десятилетия жизни и иметь здоровое потомство. Что касается пациентов с синдромами Хантера и Санфилиппо, смерть обычно наступает к моменту полового созревания. При классической форме синдрома Моркио люди также живут недолго, обычно смерть наступает в возрасте 20-40 лет. У пациентов с тяжелой формой синдрома Марото-Лами смерть обычно наступает в раннем взрослом возрасте.

— Мукополисахаридоз I типа (синдром Гурлера).

Пациенты с синдромом Гурлера имеют неблагоприятный прогноз. Дети с этим заболеванием имеют значительные прогрессирующие физические и умственные недостатки. Смерть может наступить в позднем детстве, раннем подростковом или взрослом возрасте.

— Мукополисахаридоз типа II (синдром Хантера).

Продолжительность жизни при ранней (тяжелой) форме — 10-20 лет; для поздней формы (легкая форма) — 20-60 лет.

— Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо).

Тяжелая заторможенность — важнейшая из клинических проблем. Пациенты могут иметь IQ ниже 50. Тяжелые случаи приводят к смерти до достижения пациентом возраста 20 лет.

— Мукополисахаридоз IV типа (синдром Моркио).

Костные аномалии представляют серьезную проблему. Маленькие позвонки в верхней части шеи могут привести к повреждению спинного мозга, что может привести к параличу. Смерть может наступить в результате сердечных осложнений.

— Мукополисахаридоз типа VI (синдром Марото-Лами).

Ожидаемая продолжительность жизни составляет от второго до третьего десятилетия жизни, при этом пациенты умирают от сердечной недостаточности. Пациенты могут умереть раньше от сердечных или неврологических осложнений, в зависимости от тяжести заболевания.

— Мукополисахаридоз VII типа (синдром Слая).

Сообщалось, что в легких случаях пациенты доживают до 19-20 лет. Ожидаемая продолжительность жизни снижается в результате частых инфекций верхних дыхательных путей, нейродегенеративных осложнений и аномалий желудочно-кишечного тракта.

Мукополисахаридоз II типа у детей

Термины и определения
Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма.

Лизосомные болезни накопления – группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Мукополисахаридозы (МПС) — группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
МПС II типа (болезнь Хантера) — наследственная лизосомная болезнь накопления, с Х- сцепленным рецессивным типом наследования, которая характеризуется снижением активности лизосомного фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S), что связано с мутацией в гене IDS. Дефицит фермента приводит к накоплению гликозаминогликанов (ГАГ) в лизосомах, преимущественно гепарансульфата и дерматансульфата и проявляется прогрессирующими психоневрологическими нарушениями (при тяжелой форме), поражением паренхиматозных органов, сердечно- лёгочными расстройствами, костными деформациями [1-3].

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

— 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

• Подключено 300 клиник из 4 стран

• 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

+7 938 489 4483 / +7 707 707 0716 / + 375 29 602 2356 / office@medelement.com

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)поМеждународнойстатическойкласификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E 76.1 — Мукополисахаридоз II типа

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
В соответствии с дефицитом/отсутствием лизосомных ферментов, соответствующим генным дефектам и тяжести клинической симптоматики, выделяют 11 типов МПС (приложение А3.1). В настоящее время выделяют тяжелую и умеренно-тяжелую форму МПС II типа, в зависимости от скорости прогрессирования поражения различных органов и систем [1].

Этиология и патогенез

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Причиной болезни является дефицит или отсутствие фермента идуронат-2- сульфатазы (I2S). Ген идуронат-2-сульфатазы IDS картирован на длинном плече Х- хромосомы, в локусе Xq27.1-q28. Тип наследования болезни Хантера – Х-сцепленный рецессивный. МПС II страдают, как правило, только мальчики, однако описано несколько случаев заболевания у девочек, как правило, связанных с хромосомой патологией [1-3].

Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, гематологические и офтальмологические изменения. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС II типа происходит накопление гепарансульфата и дерматансульфата.

Эпидемиология

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

МПС II типа встречается с частотой 1:140 000 — 1:156 000 живых новорожденных мальчиков [1,4].

Клиническая картина

Cимптомы, течение

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина болезни Хантера разнообразна.

Внешний вид пациента: прогрессирующее отставание в росте, макроцефалия, лицевой дисморфизм: плоская переносица, широко расставленные глаза, утолщенные губы, гипоплазированная нижняя челюсть, макроглоссия и гиперплазия десен, короткая шея, сгибательные контрактуры конечностей, гипертрихоз, характерны низкая линия роста волос на лбу, длинные густые ресницы и брови. Типично позднее прорезывание зубов, часто встречаются грыжи различной локализации

Кожные покровы: для данной формы МПС характерно узелково-папулёзное поражение кожи, преимущественно в области лопаток, наружных и боковых поверхностей плеч и бёдер (“морская галька” или «шагреневая кожа»). Эти изменения обусловлены отложением липидов и ГАГ в дерме [1,8].

Костная система: как правило, при тяжелой форме, уже на втором году жизни отмечается отставание в росте и формируется множественный дизостоз, с тугоподвижностью в суставах, из-за возникающих контрактур. Деформация костей черепа – скафоцефалия, макроцефалия. С ростом ребенка прогрессирует кифоз, сколиоз, формируется воронкообразная деформация грудной клетки. Возникает и прогрессирует ограничение движений в суставах, по этой причине часто кисть деформируется по типу «когтистой лапы». Иногда возникают вальгусные деформации голени и патология тазобедренного сустава.

Органы дыхания: характерны частые респираторные заболевания: риниты, синуситы; повторные отиты, которые часто приводят к прогрессирующей потере слуха; повторные бронхиты и обструктивные бронхиты, пневмонии, синдром обструктивного апноэ сна [1,5,6].

Органы зрения: пигментная дегенерация сетчатки, редко встречается умеренное помутнение роговицы, которое зачастую может быть выявлено только при исследовании прозрачности сред с помощью щелевой лампы. У пациентов с тяжелой формой МПС II часто выявляется дистрофия сетчатки, приводящая к нарушению периферического и снижению сумеречного зрения. Возможен отек диска зрительного нерва, обусловленный повышением внутричерепного давления. Редко встречается глаукома [5,7].

Центральная нервная система: при тяжелой форме заболевания задержка психомоторного и речевого развития выражена с 1,5-3 лет. К 8 годам развивается тяжелая умственная отсталость. Характерно наличие судорог (особенно при тяжелой форме).

Симптоматическая эпилепсия развивается, как правило, при тяжелом или среднетяжелом течении заболевания. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками она встречается крайне редко. Судороги характеризуются полиморфной клинической картиной с развитием разнообразных фокальных и вторично-генерализованных пароксизмов. Ранними клиническими проявлениями судорожного синдрома могут быть простые абсансы с кратковременным угнетением или потерей сознания и сопутствующими двигательными или вегетативными расстройствами. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками судорожный синдром встречается намного реже. Появление судорог требует проведения оценки неврологического статуса. При прогрессировании заболевания часто наблюдаются генерализованные тонико-клонические пароксизмы, которые обычно хорошо поддаются монотерапии противоэпилептическими препаратами. Противосудорожная терапия требует индивидуального подхода и иногда длительного подбора дозы препарата. Часто необходимо ведение пациента на более низких дозах противоэпилептических препаратов в связи с плохой переносимостью их высоких доз.

Нередко формируется сообщающаяся гидроцефалия, спастические пара- и тетрапарезы.

Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно и незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, появлении головной боли, нарушении зрения.

Описаны также случаи сдавления спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава. Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПС II вследствие гипоплазии зубовидного отростка С2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложение ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря.

Карпальный тоннельный синдром – это частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 3 до 10 лет. В начальной стадии заболевания возникают онемение пораженной кисти, трудности выполнения тонких движений, снижение чувствительности пальцев кисти. Эти симптомы редко отмечаются ребенком и не расцениваются родителями как патологические. Позже появляются парестезии, чувство покалывания в кончиках пальцев кисти и со временем процесс может распространяться на предплечье и плечо. Пациенты часто не сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.

Нарушения глотания: контрактуры в височно-нижнечелюстных суставах приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и связаны с функционированием стволовых отделов головного мозга. При нарушении их работы наблюдаются признаки псевдобульбарного или бульбарного параличей. Симптомы дебютируют с редких поперхиваний твердой пищей, гиперсаливации, развиваются постепенно и, в конечном итоге, приводят к грубому нарушению функции глотания или полному ее исчезновению. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения ГАГ в верхних и нижних дыхательных путях.

Поведенческие нарушения — гиперактивность, расторможенность, агрессивность и упрямство, как правило, имеют место у взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами МПС II. Проблемы с поведением значительно влияют на повседневную жизнь пациента и его социальную адаптацию. Появляясь на втором году жизни, они продолжаются вплоть до 8 — 12 лет. Регресс когнитивных функций наряду с тяжёлой потерей слуха, расстройством сна, особенно обусловленным обструктивным апноэ, оказывают существенное влияние на поведение ребенка и молодого взрослого. По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты, отмечается постепенная потеря навыков экспрессивной и импрессивной речи. Медикаментозная терапия, направленная на контроль разрушительного поведения, часто бывает неэффективной. В дальнейшем прогрессирование нейродегенеративных изменений приводит к деменции, двигательным нарушениям, что нивелирует особенности поведения.

Сердечно-сосудистая система: вследствие отложения ГАГ с раннего возраста клапаны сердца утолщаются, возникает регургитация, либо стеноз. В ряде случаев возможно формирование гипертрофии мышечной ткани сердца, уменьшение ее эластичности, нарушение проводимости, поражение коронарных артерий.

Чаще встречается патология клапанов сердца (недостаточность и/или стеноз митрального, аортального, трикуспидального и легочного клапанов). Имеет место поражение коронарных сосудов. Магистральные сосуды у пациентов с МПС могут иметь утолщенные стенки, но при этом могут быть суженными или дилатированными. В связи с сужением артерий, у таких пациентов появляется клинически выраженная артериальная гипертензия. Встречается расширение восходящей части аорты, и значительное уменьшение эластичности стенок аорты. При кардиомиопатии (инфильтративной) выявляется гипертрофия миокарда или дилатация камер сердца. Пациенты могут иметь нарушение ритма и проводимости сердца. Течение сердечной недостаточности (СН) при МПС II имеет прогрессирующий характер. Трудности диагностики этого состояния связаны с неспецифичностью клинической симптоматики, отсутствием жалоб, характерных признаков нарушения кровообращения на ранних этапах ее развития.

Желудочно-кишечная система:

вследствие ограничения объема движения нижней челюсти и затруднения разжевывания пищи, гипертрофии миндалин, макроглоссии развиваются нарушение акта глотания и слюнотечение, возможна диарея, связанная с накоплением ГАГ в нервных клетках пищеварительного тракта. С возрастом часто развиваются запоры. С ранних лет отмечается гепатоспленомегалия. Характерны пупочная и паховая грыжи [1,5].

Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста представлена в Приложении А3.2

Диагностика

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагноз МПС тип II устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа- маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [1,2,3,14,16].

Основными отличительными чертами МПС II типа являются: прозрачная роговица, наличие изменений кожного покрова по типу «морской гальки» [7,8].

Пациентам с установленным диагнозом МПС II проводится динамическое наблюдение (средняя частота проведения консультаций и обследования представлена в Приложении А3.3).

2.1 Жалобы и анамнез
При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

• отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и родственников по материнской линии);
• низкий рост;
• огрубление черт лица;
• частые респираторные заболевания;
• задержка психомоторного развития (только для тяжелой формы болезни);
• задержка/регресс психического развития (только для тяжелой формы болезни);
• снижение слуха;
• снижение зрения;
• множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей);
• нарушение осанки — кифоз, сколиоз;
• рецидивирующие грыжи (чаще двусторонние);
• ухудшение переносимости физических нагрузок;
• слабость в конечностях;
• тугоподвижность в суставах;
• трудности подъема из положения сидя и лёжа;
• изменение походки;
• неловкость мелкой моторики;
• нарушение контроля за функциями тазовых органов;
• апноэ во сне.

Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

2.2 Физикальное обследование
При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления МПС II:

• грубые черты лица;
• низкорослость;
• поведенческие нарушения (для тяжелой формы болезни);
• тугоподвижность суставов;
• помутнение роговицы;
• гепатомегалия;
• спленомегалия;
• пахово-мошоночные и пупочные грыжи (двусторонние);
• шумы в сердце

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».

2.3 Лабораторные диагностические исследования
Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПС II включают определение активности фермента идуронат-2-сульфатазы, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена IDS.

• Рекомендуется всем пациентам определение уровня гликозаминогликанов мочи (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип II) с целью подтверждения диагноза и установления типа МПС и количественное определение ГАГ на фоне терапии каждые 6 месяцев [12,14,16].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: При количественном анализе выявляют повышение концентрации ГАГ с мочой, при проведении электрофореза ГАГ- повышенную экскрецию дерматансульфата и гепарансульфата с мочой. Эти изменения наблюдаются также при МПС I, VII типов. Уровень ГАГ является возраст-зависимым параметром. Также при легкой форме МПС II концентрация ГАГ в моче может быть лишь незначительно повышена.

• Рекомендуется всем пациентам для подтверждения диагноза определение активности идуронат-2-сульфатазы в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге (фильтр № 903), плазме крови (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип II) [12,14,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: У пациентов с синдромом Хантера наблюдается снижение активности идуронат-2-сульфатазы в культуре фибробластов, плазме крови, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге. Необходимо измерение активности других сульфатаз для исключения множественной сульфатазной недостаточности.
Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови описан в Приложении А3.4

• Рекомендуется всем пациентам со сниженной активностью фермента идуронат-2- сульфатазы проведение молекулярно-генетического исследования: выявление мутаций в гене IDS, кодирующем идуронат-2-сульфатазу с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [1,12,14,16,17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Выявление семейной мутации гена IDS делает возможным обследование родственников пробанда, выявление гетерозиготных носительниц МПС II, а также проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Большинство мутаций у пациентов с МПС II могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сэнгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена, но в небольшом проценте случаев мутацию с применением стандартных методов обнаружить не удается. Примерно 20% всех мутаций составляют крупные перестройки гена, что может потребовать применения дополнительных, более сложных молекулярно-генетических тестов.

В соответствии с Приказом Минздрава России от 13 октября 2017 г № 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» название услуги: Комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип II.

• Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение анализа крови биохимического общетерапевтического с целью определения функционального состояния печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий и прямой билирубин, холестерин [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: исследование холестерина включает в т.ч., исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня липопротеинов в крови, триглицериды. Исследование следует проводить в процессе динамического наблюдения, в среднем, 1 раз в 6 мес.

• Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение общего (клинического) анализа крови (Общий (клинический) анализ крови развернутый) для оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования, в среднем, 2 раза в год.

• Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение общего анализа мочи для оценки состояния мочевыводящих путей и почек [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: рекомендуется проведение данного исследования не реже 2 раз в год.

• Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение исследования коагулограммы (активированное частичное тромбопластиновое время, определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови, определение тромбинового времени в крови, исследование уровня фибриногена в крови, определение концентрации Д-димеров в крови) для оценки состояния системы коагуляции и своевременной профилактики развития тромбозов [34].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: частота исследования, в среднем, 1 раз в год, при необходимости – чаще (перед каждым оперативным вмешательством).

• Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение исследования уровня N- терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови для своевременной диагностики сердечной недостаточности, дифференциальной диагностики с одышкой, вызванной респираторными проблемами, для решения вопросов о старте/коррекции кардиотропной терапии [34].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: кратность исследования: 1 раз в год.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение УЗИ органов брюшной полости (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), Ультразвуковое исследование печени, Ультразвуковое исследование селезенки) и/ или проведение магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/ или компьютерной томографии органов брюшной полости с целью выявления увеличений размеров печени и селезенки [2,14,16,35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются.
Выбор метода исследования – по индивидуальным показаниям исходя из возможностей пациента и клинической потребности. При необходимости применяется анестезиологическое пособие. Кратность исследования 1 раз в год, при необходимости — чаще.

• Рекомендуется проведение рентгенографии шейного и/или грудного и/или поясничного отдела позвоночника и/или тазобедренных суставов и/или рентгенографии верхних и/или нижних конечностей с целью выявления множественного дизостоза [2,14,16,21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: выявляются множественные дизостозы, скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, дорсолюмбальный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей. Исследования проводятся не реже 1 раза в год, при легких формах – обычно не реже 1 раза в 2 года.

• Рекомендуется пациентам с МПС II с наличием/риском сдавления срединного нерва проведение электрофизиологического исследования электронейромиографии (ЭНМГ) (Электронейромиография стимуляционная одного нерва, Электромиография стимуляционная срединного нерва, Электромиография игольчатая), что позволяет оценить функциональное состояние мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи (не реже 1 раза в 12 месяцев) [2,14,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4-5 лет ежегодно.

• Рекомендуется всем пациентам с МПС II консультация врача-оториноларинголога с проведением осмотра верхних дыхательных путей (носоглотки и гортани), в том числе с помощью эндоскопии [2,36]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: у пациентов с раннего возраста отмечаются гипертрофия аденоидов и миндалин.
При наличии показаний проводится эндоскопическая эндоназальная ревизия полости носа, носоглотки, эпифаринголарингоскопия, эпифарингоскопия видеоэндоскопическая (в среднем, 2 раза в год).

• Рекомендуется консультация врача-сурдолога-оториноларинголога и проведение аудиометрии всем пациентам с МПС II с целью выявления тугоухости. При подозрении на снижение слуха необходимо проведение отоакустической эмиссии (Тональная аудиометрия, Речевая аудиометрия, Игровая аудиометрия, Регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест)) (при отсутствии экссудативного отита (не реже 1 раза в 12 месяцев) [1,2,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5).
Комментарии: тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может быть кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить возможность общения и обучения.

• Рекомендовано проведение исследования функции внешнего дыхания (ФВД) методом спирометрии всем пациентам с МПС II, способным выполнить требуемый дыхательный маневр для оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхолегочной системы [2,14,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в соответствии с Приказом Минздрава России от 13 октября 2017 г № 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, Исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов. Исследование проводится не реже 1 раза в год.

• Рекомендовано проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки всем пациентам с МПС II с целью оценки деформации грудной клетки [2, 37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Также при исследовании могут быть обнаружены изменения легочной ткани.
Следует рассмотреть проведение данного исследования и при наличии аускультативных изменений в легких в связи с возможностью развития пневмонии у пациентов с МПС II. Кратность исследования определяется индивидуально, в среднем, 1 раз в 2 года

• Рекомендовано проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) пациентам с МПС II, у которых были эпилептические приступы в анамнезе, с целью их диагностики и контроля [2,38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: как наиболее информативную методику данного исследования следует выбирать электроэнцефалографию с видеомониторингом. Исследование следует проводить при первичной диагностике и далее ежегодно при отсутствии противопоказаний.

• Рекомендовано проведение полисомнографии/кардиореспираторного мониторинга всем пациентам с МПС II с обструктивным апноэ сна (не реже 1 раза в два года) [2,3,14,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: для диагностики и оценки степени обструктивного апноэ сна проводится полисомнография/кардиореспираторный мониторинг, которая позволяет определить характер дыхательных нарушений (исключить центральный генез, связь с гипертрофией аденоидов, сердечной недостаточностью или комплекс причин), патологию сердечно-сосудистой системы.
В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» нет услуги «Полисомнография», в связи с чем возможно использование набора услуг: Электроэнцефалография с видеомониторингом, Суточное мониторирование артериального давления, Регистрация электрокардиограммы, Мониторирование электрокардиографических данных, Холтеровское мониторирование сердечного ритма, Расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, Электромиография накожная (одна анатомическая зона), Электроокулография, Определение парциального давления кислорода в мягких тканях (оксиметрия)/Пульсоксиметрия).

• Рекомендовано проведение ЭКГ 1 раз в 6 месяцев, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ и суточного мониторирования артериального давления всем пациентам с МПС II для оценки состояния сердца (1 раз в год, при необходимости чаще) [2,3,14,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, суточного мониторирования артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.
В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: Суточное мониторирование артериального давления, Регистрация электрокардиограммы, Мониторирование электрокардиографических данных, Холтеровское мониторирование сердечного ритма, Расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных,

• Рекомендовано всем пациентам с МПС II проведение компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и позвоночника с целью выявления компрессии спинного мозга и гидроцефалии [2, 22,39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ и/или КТ.
Исследование(я) проводятся в том числе, при динамическом наблюдении пациента, частота определяется индивидуально (в среднем, 1 раз в два года).
При необходимости проводится наркоз.
В соответствии с Приказом Минздрава России от 13 октября 2017 г № 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: КТ (МРТ) шейного отдела позвоночника:

Магнитно-резонансная томография шеи, Спиральная компьютерная томография шеи.

• Рекомендовано пациентам с МПС II консультация врача-офтальмолога и проведение исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления (Офтальмотонометрия) и оценка состояния глазного дна (Офтальмоскопия, Осмотр периферии глазного дна с использованием трехзеркальной линзы Гольдмана, Биомикрофотография глазного дна с использованием фундус-камеры) с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки [2,3,14,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Кратность исследований, в среднем, 1 раз в год.
Для пациентов с МПС II не характерно помутнение роговицы. У некоторых пациентов развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко — отек диска зрительного нерва.

• Рекомендовано всем пациентам с МПС II проведение 6 минутного теста ходьбы (6МТХ) при диагностике или с момента возможности пациента к выполнению теста с целью оценки физической выносливости пациентов, в том числе, на фоне ферментной заместительной терапии [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Тест 6-минутной ходьбы является одним из наиболее простых и доступных способов оценки выносливости и функциональных возможностей пациентов с МПС с кардиологической и легочной патологиями, см. Приложение А3.5.
Исследование проводится обычно с 5 летнего возраста (не реже 2 раз в 12 месяцев). Оценка переносимости физической нагрузки проводится по шкале Борга (Приложение Г1)

• Рекомендован пациентам с МПС II контроль минеральной плотности костей (рентгеноденситометрия) при первичной диагностике и в процессе динамического наблюдения [40,41].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: доказательных данных по оптимальной частоте проведения исследования нет, проводится, в среднем,1 раз в 1-2 года.

• Рекомендуется участие в диагностике и ведении пациентов с МПС II мультидисциплинарной команды специалистов в виду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [2,5,14,19].

Лечение

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
Лечение МПС тип II включает как патогенетическое лечение назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип II предполагает мультидисциплинарный подход с участием врача-педиатра, врача- невролога, врача-оториноларинголога, врача-генетика, врача-детского кардиолога, врача-пульмонолога, врача-гастроэнтеролога, врача-стоматолога, врача-челюстно- лицевого хирурга, врача-нейрохирурга, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача- физиотерапевта, врача лечебной физкультуры и, при необходимости, врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания, а также медицинских психологов.

3.1 Патогенетическое лечение

• Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) всем пациентам с МПС II типа после установления точного диагноза с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [12-15,18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Для проведения ФЗТ при МПС II типа применяют идурсульфазу** и идурсульфазу бета**.
Идурсульфаза** — очищенная рекомбинантная форма фермента идуронат-2-сульфатазы, производимая на клеточной линии человека, способная обеспечить профиль гликозилирования, аналогичный природному ферменту.
ФЗТ позволяет значительно улучшить состояние пациентов, добиться уменьшения размеров селезёнки и печени, увеличения показателей функции внешнего дыхания, снижения уровней ГАГ в моче. Препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому не позволяет скорригировать неврологические нарушения.
Один из последних анализов международной базы по синдрому Хантера (HOS) убедительно продемонстрировал повышение продолжительности и качества жизни пациентов с МПС II на фоне ФЗТ.
ФЗТ назначается пожизненно, непрерывно в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю в виде внутривенной инфузии продолжительностью 3 ч с максимальной скоростью введения до 40 мл/ч амбулаторно, в условиях круглосуточного/дневного стационара. Весь объем препарата необходимо развести в 100 мл раствора натрия хлорида** 9 мг/мл (0,9%). Время введения можно постепенно уменьшить до 1 часа, если на фоне инфузии не развиваются нежелательные реакции.

Инфузия проводится через периферический или центральный венозный доступ и контролируется медицинским персоналом.
При возникновении аллергических реакций в ответ на инфузию, пациентам могут назначаться антигистаминные средства системного действия и/или низкие дозы кортикостероидов для системного применения, селективные бета2-адреномиметики (для ингаляционного применения) (при указании на аллергические реакции в анамнезе — также с превентивной целью непосредственно перед инфузией), для купирования лихорадки и головной боли -в жаропонижающая терапия (парацетамолом** или ибупрофеном** (препараты также могут назначаться превентивно непосредственно перед инфузией [42]). При возникновений нежелательной реакции инфузию нужно остановить, до разрешения симптомов и затем продолжить инфузию со скоростью на половину меньше той, с которой она проводилась. При развитии анафилактоидной/ анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться современных стандартов неотложной терапии [29,30] и соответствующих клинических рекомендаций, см. Приложение А3.6 и Приложение А3.7
Резкое прекращение ФЗТ, перерывы в ФЗТ не желательны и могут привести к ухудшению состояния пациентов [20].
Тяжелые или опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата (данные из инструкции по медицинскому применению препарата идурсульфаза**, рег. номер ЛСР — 001413/08, одобрена 07.02.2018).

Идурсульфазу бета** получают из рекомбинантных клеток яичников китайского хомячка (CHO), в которые перенесена плазмида, кодирующая белок из 550 аминокислот человеческой идуронат-2-сульфатазы, включая сигнальную последовательность из 25 аминокислот. Этот препарат показан для пациентов старше 6 лет. В 2018 году это новое лекарственное средство было зарегистрировано на территории РФ. В настоящее время существует ограниченное число публикаций, посвященных сравнению эффективности двух препаратов для ФЗТ синдрома Хантера и применению препарата у разных пациентов.
Доказательная база эффективности и безопасности идурсульфазы бета** основана на данных 2-х клинических исследований, в которых приняли участие 37 пациентов с синдромом Хантера. Это исследование I/II фазы NCT01301898 (31 пациент) и исследование III фазы NCT01645189 (6 детей младше 6 лет) [10].

Препараты идурсульфаза** и идурсульфаза бета** производятся на разных линиях клеток, имеют разные МНН и не являются взаимозаменяемыми. Переключение с одного препарата на другой возможно только в случае возникновения неконтролируемых серьезных нежелательных явлений (НЯ), повторяющихся несмотря на адекватную премедикацию перед инфузией. Решение о переводе должно приниматься только по заключению врачебного консилиума Федерального центра.
Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг».
Лечение проводится при отсутствии противопоказаний.

3.2 Симптоматическое лечение

• Рекомендовано проведение медикаментозной премедикации при появлении побочных аллергических реакций при инфузии. [11,12,16,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: У пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), происходящее или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии. При появлении побочных реакций вовремя/после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (антигистаминными средствами системного действияи/или парацетамол** или ибупрофен** и/или кортикостероиды системного действия (преднизолон** или дексаметазон**)).

• Рекомендовано лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС II проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента [2, 12, 14,16,43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Лечение поведенческих нарушений проводится врачом-неврологом, обычно используются седативные средства, анксиолитики и другие. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного/дневного стационара [2,12,14,16,43]. Противосудорожная терапия требует индивидуального подхода и иногда длительного подбора дозы препарата. Часто необходимо ведение пациента на более низких дозах противоэпилептических препаратов в связи с плохой переносимостью их высоких доз.

• Рекомендовано при офтальмологических нарушениях проводить лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий [2,12,14,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется в качестве ортопедической коррекции нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов применять физиопроцедуры и лечебную физкультуру, использовать ортопедические устройства. По показаниям осуществлять хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводить эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей [2,12,14,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано при рецидивирующих отитах, частых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей проведение симптоматической, антибактериальной терапии по показаниям с терапевтической целью [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:

• Рекомендовано у пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов рекомендовано использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий [2,12,14,16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС II [2,12,14,16].

• Рекомендовано при лечении артериальной гипертензии у пациентов с МПС II назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями по артериальной гипертензии [2,12,14,16].

• Рекомендовано пациентам с МПС II c нарушениями моторики желудочно- кишечного тракта (запорами) использование диетических мероприятий, адекватной гидратации и слабительных средств [44].

• Рекомендовано при хронической нейропатической боли назначение препаратов, воздействующих на центральные механизмы формирования хронической боли: противоэпилептических препаратов (доза подбирается индивидуально), антидепрессантов (применяются вне инструкции по решению врачебной комиссии) [45].

3.3 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пациентов с МПС II следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

• Рекомендована пациентам с нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ операция декомпрессии нервных стволов (Невролиз и декомпрессия нерва, Рассечение спаек и декомпрессия стволов нервных сплетений), которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции [2,16,23,25].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств — 4)
Комментарии: частота рецидивов карпального туннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение.

• Рекомендуется пациентам с МПС II типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или, подтверждённым повышением давления церебро-спинальной жидкости более 250- 300 см водного столба вентрикуло-перитонеальное шунтирование [2, 12,14,16,19].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств — 5)

• Рекомендовано проведение хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела — декомпрессии спинного мозга (Декомпрессия позвоночного канала микрохирургическая), что имеет решающее значение в устранении стеноза [2,12,14,16,19,20,25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений.

• Рекомендуется проведение хирургической замены тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии костей конечностей при выраженном нарушении функции конечности обусловленной деформацией или артрозом, при отсутствии эффекта от консервативной терапии [2,12,14,16,20,22,23].

• Рекомендовано пациентам с МПС II типа рассмотреть, при наличии показаний, проведение Аденоидэктомии (Аденоидэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий) и/или Тонзилэктомии (Тонзиллэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий) с целью улучшения проходимости дыхательных путей [2,46,47].

• Рекомендовано пациентам с МПС II с экссудативными отитами рассмотреть постановку тимпаностомической трубки с целью предотвращения развития осложнений [51].

6. Организация оказания медицинской помощи

6.1 Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

• проведение диагностики и лечения, требующих круглосуточного медицинского наблюдения;
• состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (грыжесечение, оперативное лечение поражения суставов, позвоночника, сколиоз, аденоэктомия, тонзиллэктомия, нейрохирургическая декомпрессия синдрома запястного канала, установка транстимпанического дренажа при среднем отите, хирургическая коррекция патологии ССС и другие);
• отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;
• необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума);
• решение о замене препарата для проведения ферментозаместительной терапии (идурсульфаза** и идурсульфаза бета**).

• острые заболевания;
• обострения хронических болезней;
• отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие в процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения.

• отсутствие угрозы жизни пациента;
• отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;
• стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;
• отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;
• необходимости перевода пациента в другую больницу или учреждение социального обеспечения.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом- детским кардиологом, врачом-оториноларингологом, врачом-анестезиологом- реаниматологом, врачом-неврологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости — эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения [2,14,20].

Медицинская реабилитация

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Специфической реабилитации пациентам с МПС II не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС II могут быть включены занятия с медицинским психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа. Специфические методы реабилитации при наличии осложнений указаны в соответствующих разделах.

Профилактика

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

• Рекомендуется после установления диагноза пациенту или его официальным представителям прием (осмотр, консультация) врача-генетика с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной генетической диагностики эмбриона [2,16,20].

• у женщины-носительницы мутации риск рождения мальчика с МПС II составляет 50%, риск рождения девочки-носительницы мутации – 50%;
• у мужчины с МПС II риск рождения девочки-носительницы мутации – 100%.

• Рекомендуется в семьях, где есть пациент с установленной мутацией, вызвавшей болезнь, обсудить возможность проведения преимплантационной генетической диагностики эмбриона и пренатальной диагностики путем измерения активности идуронатсульфатазы в клетках ворсин хориона, а также методами прямой или косвенной ДНК-диагностики для семей с известным генотипом [1,2,16,20].

5.2 Диспансерное наблюдение детей с МПС II
Наблюдение пациентов по месту жительства (в амбулаторно-поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлены в Приложении А3.3. Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (врачами-оториноларингологами, врачами-детскими хирургами/ врачами-травматологами-ортопедами, врачами-нейрохирургами, врачами-челюстно-лицевыми хирургами, врачами-анестезиологами- реаниматологами, врачами-офтальмологами, врачами-детскими кардиологами, врачами-пульмонологами, врачами-неврологами, врачами-стоматологами), но и врачами-физиотерапевтами, врачами по лечебной физкультуре, логопедами, медицинскими психологами и работниками паллиативных служб [2,14,20].

Пациенты с МПС II должны постоянно находиться под наблюдением, 1 раз в 6 месяцев проходить обследование в многопрофильных стационарах (длительность нахождения в круглосуточном/дневном стационаре 21-28 дней), необходимые осмотры врачей- специалистов, лабораторные и инструментальные обследования.

Информация

Источники и литература

1. Клинические рекомендации Союза педиатров России
   1. 1. Neufeld E., Muenzer J. The mucopolysaccharidoses// In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8 ed. New York. NY: McGraw-Hill. 2001. P.3421-52. 2. Scarpa M., Almassy Z., Beck M. et al. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease// Orphanet J Rare Dis. 2011. V.6. P.72-7. 3. Muenzer J., Jones S.A., Tylki-Szymanska A. et al. Ten years of the Hunter Outcome Survey (HOS): insights, achievements, and lessons learned from a global patient registry// Orphanet J Rare Dis. 2017. V.12. №1. P.82. 4. Meikle P.J., Hopwood J.J., Clague A.E., Carey W.F. Prevalence of lysosomal storage disorders//JAMA. 1999. V.281. P.249–54. 5. Martin R., Beck M., Eng C., Giugliani R., Harmatz P., Mufioz V. et al. Recognition and diagnosis of mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome)// Pediatrics. 2008. V.121. P. 377– 86. 6. Simmons M.A., Bruce I.A., Penney S., Wraith E., Rothera M.P. Otorhinolaryngological manifestations of the mucopolysaccharidoses// Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2005. V. 69. P. 589–95. 7. Biswas J., Nandi K., Sridharan S., Ranjan P. Ocular manifestation of storage diseases// Curr. Opin. Ophthalmol. 2008. V.19. P.507–11. 8. Thappa D. M., Singh A., Jaisankar T. J., Rao R., Ratnakar C. Pebbling of the Skin: A Marker of Hunter»s Syndrome// Pediatric Dermatology.1998. V.15. №5. P.370– 3. 9. Barbier A.J., Bielefeld B., Whiteman D.A. et al. The relationship between anti-idursulfase antibody status and safety and efficacy outcomes in attenuated mucopolysaccharidosis II patients aged 5 years and older treated with intravenous idursulfase// Mol Genet Metab. 2013. V.110. №3. P.303–10. 0. Kim C., Seo J., Chung Y., Ji H.J., Lee J., Sohn J. Comparative study of idursulfase beta and idursulfase in vitro and in vivo// J. Hum. Genet. 2017. V.62. P.167–74. 1. Miebach E. Management of infusion-related reactions to enzyme replacement therapy in a cohort of patients with mucopolysaccharidosis disorders// Int J Clin Pharmacol Ther. 2009. V.47. №1. P.100–6. 2. Wraith J.E., Scarpa M., Beck M. et al. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy// Eur J Pediatr. 2008. V.167. P.267-77. 3. Sampayo-Cordero M., Miguel-Huguet B., Pardo-Mateos A. Agreement between results of meta-analyses from case reports and clinical studies, regarding efficacy and safety of idursulfase therapy in patients with mucopolysaccharidosis type II (MPS-II). A new tool for evidence-based medicine in rare diseases// Orphanet J Rare Dis. 2019. V.14. №1. P.230. 4. Bradley L., Haddow H., Palomaki G. Treatment of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): results from a systematic evidence review// Genet Med. 2017. V.19. P.1187– 1201. 5. Da Silva E. M. K. et al. Enzyme replacement therapy with idursulfase for mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) //Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016. № 2. 6. Giugliani R., Federhen A., Rojas M.V. et al. Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment// Genet Mol Biol. 2010. V.33. №4. P.589–604. 7. Rezende M. M. et al. Brazilian reference values for MPS II screening in dried blood spots— A fluorimetric assay //Clinical biochemistry. 2014. V. 47. № 13-14. P. 1297-9. 8. Human Gene Mutations Database. Qiagen HGMD Professional 9. Okuyama T., Tanaka A., Suzuki Y. et al. Japan Elaprase Treatment (JET) study: idursulfase enzyme replacement therapy in adult patients with attenuated Hunter syndrome (mucopolysaccharidosis II, MPS II)// Mol Genet Metab. 2010. V.99. P.18–25. 0. Guffon N., Heron B., Chabrol B. Diagnosis, quality of life, and treatment of patients with Hunter syndrome in the French healthcare system: a retrospective observational study// Orphanet J Rare Dis. 2015. V.10. P.43. 1. Jurecka A., Zuberuber Z., Opoka-Winiarska V. et al. Effect of rapid cessation of enzyme replacement therapy: a report of 5 cases and a review of the literature// Mol Genet Metab. 2012. V.107. P.508–12. 2. Миронов С.П., Колесов С.В., Переверзев В.С., Колбовский Д.А., Кулешов А.А., Ветрилэ М.С., Казьмин А.И. Опыт хирургического лечения краниовертебрального стеноза у пациентов с мукополисахаридозом I, II, VI типов// Хирургия позвоночника. 2018. Т.15. №4. С.32-40. 3. Williams N., Challoumas D., Eastwood D. M. Does orthopaedic surgery improve quality of life and function in patients with mucopolysaccharidoses? // Journal of Children»s Orthopaedics. 2017. V.11. №4. P.289-97. 4. Miebach E. Management of infusion-related reactions to enzyme replacement therapy in a cohort of patients with mucopolysaccharidosis disorders //International journal of clinical pharmacology and therapeutics. 2009. V. 47. P. S100-6. 5. Mendelsohn N. J., Harmatz P., Bodamer O. et al. Importance of surgical history in diagnosing mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): Data from the Hunter Outcome Survey// Genetics in Medicine. 2010. V.12. №12. P.816–22. 6. Remondino R. G. et al. Clinical Manifestations and Surgical Management of Spinal Lesions in Patients With Mucopolysaccharidosis: A Report of 52 Cases //Spine deformity. 2019. V. 7. №. 2. P. 298-303. 7. Kwon JY, Ko K, Sohn YB, et al. High prevalence of carpal tunnel syndrome in children with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Am J Med Genet A. 2011;155A:1329– 1335 8. ATS statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Vol. 166, No.1. Jul 01, 2002. 9. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park HS, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T, Thong BY. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014 Apr;69(4):420-37 0. Simons FE, Ebisawa M, Sanchez-Borges M, Thong BY, Worm M, Tanno LK, Lockey RF, El- Gamal YM, Brown SG, Park HS, Sheikh A. 2015 update of the evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines. World Allergy Organ J. 2015 Oct 28;8(1):32. 1. Клинические рекомендации «Анафилактический шок» http://cr.rosminzdrav.ru 2. Bitencourt FH, Vieira TA, Steiner CE, Neto JC, Boy R, Schwartz IVD. Medical Costs Related to Enzyme Replacement Therapy for Mucopolysaccharidosis Types I, II, and VI in Brazil: A Multicenter Study. Value Health Reg Issues. 2015 Dec;8:99-106 3. https://emedicine.medscape.com/article/944723-followup 4. Вашакмадзе Н.Д. Мультидисциплинарные принципы ведения детей с мукополисахаридозами в повышении эффективности их диагностики и лечения : автореферат диссертации доктора медицинских наук: 14.01.08, Екатеринбург, 2019. — 47 с. 5. Franco JFDS, El Dib R, Agarwal A, Soares D, Milhan NVM, Albano LMJ, Kim CA. Mucopolysaccharidosis type I, II and VI and response to enzyme replacement therapy: Results from a single-center case series study. Intractable Rare Dis Res. 2017 Aug;6(3):183-190 6. Keilmann A, Bendel F, Nospes S, Lampe C, Läßig AK. Alterations of mucosa of the larynx and hypopharynx in patients with mucopolysaccharidoses. J Laryngol Otol. 2016 Feb;130(2):194-200 7. Berger KI, Fagondes SC, Giugliani R, Hardy KA, Lee KS, McArdle C, Scarpa M, Tobin MJ, Ward SA, Rapoport DM. Respiratory and sleep disorders in mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis. 2013 Mar;36(2):201-10 8. Scarpa M, Lourenço CM, Amartino H. Epilepsy in mucopolysaccharidosis disorders. Mol Genet Metab. 2017 Dec;122S:55-61 9. Taccone A, Tortori Donati P, Marzoli A, Dell»Acqua A, Gatti R, Leone D. Mucopolysaccharidosis: thickening of dura mater at the craniocervical junction and other CT/MRI findings. Pediatr Radiol. 1993;23(5):349-52, Sheridan M, Johnston I. Hydrocephalus and pseudotumour cerebri in the mucopolysaccharidoses. Childs Nerv Syst. 1994 Apr;10(3):148-50 0. Lin HY, Shih SC, Chuang CK, Chen MR, Niu DM, Lin SP. Assessment of bone mineral density by dual energy x-ray absorptiometry in patients with mucopolysaccharidoses. Orphanet J Rare Dis. 2013 May 11;8:71 1. Jiang Z, Byers S, Casal ML, Smith LJ. Failures of Endochondral Ossification in the Mucopolysaccharidoses. Curr Osteoporos Rep. 2020 Dec;18(6):759-773 2. Burton BK, Whiteman DA; HOS Investigators. Incidence and timing of infusion-related reactions in patients with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) on idursulfase therapy in the real-world setting: a perspective from the Hunter Outcome Survey (HOS). Mol Genet Metab. 2011 Jun;103(2):113-20 3. Escolar ML, Jones SA, Shapiro EG, Horovitz DDG, Lampe C, Amartino H. Practical management of behavioral problems in mucopolysaccharidoses disorders. Mol Genet Metab. 2017 Dec;122S:35-40 4. Giugliani R, Villarreal ML, Valdez CA, Hawilou AM, Guelbert N, Garzón LN, Martins AM, Acosta A, Cabello JF, Lemes A, Santos ML, Amartino H. Guidelines for diagnosis and treatment of Hunter Syndrome for clinicians in Latin America. Genet Mol Biol. 2014 Jun;37(2):315-29 5. Congedi S, Orzalesi M, Di Pede C, Benini F. Pain in Mucopolysaccharidoses: Analysis of the Problem and Possible Treatments. Int J Mol Sci. 2018 Oct 8;19(10):3063 6. Venekamp RP, Hearne BJ, Chandrasekharan D, Blackshaw H, Lim J, Schilder AG. Tonsillectomy or adenotonsillectomy versus non-surgical management for obstructive sleep-disordered breathing in children. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 14; (10):CD011165 7. Bianchi PM, Gaini R, Vitale S. ENT and mucopolysaccharidoses. Ital J Pediatr. 2018 Nov 16;44(Suppl 2):127 8. Yang L, Shan Y, Wang S, Cai C, Zhang H. Endoscopic assisted adenoidectomy versus conventional curettage adenoidectomy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Springerplus. 2016 Apr 11;5:426 9. Harrison R, Schaefer S, Warner L, Mercer J, Jones S, Bruce I. Transnasal adenoidectomy in mucopolysaccharidosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2018 Aug;111:149-152 0. Mitchell RB, Archer SM, Ishman SL, Rosenfeld RM, Coles S, Finestone SA, Friedman NR, Giordano T, Hildrew DM, Kim TW, Lloyd RM, Parikh SR, Shulman ST, Walner DL, Walsh SA, Nnacheta LC. Clinical Practice Guideline: Tonsillectomy in Children (Update). Otolaryngol Head Neck Surg. 2019 Feb;160(1_suppl):S1-S42 1. Murgasova L, Jurovcik M, Jesina P, Malinova V, Bloomfield M, Zeman J, Magner M. Otorhinolaryngological manifestations in 61 patients with mucopolysaccharidosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2020 Aug;135:110137

   Информация

   Список сокращений

   АЛТ – аланинаминотрансфераза;
   АР – аллергическая реакция;
   АСТ – аспартатаминотрансфераза;
   ГАГ — гликозаминогликаны;
   КТ — компьютерная томография;
   МПС — мукополисахаридоз;
   МРТ — магнитно-резонансная томография;
   ССС — сердечно — сосудистая система;
   ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;
   УЗИ — ультразвуковое исследование;
   ФВД — функция внешнего дыхания;
   ФЗТ — ферментная заместительная терапия;
   ЭКГ — электрокардиография;
   ЭНМГ — электронейромиография;
   Эхо-КГ — эхокардиография;
   ЭЭГ — электроэнцефалография.

   Критерии оценки качества медицинской помощи
   
   

   1. Баранов Александр Александрович— акад. РАН, профессор, д.м.н.; почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, главный внештатный специалист педиатр Минздрава России.
   2. КуцевСергей Иванович — чл.-корр. РАМН, д.м.н., директор ФГБНУ «Медико- генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова «, Президент Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).
   3. Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна— акад. РАН, профессор, д.м.н., президент Союза педиатров России; паст-президент EPA/UNEPSA; руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России
   4. Байдакова Галина Викторовна— к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова».
   5. Вахлова Ирина Вениаминовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии Педиатрического факультета ФГБОУ ВО Уральский Государственный медицинский университет
   6. Вашакмадзе Нато Джумберовна— д.м.н., доцент кафедры факультетской педиатрии ПФ ФГБОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова МЗ РФ, Институт педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН.
   7. Воскобоева Елена Юрьевна — к.м.н., в.н.с. лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ «Медико-генетический научный центр».
   8. Захарова Екатерина Юрьевна -д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова», член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM).
   9. Кузенкова Людмила Михайловна— д.м.н., ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)
   1. Ларионова Валентина Ильинична— д.м.н., ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины».
   2. Лобжанидзе Тина Викторовна— к.м.н., заведующая дневным стационаром и отделением паллиативной медицины ГБУЗ «ГКБ № 64 ДЗМ».
   1. Михайлова Людмила Константиновна — д.м.н., профессор, ученый секретарь ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова» МЗ РФ.
   2. Михайлова Светлана Витальевна -д.м.н., заведующая отделением РДКБ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России
   3. Моисеев Сергей Валентинович— д.м.н., заведующий кафедрой внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет) МЗ РФ.
   4. Назаренко Людмила Павловна- д.м.н., профессор Заслуженный врач РФ, руководитель лаборатории наследственной патологии НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ РАН, член Российского общества медицинских генетиков, член ассоциации медицинских генетиков, член Европейского общества медицинских генетиков.
   5. Никитин Сергей Сергеевич — д.м.н., профессор, председатель «Общества специалистов по нервно-мышечным заболеваниям».
   6. Печатникова Наталья Леонидовна — руководитель Центра орфанных и других редких заболеваний ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ».
   7. Полякова Ольга Александровна— врач-травматолог-ортопед, травматолог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова» МЗ РФ.
   8. Семячкина Алла Николаевна— д.м.н., г.н.с. отделения клинической генетики ОСП НИКИ педиатрии им. академика Ю. Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).
   9. Удалова Ольга Васильевна— к.м.н., ООО «Медико-генетический центр «Геном»», председатель Нижегородского отделения РОМГ, руководитель Центра медицинской генетики ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России, г. Нижний Новгород.

   Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

   Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи.

   Мукополисахаридозы относятся к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований, для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия.

   Оценка уровня достоверности доказательств и уровня убедительности рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3.

   Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

   1. Врачи общей практики (семейные врачи);
   2. Врачи-педиатры;
   3. Врачи-терапевты;
   4. Врачи-генетики;
   5. Врачи-лабораторные генетики;
   6. Врачи-кардиологи;
   7. Врачи-детские кардиологи;
   8. Врачи-неврологи;
   9. Врачи-травматологи-ортопеды
   10. Врачи-оториноларингологи
   11. Врачи-сурдологи-оториноларингологи
   12. Врачи-рентгенологи;
   13. Врачи-ревматологи
   14. Врачи-детские эндокринологи
   15. Врачи функциональной диагностики;
   16. Медицинские психологи;
   17. Врачи-психиатры
   18. Студенты медицинских ВУЗов;
   19. Обучающиеся в ординатуре, аспирантуре.

   Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

   УДД	Расшифровка
   1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
   2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
   3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
   4	Несравнительные исследования, описание клинического случая
   5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

   Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

   УДД	Расшифровка
   1	Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа
   2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа
   3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования
   4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай- контроль»
   5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

   Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

   УУР	Расшифровка
   A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
   B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
   C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

   Экономический анализ:
   Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

   • Внешняя экспертная оценка;
   • Внутренняя экспертная оценка.

   Получены комментарии со стороны врачей первичного звена в отношении доходчивости изложения и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

   Предварительная версия была также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения перспектив пациентов.

   Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

   Консультация и экспертная оценка:
   Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

   Рабочая группа:
   Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

   Порядок обновления клинических рекомендаций.
   Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

   Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

   1. Приказ Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» от 15 ноября 2012 г. N 917н).
   2. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. № 366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи».
   3. Приказ Минздрава России от 29.12.2018 № 951н Стандарт специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозе II типа (диагностика и инициация ферментной заместительной терапии).
   4. Приказ Минздрава России от 29.12.2018 № 950н Стандарт специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозе II типа (ферментная заместительная терапия).
   5. Приказ Минздрава России от 29.12.2018 № 952н Стандарт первичной медико- санитарной помощи детям при мукополисахаридозе II типа (ферментная заместительная терапия).
   6. Информация о лекарственных препаратах: Государственный реестр лекарственных средств: https://grls.rosminzdrav.ru.
   7. Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (Собрание законодательства Российской Федерации, 2011 г., № 48, ст. 6724).
   8. Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10).
   9. Приказ МЗ РФ от 20 декабря 2012г. № 1183н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников».
   1. Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения.
   2. Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций».
   3. Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации».
   4. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг».
   1. Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 27 августа 2019 г. n 585н «О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико- социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы» (вступает в силу с 1 января 2020 года).
   2. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 14 января 2019 г. № 4н «Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения».
   3. Приказ Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» от 9 августа 2005 г. № 494.
   4. Информационное письмо Минздрава России по возможности закупки лекарственного препарата по торговому наименованию (https://www.rosminzdrav.ru/news/2019/12/18/13043-minzdrav-podgotovil- informatsionnoe-pismo-po-vozmozhnosti-zakupki-lekarstvennogo-preparata-po- torgovomu-naimenovaniyu).
   1. Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам оказания паллиативной медицинской помощи» от 06.03.2019 № 18-ФЗ.
   2. Приказ Минздрава России № 345н, Минтруда России от 31.05.2019 № 372н «Об утверждении положения об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья».
   3. Приказ Минздрава России № 348н от 31 мая 2019 года «Об утверждении перечня медицинских изделий, предназначенных для поддержания органов и систем организма человека, предоставляемых для использования на дому».
   4. Приказ Минздрава России № 505н от 10 июля 2019 года «Об утверждении Порядка передачи от медицинской организации пациенту (его законному представителю) медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем организма человека, для использования на дому при оказании паллиативной медицинской помощи».
   5. Приказ МЗ РФ № 831 от 3 октября 2019 года «Об утверждении ведомственной целевой программы «Развитие системы оказания паллиативной медицинской помощи».

   

   Приложение А3.2 Выраженность клинических проявлений МПС II в разном возрасте

   
   

   Приложение А3.3 Частота проведения обследования у пациентов с МПС II типа

   
   

   — Для детей старше 5 лет; расстояние, пройденное за 6 минут (предпочтительным является тот же промежуток времени, что и в предыдущих тестах этого пациента); число ступеней, пройденных вверх за 3 минуты. Оцениваются показатели сатурации SpO2, ЧДД, ЧСС до и после нагрузки.

   2 — DQ или Коэффициент умственного развития (КУР) — способ сравнения интеллектуального развития, свойственного данному возрасту (умственных способностей ребенка по отношению к его сверстникам), с хронологическим возрастом (фактическим возрастом ребенка).

   КУР рассчитывается делением интеллектуального возраста на хронологический и умножением на 100 для получения целого числа. Средний коэффициент умственного развития для любого возраста считается равным 100.

   Приложение А3.4 Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови

   
   

   Алгоритм действий медицинского персонала при взятии образцов крови

   • вымыть руки (гигиенический уровень), надеть перчатки;
   • вымыть руки пациента (пятку ребенка, в случае, если кровь берется из пятки);
   • протереть область прокалывания стерильной салфеткой, смоченной 70% спиртом, промокнуть сухой стерильной салфеткой; — проколоть стерильным одноразовым скарификатором;
   • снять первую каплю крови стерильным сухим тампоном;
   • мягко надавить для получения второй капли крови;
   • приложить перпендикулярно тест-бланк к капле крови и пропитать его кровью насквозь;
   • аналогичным образом нанести на тест-бланк 6-8 капель, вид пятен крови должен быть одинаковым с обеих сторон.
   • высушить тест-бланк в горизонтальном положении на чистой обезжиренной поверхности не менее 4 ч без применения тепловой обработки и попадания прямых солнечных лучей;
   • упаковать тест-бланки в чистый конверт таким образом, чтобы пятна крови не соприкасались.

   Особенности при инфузионной терапии

   Некоторые пациенты могут получать инфузионную терапию, переливание компонентов крови, что может оказать влияние на результаты тестов. Например, при переливании плазмы крови могут быть получены ложно-отрицательные результаты, так как определяемые ферменты находятся в плазме и в клетках крови. Рекомендуется осуществить забор крови для ферментной и ДНК-диагностики не ранее чем через 6-7 дней после переливания плазмы крови и через 7-10 дней после переливания компонентов крови.

   Не допускается забор крови:

   • сразу после проведения пациенту инфузионной терапии;
   • сразу после заменного переливания крови.

   Хранение и транспортировка биоматериала

   Образцы высушенных пятен крови можно хранить в обычной камере холодильника при +4 С до отправки. Срок хранения до момента отправки не должен превышать 7 дней. Если хранить дольше и при более высокой температуре, то активность фермента даже в норме может снижаться, что приведет к ложно-положительным результатам.

   Приложение А3.5 Тест 6 минутной ходьбы (6МТХ)[28]

   Следует помнить, что для теста 6-минутной ходьбы имеются следующие абсолютные противопоказания: острая боль в грудной клетке, декомпенсированная сердечная и дыхательная недостаточность, острые заболевания, лихорадка, заболевания опорно- двигательного аппарата, препятствующие выполнению пробы.

   К относительным противопоказаниям можно отнести выраженную брадитахикардию, высокую артериальную гипертензию и возраст ребенка. Малышам трудно осознать и исполнить все правила теста, поэтому он рекомендован для детей от 5 лет и старше.

   Если пациент находится на постоянной кислородной поддержке, скорость подачи кислорода при проведении теста должна сохраняться в соответствии с предписанием врача, назначившего и контролирующего терапию.

   Проведение теста необходимо немедленно прекратить в случае возникновения боли в груди, сильной одышки, судорог в ногах, головокружения, потери устойчивости, нарастающей слабости и явной бледности.

   6MТХ проводится в помещении, хорошо знакомом пациенту, имеющем достаточно длинный коридор с твердым покрытием. Длина проходимого пути должна составлять не менее 30 метров с разметкой каждые 5-10 метров, а также точками поворотов/ разворотов. На обоих концах пути нужно разметить кресла для подготовки и отдыха пациентов. Кроме того, необходимо позаботиться о наличии источника кислорода и дефибриллятора.

   Также для теста вам понадобится тонометр, часы с секундной стрелкой, пульсоксиметр и телефон. Тест рекомендуется проводить в утренние часы после легкого завтрака. На пациенте должна быть удобная одежда и подходящая для прогулки обувь. Запрещены интенсивные физические нагрузки менее чем за два часа до испытания. Лечение пациента проходит в обычном режиме. Если в повседневной жизни ребёнок использует для ходьбы трость, костыли или ходунки, следует оставить их и для теста. Перед началом пробы пациенту необходимо измерить артериальное давление, частоту сердечных сокращений, частоту дыхания, провести пульсоксиметрию.

   Тест 6-минутной ходьбы заключается в том, что ребёнок должен за 6 минут пройти максимально возможное для себя расстояние на треке в комфортном для себя темпе. Запрещается переходить на бег или прыжки, но можно замедлиться или остановиться, если возникает такая потребность.

   Приложение А3.6 Основные мероприятия при оказании помощи пациентам с аллергической реакцией на препарат [29]

   Аллергическая реакция (АР)
   Остановить инфузию
   Оценить степень аллергической реакции
   Легкая АР: лихорадка, покраснение, сыпь, легкая крапивница.	Тяжелая АР: выраженная крапивница, отек лица, затрудненное дыхание, проявления сердечной недостаточности и др.
   ибупрофен или парацетамол**, антигистаминные средства системного действияв возрастной дозировке	ибупрофен или парацетамол**, антигистаминные средства системного действия, кортикостероиды системного действия (1-2 мг/кг/сут по преднизолону**), если возникнет необходимость – эпинефрин**. 1
   Наблюдение за пациентом
   Продолжается реакция на введение	Нет реакции на введение
   Остановить инфузию и не возобновлять в этот день	Продолжить инфузию на небольшой скорости
   Следующую инфузию проводить на небольшой скорости после премедикации (повторить предыдущую схему).

   1 Основные мероприятия при оказании помощи пациентам с анафилактической реакцией см. Приложение А3.7

   Приложение А3.7 Основные мероприятия при оказании помощи пациентам с анафилактической реакцией [30,31]

   1	Прекратите внутривенное введение терапевтического лекарственного средства, которое вызывает анафилаксию или, если пациент начал отмечать изменения в общем самочувствии
   2	Оцените кровообращение пациента (пульс), проходимость дыхательных путей (частоту дыхания), психическое состояние, уровень сознания, артериальное давление, наличие кожных проявлений, уточните массу тела
   3	Введите эпинефрин** внутримышечно в передне-боковую поверхность бедра), 0,01 мг/кг (максимум 0,3 мг детям 6-12 лет; 0,15 мг детям до 6 лет). Запишите время, введенную дозу и, при необходимости, повторите через 5-15 мин. Большинству пациентов необходимо 1-2 дозы эпинефрина**. Не рекомендуется введение в одно место 1 мл и более эпинефрина**, так как, обладая большим сосудосуживающим действием, он тормозит и собственное всасывание.
   4	Положите пациента на спину если имеется респираторный дистресс и/или рвота; поднимите нижние конечности (пациент не должен стоять, сидеть или двигаться, поскольку это может привести к внезапной смерти в случаях тяжелой анафилактоидной реакции). Запрокиньте и повернуть в сторону голову, выведите вперед и вверх нижнюю челюсть, приоткройте рот, зафиксируйте язык, удалите слизь из верхних дыхательных путей, если в этом появилась необходимость.
   5	При показаниях дайте дополнительно кислород (6-8 л/мин) через маску или орофарингеальную трубку (Воздуховод орофарингеальный)
   ВАЖНО	Бета — адреноблокаторы уменьшают терапевтический эффект эпинефрина**. Усиливают побочные эффекты эпинефрина** симпатомиметики, дигоксин**.

   Приложение А3.8 Расшифровка примечаний

   ** – препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р) «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2020 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи») (с изменениями, внесенными Распоряжением Правительства РФ от 23 ноября 2020 г. № 3073-р «О внесении изменений в распоряжение Правительства РФ от 12 октября 2019 г. № 2406-р.)

   # — применение off-label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний осуществляется по решению врачебной комиссии, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации (при наличии), с условием подписанного информированного согласия родителей (законного представителя) и пациента в возрасте старше 15 лет;

   *** — медицинское изделие, имплантируемое в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи.

   Приложение Б. Алгоритмы действий врача

   

   Приложение В. Информация для пациента

   Синдром Хантера

   Синдром Хантера или мукополисахаридоз II (МПС II) — одна из самых частых форм мукополисахаридозов (МПС). Впервые заболевание было описано канадским врачом Чарльзом Хантером в 1917 году у двоих братьев. МПС II является очень многоликим заболеванием, включающим как очень тяжелые, так и более легкие формы болезни.

   К сожалению, вылечить данное заболевание невозможно, но существует множество подходов поддерживающей терапии, позволяющих существенно улучшить качество жизни пациентов. С 2006 года получил применение препарат, который позволяет замедлить прогрессирование болезни, смягчить некоторые из его проявлений. Помимо препарата необходимо не забывать, о симптоматической терапии, физиотерапии, реабилитации и позитивном отношении к жизни членов семьи.

   При всех мукополисахаридозах нарушается обмен (расщепление) гликозаминогликанов (ГАГ) – особых структурных компонентов соединительной ткани. ГАГ- это длинные цепочки молекул сахара, которые соединяются с белками и служат важным строительным материалом для костей, хрящей, кожи, сухожилий, клапанов сердца и многих других тканей. ГАГ содержатся в вязкой синовиальной жидкости, которая увлажняет суставы, входят в состав суставов и сухожилий, клапанов сердца. В норме происходит постоянный процесс образования «новых» ГАГ и расщепления «старых». Для процесса расщепления и переработки ГАГ необходима группа особых белков-ферментов. Для того чтобы расщепить ГАГ ферменты работают по очереди, друг за другом и расщепляют длинную молекулу ГАГ на части. У пациентов с МПС отсутствует фермент (особый для каждого типа МПС), который необходим для расщепления определенного ГАГ.

   У пациентов с МПС II типа происходит нарушение работы особого фермента, называемого идуронат-2-сульфатаза, который необходим для расщепления двух ГАГ – дерматансульфата и гепарансульфата в особых структурах клеток — лизосомах. При МПС II фермент либо полностью отсутствует, либо снижена его активность.

   Нерасщепленные дерматансульфат и гепарансульфат сами по себе не токсичны, но постепенно накапливаясь в клетках, вызывают нарушения их работы.

   Тяжесть заболевания определяется степенью активности фермента идуронат- сульфатазы. Исследования показали, что при более легких формах болезни, активный фермент присутствует в организме в небольшом количестве. К сожалению в настоящее время нет способа спрогнозировать, тяжелой или легкой будет болезнь. Форма заболевания устанавливается клинически врачом по совокупности симптомов и скорости прогрессирования заболевания.

   МПС II очень редкое заболевание. По оценкам специалистов его частота приблизительно 1:140 000 — 1:156 000 живых ворожденных.

   Наследование синдрома Хантера

   Синдром Хантера имеет рецессивный Х-сцепленный тип наследования. Это означает, что ген заболевания находится на Х-хромосоме. Чтобы понять, как заболевание наследуется, необходимо пояснить основные понятия генетики. У каждого человека имеется двойной набор генов, один из которых он получает от матери, другой — от отца. Х и Y хромосомы определяют пол человека. Мужчины имеют одну Х хромосому, полученную от матери и одну Y хромосому от отца. У женщин в наличии две Х хромосомы, унаследованные от матери и от отца. Таким образом, МПС II болеют только мальчики, а девочки за исключением редких казуистических случаев не имеют симптомы заболевания. Если женщина является носителем МПС II, то существует 50%- ный риск, что она передаст заболевание своему сыну вместе с геном МПС II, находящемся на Х-хромосоме. Однако, если ребенок получит «здоровую» Х-хромосому, заболевания не возникнет. Также существует 50 % вероятность, что дочь женщины- носительницы тоже будет носителем заболевания и в будущем сможет передать болезнь внуку. Носителями заболевания также могут быть и сестры матери, поэтому очень важно уточнить является ли мать ребенка носителем болезни и при необходимости — обследовать родственниц женского пола в семье матери.

   В случае подтверждения носительства заболевания возможно проведение пренатальной диагностики – т.е. определение на ранних сроках беременности будет ребенок болен или здоров.

   Следует также отметить, что мать ребенка с МПС II в ряде случаев может не являться носителем заболевания и риск повторного рождения в семье больного ребенка минимальный.

   Для определения носительства МПС II используется ДНК-анализ. Определение активности фермента не всегда является достоверным методом.

   Все семьи с МПС II должны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от врача-генетика о риске повторного проявления данного заболевания в семье или обсудить другие вопросы, связанные с наследованием заболевания. В России медико-генетические консультации работают в каждом регионе.

   Как устанавливают диагноз?

   Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Поскольку разные типы МПС очень похожи по своим клиническим проявлениям, необходимо подтвердить диагноз с помощью лабораторных методов. На первом этапе проводится определение уровня экскреции ГАГ в моче, который выше у пациентов с МПС, чем у здоровых людей. Вторым этапом проводится измерение активности фермента идуронат-сульфатазы в клетках крови, пятнах высушенной крови или культуре кожных фибробластов. В дальнейшем рекомендуется проведение ДНК диагностики (если активность фермента была снижена) у ребенка, а затем у матери, для уточнения является ли она носителем болезни.

   Клинические проявления синдрома Хантера

   Степень выраженности клинических проявлений при синдроме Хантера различна. Известны крайне тяжелые формы заболевания, которые проявляются уже в раннем детстве, и довольно легкие, мягкие формы болезни. В некоторых случаях наличие синдрома Хантера не влияет на продолжительность жизни пациента, но качество жизни, безусловно, страдает при всех формах болезни.

   Основная задача врачей, близких и самого пациента сделать жизнь при синдроме Хантера максимально комфортной, снизить риск тяжелых осложнений, замедлить прогрессирование болезни, смягчить основные симптомы заболевания.

   Далее описаны возможные проблемы, которые могут возникнуть у пациентов с синдромом Хантера. Однако с учетом большой вариабельности клинических проявлений, они могут встречаться далеко не у каждого пациента даже в одной семье.

   Необходимо понимать, что синдром Хантера – прогрессирующее мультисистемное заболевание и проблемы пациентов не ограничиваются поражением скелета и суставов — страдает нервная система, орган зрения, слуха, сердечно-сосудистая и бронхо-легочная системы.

   Раннее развитие, рост

   Дети с тяжелыми формами синдромом Хантера как правило рождаются крупными и до 2 лет прибавляют в росте и весе быстрее, чем обычные дети. В более старшем возрасте прибавка весо-ростовых показателей приостанавливается, и пациенты с МПС II имеют более низкий по сравнению со здоровыми сверстниками рост. При более легких формах рост может быть в норме.

   Умственное развитие

   Умственное развитие детей с синдромом Хантера зависит от формы заболевания. При тяжелом течении болезни вследствие накопления гликозаминогликанов (ГАГов) в головном мозге в возрасте от 2 до 4 лет постепенно отмечается задержка психоречевого развития, а в последствии дети теряют ранее приобретенные навыки. Степень интеллектуального дефицита варьирует у различных пациентов: некоторые мальчики с синдромом Хантера способны произнести лишь несколько слов, другие могут говорить развернутыми предложениями, читать и рассказывать стихи. Многие родители отмечают, что очень важно заниматься с ребенком как можно больше, особенно в раннем возрасте, до того, как болезнь затронула интеллектуальные функции. Даже после утраты речи дети сохраняют способность к эмоциональным переживаниям, способны понимать своих близких, испытывать радость и огорчение.

   У пациентов с легкой формой синдрома Хантера интеллект может быть в пределах нормы. Некоторые взрослые пациенты имеют высшее образование и высокий социальный статус.

   Внешние особенности

   Внешний вид пациентов с тяжелой формой синдрома Хантера необычен и они больше похожи друг на друга, чем на своих родителей и здоровых братьев и сестер. Изменения строения лица обозначают специальным термином лицевой дизморфизм, или огрубление черт лица. У пациентов крупная голова, короткая шея, круглое лицо, широкий нос с широкой переносицей. Это в большей степени характерно для тяжелой формы болезни. При легкой и промежуточной форме заболевания особенности внешнего вида столь незначительны, что могут быть видимы только врачам, а близкие и знакомые могут их совершенно не замечать.

   При МПС II кожа толстая и жесткая, что затрудняет забор крови и использование внутривенных катетеров.

   Скелет, опорно-двигательная и костно-суставная система

   При МПС II типа, как и при всех других формах мукополисахаридозов, существуют проблемы с формированием и ростом костей. Поражение многих костей, с изменением их формы называют множественным дизостозом. При тяжелой форме синдрома Хантера изменяется строение позвонков. Один или два позвонка в середине спины иногда бывают уплощены больше, чем остальные, и слегка смещены. Такое смещение позвонков может быть причиной искривления позвоночника (кифоз, сколиоз). Обычно при данном заболевании искривление позвоночника небольшое и редко нуждается в хирургическом лечении. Если искривление позвоночника или сколиоз прогрессирует, то требуется оперативное лечение.

   Самые серьезные, опасные и жизнеугрожающие проблемы связаны с деформацией и особенностями строения шейного отдела. Если спинной мозг будет сдавлен или поврежден (шейная миелопатия), нарушается иннервация всех частей тела, что приведет к слабости конечностей (парезы), нарушениям ходьбы, контроля над тазовыми функциями (мочеиспускание и дефекация), а иногда даже дыхания.

   Тугоподвижность суставов характерна для всех форм мукополисахаридозов. С годами тугоподвижность суставов может прогрессировать и стать причиной болей. Из-за ограничения подвижности суставов и особенностей строения мелких костей кисти, пальцы рук становятся жесткими и искривляются, формируя так называемую «когтистую кисть». Из-за тугоподвижности крупных суставов и особенностей строения костей пациенты ходят со слегка согнутыми коленями и бедрами. У некоторых пациентов развивается Х-образное искривление нижних конечностей (вальгусная деформация). Большинство врачей считают, что данная деформация носит приспособительный характер, помогая пациенту распределять вес, поэтому оперативную коррекцию в раннем возрасте лучше не проводить. Кроме того, в связи со слабостью связочного аппарата и нарушением структуры костей, операция может быть неэффективной, и деформация через некоторое время вновь вернется.

   В ряде случаев возникает поражение головок бедренных костей (асептический некроз), что может приводить к болевому синдрому и изменению походки по типу «утиной».

   Органы дыхания

   Нарушение дыхательной системы у пациентов с МПС связано как с особенностями строения скелета, хрящей трахеи и ребер, так и с накоплением ГАГ в мягких тканях (увеличиваются аденоиды, слизистые, выстилающие дыхательные пути становятся рыхлыми, гипертрофированными, в результате чего просвет дыхательных путей уменьшается).

   Трахея у пациентов с МПС более гибкая и мягкая, из-за неправильного строения образующих ее хрящевых колец, кроме того, она сужается из-за скопления слизи. Процесс дыхания у пациентов с МПС нарушен. Важно понимать, что недостаточное снабжение тканей кислородом (гипоксия) влияет на функцию всех органов, поэтому улучшение дыхательной функции – одна из первоочередных задач.

   Проблемы с дыханием усугубляет измененное строение грудной клетки: вследствие нарушения сочленения между ребрами и грудиной грудная клетка «жесткая» и не может двигаться свободно, не позволяя легким набрать большой объем воздуха. Проблема усугубляется еще и тем, что увеличенные печень и селезенка «поджимают» диафрагму и затрудняют нормальную экскурсию легких. Эти особенности приводят к тому, что пациенты хуже переносят инфекции верхних дыхательных путей и легких.

   Первыми симптомами нарушений функции верхних дыхательных путей могут служить ночной храп, шумное дыхание, обструктивное ночное апное (кратковременные, до нескольких секунд задержки дыхания во время ночного сна). Такие проявления должны настораживать, так как в дальнейшем могут прогрессировать и приводить к развитию осложнений со стороны других органов (сердце, головной мозг).

   Пациенты с МПС склонны к развитию отитов, ринитов и воспалению легких, поэтому антибактериальную терапию следует начинать уже на ранних стадиях заболевания. Несомненно, нужно консультироваться со специалистами, а не заниматься самолечением.

   Несмотря на редкость и тяжесть заболевания, следует помнить, что вакцинация пациентам с МПС обязательна, так как помогает предотвратить развитие заболеваний, поражающих легкие, в том числе важно не пропустить вакцинацию против пневмококковой инфекции.

   Ротовая полость и зубы

   У пациентов с МПС II зубы покрыты хрупкой эмалью, что приводит к быстрому развитию кариеса. Очень важно тщательно ухаживать за зубами и регулярно их чистить.

   Сердечно-сосудистая система

   Практически у всех пациентов с МПС II наблюдаются изменения со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов).

   При осмотре пациентов с синдромом Хантера врач может обратить внимание на наличие «шумов» в сердце. Как правило, это связано с поражением клапанов: поврежденный клапан закрывается неплотно, при сокращении сердца небольшое количество крови двигается в обратном направлении, что и вызывает шум, который слышит врач. Чаще всего поражаются аортальный и митральный клапаны.

   Поражение легких, о котором написано выше, также может стать причиной изменений со стороны сердца. «Прокачивание» крови через измененные легкие, приводит к перегрузке правых отделов сердца и развивается правосторонняя сердечная недостаточность.

   При тяжелой форме синдрома Хантера вследствие накопления гликозаминогликанов непосредственно в сердечной мышце может развиться кардиомиопатия.

   Брюшная полость

   При синдроме Хантера печень и селезенка увеличены из-за накопления ГАГ (гепатоспленомегалия). Увеличение печени обычно не приводит к нарушению ее функции, но может влиять на переносимость той или иной пищи, а также усугублять дыхательные проблемы.

   При мукополисахаридозах, как правило, живот увеличен в объеме за счет гепатоспленомегалии и слабости прямых мышц живота. Также часто возникают сочетанные или изолированные грыжи (пупочная, паховая, пахово-мошоночной и средней линии живота). Как правило, планового оперативного лечения требуют паховые грыжи, однако грыжи могут возникнуть вновь. Пупочные грыжи небольших размеров обычно не требуют оперативного лечения. Решение о необходимости операции должно приниматься совместно с лечащим врачом, показанием к срочной операции служит ущемление грыжевого выпячивания.

   У пациентов с МПС II нередко наблюдается неустойчивый стул (запоры или диарея). Причина этого до конца непонятна. Возможно, нарушается функция вегетативной нервной системы, поскольку ГАГ накапливаются в нервных клетках кишечника. Диарея может исчезать с возрастом, но во время приема антибиотиков может появляться вновь. Если диарея возникла из-за приема антибиотиков, врачи могут назначить препараты для восстановления микрофлоры кишечника. Если пациент мало двигается, то могут развиться запоры. В этом случае эффективно увеличение в рационе количества грубой пищи (клетчатки).

   Нервная система

   Задержка и регресс психомоторного развития при МПС II связаны с непосредственным накоплением ГАГ в клетках мозга. Также свою лепту вносят неадекватная вентиляция и гипоксия головного мозга, повышение внутричерепного давления вследствие гидроцефалии, нарушение познавательных способностей вследствие снижения зрения и слуха. Грозным осложнением при тяжелых формах МПС II является нарушение циркуляции спинномозговой жидкости c развитием гидроцефалии. В этом случае пациенты жалуются на головные боли, у детей обращают на себя внимание беспокойство, рвота, задержка развития. Необходима консультация врача- нейрохирурга для решения вопроса о необходимости оперативного или медикаментозного лечении данного осложнения.

   Если возникают подозрения на гидроцефалию, то необходимо провести компьютерную томографию или МРТ. Осмотра глазного дна окулистом недостаточно для постановки диагноза, т.к. гидроцефалия у детей с МПС II может протекать и без застойных изменений на глазном дне.

   Оперативное лечение гидроцефалии заключается в том, что в желудочки головного мозга вводят тонкую трубку (шунт), которая откачивает лишнюю жидкость в брюшную полость. У такого шунта есть чувствительный к давлению клапан, который позволяет откачивать цереброспинальную жидкость, когда давление спинномозговой жидкости становится слишком высоким.

   Не менее грозным осложнением МПС является сдавление спинного мозга в позвоночном канале из-за утолщения оболочек спинного мозга с нестабильностью позвонков, чаще в верхнешейном отделе. Сдавление приводит к тяжелым неврологическим осложнениям, часто необратимым – нарушение походки, ограничение движений конечностями, теряется контроль над мочеиспусканием и дефекацией, нарушается дыхание. Раннее хирургическое вмешательство имеет решающее значение в устранении стеноза.

   Еще одним осложнением со стороны нервной системы может быть карпальный синдром (запястный синдром, туннельный синдром) – распространенная проблема у пациентов с МПС. Нервы проходят через запястье между запястными костями и связками. Утолщение связок за счет накопления ГАГ оказывает давление на нервы. Проявлением этого синдрома могут быть боль и онемение пальцев рук и трудности c захватом предметов.

   Для диагностики измеряют скорость проведения нервного импульса в области кисти. Это простая процедура, позволяющая установить наличие или отсутствие повреждения нервов.

   Некоторые нарушения нервной системы (двигательные расстройства) являются вторичными и в большей степени связаны с поражением скелета.

   Орган зрения

   Накопление ГАГ происходит во многих тканях, в том числе и в роговице, поэтому может наблюдаться ее помутнение. Одним из признаков изменения роговицы является непереносимость яркого света, так как помутнение вызывает неправильное преломление света. В этом случае могут помочь солнечные очки. Если помутнение роговицы тяжелое — ухудшается зрение, особенно при тусклом свете.

   Отложение ГАГ в сетчатке может привести к потере периферического зрения и никталопии («куриной слепоте»). Ребенок может пугаться и отказываться ходить в темное время суток. Желательно оставлять ночник включенным в спальне и коридоре. Иногда могут возникать проблемы со зрением, вызванные изменениями в сетчатке глаза или глаукомой (повышенным внутриглазным давлением), поэтому регулярные осмотры врача-офтальмолога необходимы. С помощью специальных исследований врач-офтальмолог поможет определить, из-за чего происходит ухудшение зрения.

   Орган слуха

   При мукополисахаридозах тугоухость может быть нейросенсорная (связанная с нарушением чувствительных (волосковых) клеток в улитке), кондуктивная (связанная с нарушением звукопроводящих путей) или смешанная (комбинация двух типов). При синдроме Хантера тугоухость, чаще носит смешанный характер и прогрессирует с возрастом. Различают 3 степени тугоухости – легкую, умеренную и тяжелую. В зависимости от типа и тяжести поражения слуха применяют различные подходы к коррекции. Крайне важно, как можно раньше заметить признаки снижения слуха, так как без коррекции тугоухость мешает нормальному развитию и обучению пациентов. Фактором, усугубляющим нарушение слуха, являются частые инфекции среднего уха (отиты).

   Лечение, наблюдение и плановые обследования

   Врачами-экспертами из разных стран были созданы рекомендации по наблюдению, диагностике и лечению пациентов с МПС II типа. В данном разделе мы кратко расскажем о них.

   Наблюдение, плановые обследования и тесты

   Для того, чтобы оценивать состояние пациента, эффект проводимой ферментной терапии, физиотерапии существуют различные тесты и шкалы. Очень важно не отказываться от проведения этих исследований, потому что они помогают врачам объективно оценивать состояние пациента, обосновать лечение или ввести изменения в программы реабилитации и абилитации.

   Самым известным является 6 минутный тест ходьбы. Суть этого теста очень простая — оценить выносливость пациента. Пациенту предлагают ходить по длинному коридору 6 минут. Тест оценивается количеством пройденных шагов за это время. Когда проводили первые клинические испытания препарата для лечения МПС разных типов, исследователи оценивали этот показатель до и после начала ферментной терапии и сравнивали с группой пациентов, получавших плацебо. Именно этот тест показал, что ферментная заместительная терапия улучшает выносливость пациентов и их двигательную активность.

   Чтобы оценить степень ограничения дыхания, врач может провести легочные функциональные тесты. Легочные функциональные тесты определяют, какой максимальный объем воздуха может вдохнуть пациент, и насколько быстро происходит газообмен. Эти тесты могут выявить заболевания легких, определить степень поражения и оценить эффективность лечения. Тесты обычно выполняются с использованием специального оборудования. Во время исследования нужно по команде вдыхать, задерживать воздух, выдыхать. Исследование функции легких не представляет риска здоровью.

   Выслушивание (аускультация) сердца должно быть обязательным и регулярным исследованием для пациентов с мукополисахаридозами. Важным методом изучения сердца является ультразвуковой – эхокардиография (Эхо-КГ), которая безопасна, безболезненна и высокоинформативна. Современные приборы позволяют получить одно-, двух- и трехмерное изображение сердца, определить скорость кровотока и давление в различных его отделах, определить направление и турбулентный характер кровотока. Эхо-КГ рекомендуют проводить по показаниям, но не реже 1 раза в год. Это исследование необходимо, чтобы обнаружить любые проблемы с сердцем (увеличение размеров, нарушение сократительной функции, поражение клапанов).

   Необходимо регулярно (два раза в год) проводить проверку слуха, для того чтобы сразу же начать лечение и максимально сохранить возможность учиться и общаться.

   Магнитная резонансная томография

   МРТ позвоночника должна проводится ежегодно, с особенным фокусом на области, в которых может развиваться компрессия спинного мозга — шейный, грудной, грудопоясничный отделы. Пациенты с синдромом Хантера должны наблюдаться у врача-детского хирурга/врача-травматолога-ортопеда, чтобы контролировать состояние шейного отдела позвоночника. Важно оценивать результаты исследований в динамике, поэтому все снимки следует хранить и предоставлять при каждом следующем исследовании врачам. Компьютерную томографию позвоночника проводят, как правило перед планируемым оперативным лечением.

   Рентген шейного и грудо-поясничного отделов позвоночника в двух проекциях следует проводить каждые 1-3 года. Это исследование провести технически бывает проще, чем МРТ, кроме того рентгенография дает больше информации о строении позвонков.

   Симптоматическое лечение

   Основная цель симптоматического лечения — скорректировать вызванные заболеванием изменения.

   Скелет и опорно-двигательная система костно- суставная система

   Важно найти баланс между возможностью жить максимально полной жизнью и не допускать осложнений заболевания, связанных с особенностями строения скелета. С одной стороны, не следует чрезмерно ограничивать и опекать пациента, но важно помнить, что некоторые виды физической активности, такие как кувыркание, стойка на голове и ныряние должны быть полностью исключены из-за нестабильности шейного отдела. Разрешаются легкие прыжки, но нельзя допускать самостоятельные прыжки на обе ноги, потому что система опоры и координации движений у пациентов не совсем развита. Родителям школьников нужно обязательно сообщить об этом учителю физкультуры.

   Пациенты с синдромом Хантера должны вести подвижный образ жизни, для поддержания функционирования суставов и улучшения общего состояния здоровья. Физиотерапевт может посоветовать различные комбинации ежедневных упражнений.

   Интенсивная терапия для улучшения подвижности суставов и позвоночника, а также для укрепления спинной и брюшной мускулатуры рекомендована для всех пациентов. Чтобы уменьшить последствия гиперлордоза, необходимо укреплять все группы грудной мускулатуры, при этом нужно проводить терапию, направленную и на развитие пояснично-крестцового отдела. Необходимо следить за тем, чтобы пациент не перенапрягался и не уставал чрезмерно, поэтому рекомендуется тщательно изучить его физическое состояние и соответственно проводить терапию.

   Родителям рекомендуется проводить такие занятия дома, сочетая активные и пассивные упражнения. Комплекс занятий должен включать:

   • упражнения на выработку осанки и чувства равновесия;
   • упражнения на растяжение;
   • водные процедуры и занятия спортом в воде, особенно для пожилых пациентов.

   Отдельного внимания требуют деформированные ступни и кисти.

   Чтобы поддерживать подвижность ступней необходимо проводить гимнастику, лучше всего дома или во время игр. Для снятия чрезмерного мышечного напряжения необходима ортопедическая обувь, стельки и вкладыши, которые выполняют поддерживающую функцию, в некоторых случаях также необходимы ортезы, ванночки, массаж ног.

   Важно выполнять упражнения на растяжку мышц задней поверхности бедра и голени.

   Для улучшения мелкой моторики кистей рук рекомендована интенсивная гимнастика для пальцев и ладошек, которую родители могут проводить дома. Лучше всего ввести ее в повседневные домашние ритуалы, например, во время еды за столом. Игры с участием ладоней и пальцев очень по душе детям, но во время упражнений на растяжение могут появиться жалобы на боль и неприятные симптомы. В данном случае хорошо помогают теплые ванночки для рук, подушечки с прогретыми зернами или мхом, торфом, которые пациент держит в руках во время игр.

   После интенсивных занятий электротерапия, ручной массаж, водный массаж, терапия лечебной грязью, занятия на водных тренажерах снимают боль и приносят облегчение.

   При проведении всех активных видов терапии следует обращать особое внимание на ритм дыхания и давать достаточное количество перерывов для отдыха и восстановления дыхания.

   Существуют различные мнения о необходимости хирургического вмешательства. Но оперативное вмешательство несет определенные риски и проводить его следует в случаях острой необходимости. Одну из больших сложностей при МПС представляет проведение анестезии. Интубация у людей с МПС требует определенного навыка и должна выполняться опытным врачом. Нестабильность шейного отдела позвоночника у пациентов с МПС увеличивает риск травматического повреждения, в том числе шейного отдела спинного мозга, при ведении анестезии, так как многие анестезиологические пособия связаны с максимальным разгибанием шеи. В этом случае нужно принимать специальные меры предосторожности. Если пациент попал в критическом состоянии в больницу, необходимо сообщить врачу-анестезиологу- реаниматологу, что возможны проблемы с шеей и интубацией. Дыхательные пути, как правило, сужены, поэтому может потребоваться эндотрахеальная трубка меньшего диаметра. Сама установка такой трубки — очень трудный процесс, и, возможно, потребуется использование гибкого бронхоскопа, чтобы сделать это аккуратно.

   Нестабильность шейного отдела позвоночника корректируется с помощью операции (шейный спондилодез). С помощью костных фрагментов или искусственных материалов формируется опора, объединяющая два верхних позвонка и основание черепа.

   Нейросенсорная и кондуктивная тугоухость в большинстве случаев могут компенсироваться подбором слуховых аппаратов (Аппарат слуховой костной проводимости с костной фиксацией имплантируемый***, Аппарат слуховой костной проводимости с креплением на голове***, Система имплантации среднего уха полностью имплантируемая***, Аппарат слуховой костной проводимости с имплантируемым вибратором***).

   Сердечно- сосудистая система

   В некоторых случаях может потребоваться хирургическая операция для замены поврежденных клапанов.

   Важно, чтобы осуществлялся хороший уход за зубами, так как разрушенные зубы причиняют сильный дискомфорт и являются очагами инфекции. Необходимо регулярно чистить зубы, использовать растворы для полоскания. Но даже при самой тщательной заботе о зубах, могут развиваться воспалительные процессы. Раздражительность, плач и беспокойство иногда могут быть единственными симптомами проблем с зубами. Перед оперативным лечением зубов пациентам, у которых уже диагностировано поражение клапанов сердца, необходим профилактический прием антибиотиков перед и после лечения. Это вызвано тем, что некоторые бактерии из ротовой полости могут проникнуть в кровоток и вызвать инфекционный процесс на пораженном клапане. Если необходимо удаление зуба под анестезией, это должно быть сделано в больнице, а не в стоматологической поликлинике, под наблюдением опытного врача-анестезиолога-реаниматолога и врача-стоматолога/врача-детского стоматолога.

   Лечение ОРВИ у пациентов с МПС лучше также проводить под пристальным вниманием врача. Следует помнить об особенностях применения стандартных препаратов у этой группы пациентов. Например, такие лекарства как антигистаминные препараты могут сушить слизистую, делая ее толще, противоотечные или сосудосуживающие средства могут повысить кровяное давление и сузить кровеносные сосуды, что нежелательно при МПС.

   Из-за особенностей строения позвоночника и грудной клетки, пациентам с синдромом Хантера сложнее справиться с инфекцией, если она затрагивает легкие, поэтому врачи даже при незначительной инфекции могут назначать антибиотики.

   Чтобы нормализовать циркуляцию воздуха в легких, рекомендуется проводить игры с мыльными пузырями, ватой, соломинками для напитков, бумажными пакетами и другими предметами, требующими активизации работы дыхательной системы. Возможны игры с воздушными шарами или мячами. Для детей постарше или подростков можно разработать зарядку на растяжение мускулов грудной клетки, которую родители смогут проводить самостоятельно.

   Пассивные упражнения для грудной клетки применяются для пациентов с острыми инфекциями дыхательных путей или для пациентов, которые не могут самостоятельно двигаться. Упражнения помогают более эффективному отделению слизи. К ним относятся потягивания, растяжения, потряхивания, массаж и вибрации.

   Всем пациентам должна проводиться плановая вакцинация!

   Специальная диета не сможет предотвратить накопление ГАГ, так как они синтезируются в клетках, а не поступают с пищей. Поэтому ограничения в диете у пациентов с МПС не нужны, они должны питаться обычно в соответствии с возрастными потребностями.

   Где в России занимаются диагностикой и лечением

   В каждом из регионов определены лечебные учреждения, в которых пациенты получают и патогенетическое лечение, и проходят все необходимые исследования.

   Узнать больше

   В мире есть много организаций, которые могут помочь вам найти ответы на любые вопросы, связанных с мукополисахаридозами:

   Международная организация по мукополисахаридозам: www. mpssociety.org

   Международный портал по редким болезням www.orpha.net

   Европейская организация, объединяющая пациентов с разными редкими заболеваниями EURORDIS www.eurordis.org

   Помните, что активная позиция самих пациентов – залог успешной и счастливой жизни!

   Общественные организации и фонды России

   МПС II типа входит в перечень орфанных заболеваний, лечение которых проводится за счёт средств государства. Помочь пациентам получить лечение, повысить информированность общества о редких болезнях, а также добиваться продвижения законодательных инициатив в области орфанных заболеваний могут общественные организации.

   Помощь семьи

   Конечно, многое зависит от врача, сколько он знает про ваше заболевание, как правильно он назначил лечение и как хорошо он объяснил вам принципы терапии. Не забывайте — от семьи зависит успех лечения не в меньшей степени. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не терять надежду и самому стать экспертом в своем заболевании. Читайте литературу, общайтесь с семьями, не стесняйтесь задавать вопросы. И даже если вы не победите болезнь полностью, изменить жизнь к лучшему, сделать родного вам человека счастливым в ваших силах!

   Заботиться о пациенте с тяжелым заболеванием – очень трудная задача. Родители тоже нуждаются в полноценном отдыхе, а это не всегда получается. Если в семье растут и другие дети, они также требуют внимания родителей. Многие родители обращаются за помощью к волонтерам или социальным работникам. Если в вашем городе существуют такого рода поддержка, обязательно воспользуйтесь ей.

   Пациенты с МПС II могут помочь своим родственникам, просто сообщив им о необходимости пройти диагностику. Если диагноз будет установлен рано – до начала необратимых изменений внутренних органов, лечение будет гораздо эффективнее. Тестирование также необходимо для выявления носительниц болезни, поскольку они имеют высокий риск передачи заболевания своим сыновьям и должны иметь эту информацию. Лечащий врач или врач-генетик не имеет права разглашать медицинскую информацию, поэтому судьба родных – целиком в руках самих пациентов.

   Родные братья и сестры, все родственники по материнской линии – дяди, тети и двоюродные братья и сестры должны быть проинформированы о необходимости тестирования.

   Проведение молекулярно-генетического анализа, направленного на выявление семейной мутации гена IDS показано следующим родственникам пациента:

   • мать
   • братья и сестры
   • сводные братья и сестры по матери
   • дети дочерей
   • братья и сестры матери
   • дети сестер
   • дети племянниц
   • двоюродные братья и сестры по материнской линии
   • дочери внуков (правнучки) по линии дочерей
   • дети внучек (правнуки и правнучки) по линии дочерей

   Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

   Приложение Г1 Шкала субъективной оценки переносимости физической нагрузки (шкала Борга) (Borg scale)

   Источник: [Borg GAV. Psycho-physical bases of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc 1982;14:377–381, Borg, G. Borg»s Perceived Exertion and pain Scales. USA: Human Kinetics, 1998, p. 2, Grant S, Aitchison T, Henderson E, Christie J, Zare S, McMurray J, Dargie H. A comparison of the reproducibility and the sensitivity to change of visual analogue scales, Borg scales, and Likert scales in normal subjects during submaximal exercise. Chest. 1999 Nov;116(5):1208-17].

   Тип: шкала оценки

   Назначение: субъективной оценка переносимости физической нагрузки

   Оценочный инструмент: шкала

   Содержание и ключ:
   Пациент получает инструкции по оценке одышки во время физической нагрузки: от 0 баллов — спокойное дыхание, нет ощущения одышки и далее – до 10 баллов, когда одышка максимальна. Оцените свои ощущения в настоящий момент.

   Мукополисахаридозы – путь к диагнозу

   Мукополисахаридозы (МПС) – это группа редких наследственных заболеваний, которые обусловлены дефицитом определенных лизосомных ферментов, участвующих в разрушении гликозаминогликанов (ГАГ), и характеризуются накоплением последних в различных органах и тканях. У части больных наблюдается медленное прогрессирование МПС, а типичные фенотипические признаки появляются в подростковом или зрелом возрасте, что в значительной степени затрудняется диагностику. Одним из типичных симптомов МПС является нарастающая тугоподвижность суставах, поэтому такие больные могут обращаться за помощью к ревматологам. Особенность поражения опорно-двигательного аппарата при МПС – отсутствие локальных и системных признаков воспаления. Важное диагностическое значение имеют системные проявления, такие как пупочная и паховая грыжа, изменение черт лица, помутнение роговицы, низкий рост, увеличение печени и селезенки, рецидивирующие инфекции дыхательных путей и средний отит и др. Для подтверждения диагноза определяют экскрецию ГАГ с мочой и активность лизосомных ферментов, а также проводят молекулярно-генетическое исследование.

   Метки статьи

   Мукополисахаридозы (МПС) – это группа редких лизосомных болезней накопления, характеризующихся нарушением обмена гликозаминогликанов (ГАГ). Причиной каждого МПС является генетически обусловленный дефицит определенного лизосомного фермента, участвующего в разрушении ГАГ. Практически все МПС (за исключением МПС II) наследуются по аутосомно-рецессивному типу и с равной частотой встречаются у мальчиков и девочек. МПС II – это Х-сцепленное рецессивное заболевание, которое развивается у мальчиков, хотя описаны отдельные случаи и у девочек [1].

   Накопление ГАГ в лизосомах различных тканей сопровождается разнообразными системными проявлениями, в том числе поражением опорно-двигательного аппарата, сердца, нервной системы, органа зрения и др., и приводит к прогрессирующему ухудшению функции внутренних органов. МПС в целом характеризуются тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом, поэтому многие пациенты умирают в детском или подростковом возрасте. Однако возможно и более легкое течение заболевания, в частности МПС I и МПС VI, когда симптомы появляются в подростковом или старшем возрасте и нарастают более постепенно, а пациенты доживают до зрелого возраста [2,3]. В таких случаях диагноз нередко устанавливают с опозданием, а МПС длительно протекает под маской других болезней, прежде всего ревматических. Выделение легкого варианта течения МПС весьма условно, так как при медленном прогрессировании заболевания в конечном итоге развивается тяжелое поражение отдельных органов, которое приводит к инвалидизации пациентов и может потребовать оперативного вмешательства (например, протезирование тазобедренного сустава, имплантация искусственного клапана сердца, декомпрессия спинного мозга) [4]. МПС – это неоднородная группа заболеваний, которые имеют как общие фенотипические признаки, так и существенные различия (табл. 1, 2)

   ТАБЛИЦА 1. Спектр клиническихпроявлений МПС

   • МПС I, II и VII – системные заболевания, поражающие различные органы и ткани, включая ЦНС; неврологические нарушения не бывают изолированными.

   • МПС III характеризуется поражением ЦНС при отсутствии соматических проявлений.

   • МПС IV поражает в основном опорно-двигательный аппарат и не сопровождается снижением интеллекта.

   • При МПС VI наблюдается поражение различных органов и систем, интеллект остается нормальным.

   ТАБЛИЦА 2. Классификация МПС

   Тип	Название	Фермент	Ген	Тип наследования	Лечение
   МПС I	Синдромы Гурлера, Шейе или Гурлера-Шейе	α-L-идуронидаза	IDUA 4p16.3	Аутосомно-рецессивный	Ларонидаза
   МПС II	Синдром Хантера	Идуронат-2-сульфатаза	IDS Xq28	X-сцепленный рецессивный	Идурсульфаза
   МПС IIIA	Синдром Санфилиппо A	Гепаран-N-сульфатаза	SGSH 17q25.3	Аутосомно-рецессивный	Разрабатывается
   МПС IIIB	Синдром Санфилиппо В	α-N-ацетилглюкозаминидаза	NAGLU 17q21	Аутосомно-рецессивный
   МПС IIIC	Синдром Санфилиппо С	Ацетил-КоА α-глюкозамин-ацетил-трансфераза	HGSNAT 8p11.1	Аутосомно-рецессивный
   МПС IIID	Синдром Санфилиппо D	N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза	GNS 12q14	Аутосомно-рецессивный	—
   MПС IVA	Синдром Моркио А	Галактозамин-6 сульфатсульфатаза	GALNS 16q24.3	Аутосомно-рецессивный	Элосульфаза
   MПС IVB	Синдром Моркио В	β-Галактозидаза	GLB1 3p21.33	Аутосомно-рецессивный	—
   MПС VI	Синдром Марото-Лами	Арилсульфатаза B	ARSB 5q11.q13	Аутосомно-рецессивный	Галсульфаза
   МПС VII	Синдром Слая	β-Глюкуронидаза	GUSB 7q21.11	Аутосомно-рецессивный	Разрабатыва
   МПС IX	Синдром Натовича	Гиалуронидаза I	AH 3p21.3-p21.2	Аутосомно-рецессивный	—

   Своевременная диагностика МПС сегодня приобрела особое значение, учитывая возможность заместительной терапии рекомбинантными ферментами, такими как идурсульфаза (МПС II), ларонидаза (МПС I), галсульфаза (МПС VI) и элосульфаза (МПС IVA), которые позволяют улучшить состояние больных или по крайней мере затормозить прогрессирование заболевания [5]. Ферментозаместительная терапия (ФЗТ) более эффективна, если ее начинают на более раннем этапе, когда еще отсутствуют необратимые проявления болезни.

   Трудности диагностики МПС

   МПС относятся к очень редким (орфанным) заболеваниям. В разных странах различные МПС регистрировали с частотой 1 на 16000-29000 живых новорожденных [6,7], а в 2007 году в Скандинавских странах распространенность МПС составила всего 4-7 случаев на 1 млн населения [8]. В связи с этим информированность врачей, особенно наблюдающих взрослых пациентов, о МПС низкая. Дополнительные сложности в диагностике возникают при более легком течении МПС, особенно при отсутствии типичных фенотипических проявлений, таких как низкий рост и характерные черты лица. Например, в зависимости от клинических проявлений и течения выделяют три формы МПС I – тяжелую (синдром Гурлера), промежуточную (синдром Гурлера-Шейе) и более легкую (синдром Шейе). Во всех случаях причиной заболевания является мутация гена, кодирующего α-L-идуронидазу. У пациентов с синдромом Гурлера симптомы появляются в раннем детском возрасте и часто наблюдается тяжелое поражение ЦНС, в то время как при синдроме Шейе симптомы менее выражены и возникают значительно позднее, а когнитивные расстройства обычно отсутствуют [9]. Два варианта течения заболевания – тяжелый и более легкий – возможны и при МПС VI (синдроме Марото–Лами), обусловленном мутациями гена, кодирующего арилсульфатазу В.

   В клинике им. Е.М. Тареева за последние 3 года были обследованы 5 взрослых пациентов в возрасте от 20 до 33 лет с МПС VI. У трех из них диагноз был установлен в подростковом возрасте (от 7 до 16 лет), а у двух – в возрасте 23 и 30 лет, соответственно. Необ хо димо подчеркнуть, что хотя у двух последних пациенток наблюдалось замедленное прогрессирование заболевания, тем не менее, в обоих случаях на момент госпитализации в клинику имелось тяжелое поражение опорно-двигательного аппарата с резким ограничением подвижности в суставах, пороки клапанов сердца, стеноз шейного отдела позвоночника, нарушение проходимости дыхательных путей, поражение органа зрения и др. Обе пациентки были низкого роста (132 и 146 см) [4].

   Замедленное прогрессирование течение иногда на блюдается и при МПС II (синдроме Хантера). Два года назад в нашу клинику был госпитализирован 42-летний пациент с МПС II, который был диагностирован в возрасте 13 лет на основании характерных изменений внешнего вида и наличия синдрома Хантера у старшего брата и подтвержден при энзимологическом (дефицит активности идуронат-2-сульфатазы) и молекулярногенетическом (мутация с.236С>А гена IDS в гемизиготном состоянии) исследованиях [10]. В течение длительного времени состояние пациента оставалось удовлетворительным. Успешно закончил школу, а затем институт. Работал инженером на заводе. С 30-летнего возраста прогрессирующее снижение чувствительности и боли в кистях и стопах, ухудшение зрения и выпадение центральных полей зрения, однако продолжал работать. Резкое ухудшение состояния, связанное с развитием сердечной недостаточности на фоне тяжелого порока аортального клапана, было отмечено только за год до госпитализации, т.е. в возрасте около 40 лет.

   При обращении к ревматологу на МПС может указывать поражение суставов, не сопровождающееся признаками воспаления, такими как припухание, повышение СОЭ и/или уровня С-реактивного белка [12]. T. Rocha Siqueira и соавт. измеряли экскрецию ГАГ с мочой у 55 пациентов в возрасте от 3 до 21 года (в среднем 9 лет) с невоспалительной артропатией неясного генеза. У всех больных определялись дискомфорт или боль в суставах, а у 2/3 – скованность [12]. Экскре ция ГАГ была повышена у 1 из 55 больных. При дополнительном обследовании у 15-летней пациентки был установлен диагноз МПС II. Хотя очевидным ограничением этого исследования было небольшое число обследованных пациентов, тем не менее, полученные данные указывают на возможную роль скрининга в диагностике более легких форм МПС.

   Как заподозрить МПС?

   В настоящее время известно 11 лизосомных ферментов, дефицит которых приводит к развитию 7 типов МПС [13]. Замедленное прогрессирование заболевания и более поздняя диагностика чаще отмечаются у пациентов с МПС I, IV, VI и VII, в то время как другие типы МПС обычно характеризуются тяжелым течением и более короткой продолжительностью жизни. Следует отметить, что в задачи практического врача не входит дифференциальная диагностика различных МПС – вполне достаточно заподозрить этот диагноз и направить пациента на консультацию к генетику и/или провести скрининговое исследование (определение экскреции ГАГ с мочой).

   

   Хотя МПС представляют собой неоднородную группу болезней и отличаются по тяжести течения и частоте поражения центральной нервной системы, тем не менее, в целом клинические проявления некоторых из них достаточно однотипны и позволяют предположить наличие заболевания, особенно у пациентов старшего возраста при наличии типичного фенотипа. При осмотре пациентов с МПС прежде всего обращают на себя внимание низкий рост, непропорциональное строение скелета (короткие туловище и шея, длинные конечности), а также грубые черты лица, толстые губы, увеличение языка, запавшее переносье, увеличение расстояния между глазами (гипертелоризм) (рис. 1, 2). При тяжелом течении МПС рост пациентов не превышает 95-100 см, хотя при медленном развитии заболевания может достигать 140-150 см. Например, в нашей серии наблюдений рост 5 взрослых пациентов с МПС VI варьировался от 132 до 153 см, а рост 42-летнего пациента с МПС II составлял 158 см. В крупном исследовании среди 121 пациента с МПС VI доля взрослых составляла около 25% [14]. Средний рост больных в возрасте 19-24 и 25-56 лет равнялся 142,7±20,1 и 157,0±8,5 см, соответственно. Таким образом, по крайней мере у части больных МПС рост может быть фактически нормальным.

   

   При всех МПС развивается тяжелое поражение опорно-двигательного аппарата (множественный дизостоз), которое проявляется тугоподвижностью и контрактурами суставов (в большей степени ухудшается разгибание), деформацией кистей (“когтистая лапа”) (рис. 3) и позвоночника (кифоз, сколиоз), воронкообразной грудной клеткой. Наблю даются недоразвитие таза, дисплазия головок бедренных костей и вальгусное положение шейки бедренной кости. Ограничение подвижности суставов отмечается уже в детском или подростковом возрасте, постепенно нарастает и в конечном итоге служит причиной инвалидизации больных.

   

   Для МПС IV (синдрома Моркио), в отличие от других типов МПС, типично развитие гипермобильности суставов, обусловленной деформацией метафизов, гипоплазией костей и деградацией соединительной ткани, окружающей суставы [15].

   У пациентов с МПС часто наблюдаются обструкция глотки, верхних и нижних дыхательных путей, связанная с увеличением языка и миндалин, сужением трахеи, утолщением надгортанника и голосовых связок, отложением ГАГ в слизистой оболочке бронхов. Обструкция дыхательных путей сопровождается затрудненным дыханием и громким храпом с эпизодами апноэ во время сна. Характерно развитие рецидивирующего среднего отита, вызывающего прогрессирующую тухоугость, которая обусловлена как кондуктивными, так и нейросенсорными механизмами. Причинами нарушения функции дыхания могут быть также небольшие размеры и малоподвижность грудной клетки, растя жение живота в сочетании с кифозом, сколиозом и значительным поясничным лордозом, а также рецидивирующие инфекции нижних дыхательных путей.

   Еще одно типичное проявление МПС – поражение клапанов сердца, частота которого достигает 60-90%. С. Wippermann и соавт. обследовали 84 больных в возрасте от 1 до 47 лет с различными типами МПС [16]. Частота недостаточности митрального и/или аортального клапана составила 75,0%, однако тяжелая митральная или аортальная регургитация наблюдалась только в 4,8% и 8,3% случаев, соответственно. Частота пороков клапанов сердца достигала 89-100% у больных МПС I, II и VI, но была ниже у пациентов с МПС III и IV – 3366%. В другом исследовании у 28 больных МПС VI частота поражения митрального клапана составила 96%, трикуспидального – 71% и аортального – 43% [17]. Следует отметить, что, в отличие от некоторых других лизосомных болезней накопления, таких как болезнь Фабри, для МПС не характерно тяжелое поражение миокарда.

   У большинства больных МПС I, VI и VII часто отмечается помутнение роговицы, в то время как при других типах МПС оно отсутствует [18].

   У пациентов с тяжелыми формами МПС I и II наб лю дается поражение ЦНС (поведенческие расстрои ̆ства, задержка умственного развития, ухудшение интеллекта, тяжелая когнитивная дисфункция) [10]. Выраженные неврологические и когнитивные расстройства характерны также для МПС III. В то же время у большинства пациентов с МПС VI сохраняется нормальный интеллект.

   МПС I, II и VI могут привести к развитию синдрома запястного канала, проявляющегося стойкой болью и онемением пальцев кисти в результате сдавления срединного нерва между костями и сухожилиями мышц запястья. Возможно также сдавление спинного мозга вследствие сужения спинно-мозгового канала и нестабильности атлантоаксиального канала. Компрессион ная миелопатия может осложниться слабостью в нижних конечностях и спастической параплегией или квадриплегией.

   Диагноз и дифференциальный диагноз

   Алгоритм диагностики и дифференциальной диагностики МПС у пациентов с поражением опорно-двигательного аппарата представлен на рис. 4 [19]. Если контрактуры суставов определяются у новорожденного ребенка, то наиболее вероятен диагноз артрогрипоза – заболевания, характеризующегося врожденными контрактурами двух и более суставов несмежных областей в сочетании с мышечной гипо- или атрофией. Различают артрогрипоз с поражением верхних и/или нижних конечностей, генерализованный и дистальный варианты. Артрогрипоз – это не самостоятельная нозологическая форма, а скорее физический симптом, который может быть обусловлен различными причинами, например, ограничением движений плода во время его развития (многоводие, маловодие, пороки развития и опухоли матки, многоплодная беременность), нарушением развития мышц (вирусные инфекции), генетическими факторами и др.

   

   Боли и тугоподвижность суставов, появляющиеся в детском или подростковом возрасте, могут имитировать ревматические заболевания, в частности юношеский идиопатический артрит, ревматоидный или псориатический артрит. Основное значение для дифференциальной диагностики с этими заболеваниями имеют отсутствие воспалительной боли (т.е. боли, возникающей по утрам и сопровождающейся скованностью, которая уменьшается на фоне физической активности), локальных (припухание и болезненность при пальпации суставов) и системных (повышение температуры тела и/или СОЭ и уровня С-реактивного белка) признаков воспаления (рис. 4) [19]. Глюкокортикостероиды неэффективны, хотя нестероидные противовоспалительные препараты могут несколько уменьшить имеющиеся симптомы.

   Признаки поражения суставов, появляющиеся в более старшем возрасте, часто расценивают как первичный остеоартроз. Дифференцировать поражение опорно-двигательного аппарата при МПС с этим забо леванием позволяют развитие артропатии в подростковом или молодом возрасте при отсутствии факторов риска первичного остеоартроза и наличие других типичных проявлений генетического заболевания (карликовый рост, измененные черты лица, порок клапана сердца, помутнение роговицы и т.п.) (табл. 3).

   ТАБЛИЦА 3. Симптомы, позволяющие заподозрить МПС [19]

   Поражение опорно-двигательного аппарата

   Контрактуры суставов, развивающиеся в раннем возрасте и не сопровождающиеся признаками воспаления или эрозивными изменениями костей

   “Когтистая лапа”

   Деформация позвоночника (сколиоз, кифоз, лордоз)

   Рентгенологические признаки множественного дизостоза

   Другие клинические проявления

   Нарастающая “грубость” черт лица

   Помутнение роговицы

   Короткая ригидная шея

   Частые респираторные инфекции, рецидивирующий средний отит, заложенность носа, шумное дыхание/храп

   Шум в сердце

   Пупочные и/или паховые грыжи

   Низкий рост

   Нарушение походки

   Увеличение живота за счет печени и селезенки

   Скрининговым методом диагностики МПС является измерение экскреции ГАГ с мочой. Определение типа ГАГ в моче (дерматансульфат, гепарансульфат, хондороитинсульфат и кератансульфат) с помощью тонкослойной хроматографии или электрофореза имеет определенное значение для дифференциальной диагностики МПС, однако результаты этих исследований все же не позволяют установить окончательный диагноз. Экскреция ГАГ с мочой у детей, подростков и молодых людей с МПС обычно превышает таковую у здоровых людей сопоставимого возраста [13]. Однако у взрослых людей с МПС, особенно с более легкими и медленно прогрессирующими формами заболевания, она может оказаться близкой к норме. Соответственно, следует осторожно интерпретировать результаты этих тестов и продолжать обследование, если диагноз МПС представляется вероятным на основании клинических данных.

   Следующий этап диагностики – определение активности лизосомных ферментов в высушенных пятнах крови, лейкоцитах или фибробластах. Анализ высушенных пятен крови обычно проводят в тех случаях, когда образец необходимо отправить в лабораторию, находящуюся в другом городе или стране. Более надежным считают исследование лейкоцитов, выделенных из цельной крови, или культивированных фибробластов.

   Для подтверждения диагноза проводят молекулярногенетическое исследование, которое необходимо также для выявления носителей мутантных генов и пренатальной диагностики.

   Лечение мукополисахаридозов

   Для патогенетической терапии МПС применяют рекомбинантные формы ферментов, дефицит которых лежит в основе развития соответствующего заболевания, в том числе ларонидазу для лечения МПС I, идурсульфазу – МПС II, галсульфазу – МПС VI, элосульфазу альфа – МПС IVa (в Российской Федерации последний препарат не зарегистрирован). Все препараты предназначены для внутривенного введения. Их эффективность и безопасность установлены как в рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях, так и длительных наб людательных исследованиях, позволивших изучить отдаленные эффекы ФЗТ [20].

   Эффективность и безопасность галсульфазы оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролируемом, 24-недельном исследовании 3 фазы у 39 больных МПС VI [21]. Критериями эффективности были толерантность к физической нагрузке и экскреция ГАГ с мочой. Лечение галсульфазой в течение 24 недель по сравнению с плацебо привело к значительному увеличению пройденной за 12 минут дистанции (р=0,025) и скорости подъема по лестнице (р=0,053) и достоверному снижению экскреции ГАГ с мочой (p<0,001).

   P. Harmatz и соавт. изучали эффективность длительной терапии галсульфазой (97-260 недель) у 56 пациентов (средний возраст 12 лет; от 5 до 29 лет) с МПС VI, которые принимали участие в трех клинических исследованиях [22]. Экскреция ГАГ с мочой достоверно снизилась после начала лечения галсульфазой, а дос тиг нутый эффект сохранялся в отдаленном периоде. К концу наблюдения средняя степень снижения экскреции ГАГ составила от 71% до 79%. У подавляющего большинства пациентов (84-89%) наблюдалось стойкое увеличение толерантности к физической нагрузке, которую оценивали на основании пройденной за 6 или 12 минут дистанции и скорости подъема по лестнице. Переносимость ФЗТ была хорошей. Доля завершенных инфузий галсульфазы составила 98%. Лечение было прекращено только у 3 пациентов (один из группы плацебо). Нежелательные явления отмечались у всех пациентов, однако чаще всего были легкими или умеренно выраженными и не связанными с исследуемым препаратом.

   R. Giugliani и соавт. проанализировали результаты 10-летнего наблюдения 117 пациентов с МПС VI [23]. У 55 больных проводилась ФЗТ галсульфазой в среднем в течение 6,8±2,2 лет. Через 10 лет экскреция ГАГ с мочой снизилась в среднем на 87,9%. Средний рост увеличился на 20,4±12,4 и 16,8±6,3 см у пациентов, которые начали лечение в возрасте 4-7 лет и 8-12 лет, соответственно. У пациентов, которые завершили 6-минутную пробу, пройденная дистанция увеличилась на 65,7±100,6 м, а форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) – на 29% и 18%, соответственно. С помощью метода Каплана-Мейера было показано, что лечение галсульфазой приводит к значительному увеличению выживаемости больных МПС VI. Сходные данные были получены с помощью модели пропорционального риска Кокса. Таким образом, результаты исследования показали, что длительная терапия галсульфазой не только улучшает рост, толерантность к физической нагрузке и показатели функции легких, но и увеличивает выживаемость больных МПС VI.

   Эффективность и безопасность идурсульфазы были установлены в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании у 96 больных в возрасте от 5 до 31 года с МПС II [24]. Первичным критерием эффективности была комбинированная конечная точка, включавшая в себя пройденную за 6 минут дистанцию и ФЖЕЛ в процентах от должной. По этому показателю через 1 год идурсульфаза достоверно превосходила плацебо. Кроме того, ФЗТ привела к достоверному увеличению объема движений в локтевом суставе, пройденной за 6 минут дистанции и ФЖЕЛ, а также достоверному уменьшению размеров печени и селезенки. Экскреция ГАГ с мочой достоверно снизилась по сравнению с плацебо. При продолжении лечения открытым методом в течение еще 2 лет были отмечены дальнейшее увеличение ФЖЕЛ и нормализация экскреции ГАГ [25]. Значительное увеличение роста при лечении идурсульфазой было выявлено при ретроспективном анализе результатов терапии у больных, включенных в регистр Hunter Outcome Survey [26].

   Эффективность и безопасность ларонидазы (0,58 мг/кг/нед) изучались в 26-недельном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 45 больных МПС I [27]. Лечение ларонидазой по сравнению с плацебо привело к достоверному увеличению медианы ФЖЕЛ (р=0,009) и пройденной за 6 минут дистанции (р=0,039), а также уменьшению размеров печени и экскреции ГАГ с мочой, а у пациентов с более тяжелой формой заболева ния – к уменьшению апноэ во время сна и увеличению объема движения в плечевых суставах. Эффективность препарата была также подтверждена при мета-анализе 4 исследований, которые показали, что препарат вызывает уменьшение экскреции ГАГ с мочой, гепатомегалии и индекса массы левого желудочка и улучшение объема движений в суставах у больных МПС I [28].

   Заключение

   МПС – это группа редких заболеваний, которые обычно диагностируют поздно вследствие низкой информированности врачей о лизосомных болезнях накопления. Наибольшие диагностические трудности возникают при более легких формах МПС, которые характеризуются медленным развитием соматических проявлений и стертостью типичных внешних признаков. Выделение легких, или ослабленных (attenuated), форм МПС весьма условно, так как в конечном итоге у таких больных развиваются инвалидизирующие осложения, часто требующие оперативного лечения. Одним из типичных симптомов МПС I, II и VI является нарастающая тугоподвижность в суставах, поэтому такие больные могут обращаться за помощью к ревматологам. Особенность поражения опорно-двигательного аппарата при МПС – отсутствие локальных (припухания суставов и болезненности при их пальпации) и системных (повышения температуры тела и/или СОЭ и уровня С-реактивного белка) признаков воспаления. Исключить остеоартроз позволяют молодой возраст пациента и отсутствие типичных факторов риска дегенеративных заболеваний суставов. Важное диагностическое значение имеют системные проявления, такие как пупочная и паховая грыжа, изменение черт лица, помутнение роговицы, низкий рост, увеличение печени и селезенки, рецидивирующие инфекции дыхательных путей и средний отит и др. Если заподозрен диагноз МПС, то необходимо определить экскрецию ГАГ с мочой, а также измерить активность лизосомных ферментов и провести молекулярно-генетическое исследование для подтверждения диагноза.

   Используемые источники

   1. Tuschl K, Gal A, Paschke E et al. Mucopolysaccharidosis type II in females: case report and review of literature. Pediatr Neurol 2005;32:270-2.
   2. Valayannopoulos V, Nicely H, Harmatz P, Turbeville S. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis 2010;5:5.
   3. Bruni S, Lavery C, Broomfield A. The diagnostic journey of patients with muco polysaccharidosis I: A real-world survey of patient and physician experiences. Mol Genet Metab Rep 2016;8:67-73.
   4. Моисеев С.В., Новиков П.И., Мешков А.Д., Фомин В.В. Муко полиса ха ридоз VI типа у взрослых. Клин фармакол тер 2017;26(1):72-9.
   5. Моисеев С.В., Фомин В.В. Ферментозаместительная терапия лизосомных болезней накопления. Клин фармакол тер 2016;25(1):5-6.
   6. Nelson J. Incidence of the mucopolysaccharidoses in Northern Ireland. Hum Genet 1997;101(3):355–8.
   7. Nelson J, Crowhurst J, Carey B, Greed L. Incidence of the mucopolysaccharidoses in Western Australia. Am J Med Genet 2003;123A(3):310–3.
   8. Malm G, Lund AM, Månsson J-E, Heiberg A. Mucopolysaccharidoses in the Scandinavian countries: incidence and prevalence. Acta Paediatr Oslo Nor 2008; 97(11):1577–81.
   9. Vijay S, Wraith JE. Clinical presentation and follow-up of patients with the attenuated phenotype of mucopolysaccharidosis type I. Acta Paediatr 2005;94:872-7.
   10. Моисеев С.В., Новиков П.И., Федоров К.Е. и др. Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера). Клин фармакол тер 2015;24(1):76-82.
   11. Cimaz R, Coppa GV, Koné-Paut I, et al. Joint contractures in the absence of inflammation may indicate mucopolysaccharidosis. Pediatr Rheumatol Online J 2009;7:18.
   12. da Rocha Siqueira TC, de Souza CFM, Lompa P, et al. Screening for attenuated forms of mucopolysaccharidoses in patients with osteoarticular problems of unknown etiology. JIMD Rep 2016;26:99–102.
   13. Mitrovic S, Gouze H, Gossec L, et al. Mucopolysaccharidoses seen in adults in rheumatology. Joint Bone Spine 2017;84(6):663-70.
   14. Swiedler SJ, Beck M, Bajbouj M, et al. Threshold effect of urinary glycosaminoglycans and the walk test as indicators of disease progression in a survey of subjects with Mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome). Am J Med Genet 2005;134A:144-50.
   15. Montaño AM, Tomatsu S, Gottesman GS, et al. International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease. J Inherit Metab Dis. 2007;30(2):165–74.
   16. Wippermann CF, Beck M, Schranz D, et al. Mitral and aortic regurgitation in 84 patients with mucopolysaccharidoses. Eur J Pediatr 1995;154(2):98-101.
   17. Azevedo AC, Schwartz IV, Kalakun L, et al. Clinical and biochemical study of 28 patients with mucopolysaccharidosis type VI. Clin Genet 2004;66:208-13.
   18. Summers CG, Ashworth JL. Ocular manifestations as key features for diagnosing mucopolysaccharidoses. Rheumatology 2011;50(Suppl 5):v34-v40.
   19. Lehman T, Miller N, Norquist B, et al. Diagnosis of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology 2011;50:41-8.
   20. Намазова-Баранова Л.С., Вашакмадзе Н.Д., Бабайкина М.А. и др. Эффек тивность современных методов лечения пациентов с мукополисахаридозом I типа. Педиатрическая фармакология 2014;11(6):76-9.
   21. Harmatz P, Giugliani R, Schwartz I, et al; MPS VI Phase 3 Study Group. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase (recombinant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on, open-label extension study. J Pediatr 2006;148(4):533-9.
   22. Harmatz P, Giugliani R, Schwartz IV, et al; MPS VI Study Group. Long-term follow-up of endurance and safety outcomes during enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: Final results of three clinical studies of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase. Mol Genet Metab 2008;94(4):469-75.
   23. Giugliani R, Lampe C, Guffon N, et al. Natural history and galsulfase treatment in mucopolysaccharidosis VI (MPS VI, Maroteaux-Lamy syndrome) — 10 year follow-up of patients who previously participated in an MPS VI survey study. Am J Med Genet 2014;164(8):1953–64.
   24. Muenzer J, Wraith JE, Beck M, et al. A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genet Med 2006;8(8):465–73.
   25. Muenzer J, Beck M, Eng C, et al. Long-term, open-labeled extension study of idursulfase in the treatment of Hunter syndrome. Genet Med 2011;13(2):95-101.
   26. Jones SA, Parini R, Harmatz P, et al; HOS Natural History Working Group on behalf of HOS Investigators. The effect of idursulfase on growth in patients with Hunter syndrome: data from the Hunter Outcome Survey (HOS). Mol Genet Metab 2013;109(1):41-8.
   27. Wraith JE, Clarke LA, Beck M, et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human alpha-L-iduronidase (laronidase). J Pediatr 2004;144(5):581-8.
   28. Dornelles AD, Artigalás O, da Silva AA, et al. Efficacy and safety of intravenous laronidase for mucopolysaccharidosis type I: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 2017;12(8):e0184065.

   Источник https://medcentrls.ru/articles/raznoe/6555-mukopolisakharidoz.html

   Источник https://diseases.medelement.com/disease/%D0%BC%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%BF%D0%BE%D0%BB%D0%B8%D1%81%D0%B0%D1%85%D0%B0%D1%80%D0%B8%D0%B4%D0%BE%D0%B7-ii-%D1%82%D0%B8%D0%BF%D0%B0-%D1%83-%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B5%D0%B9-%D0%BA%D0%BF-%D1%80%D1%84-2021/16885

   Источник https://clinpharm-journal.ru/articles/2018-3/mukopolisaharidozy-put-k-diagnozu/

   Похожие записи:

   1. Лечение ихтиоза в россии
   2. Ихтиофтириоз лечим без проблем
   3. Препараты при лечении ихтиоза
   4. Причины, симптомы и лечение патологии Гентингтона, склонность к болезни