Гепатит С. Рекомендации ВОЗ 2016 года

Лечится ли гепатит С полностью

Гепатит C — воспалительное заболевание печени вирусной природы, приводящее к деструкции тканей, замещению фибринозными участками. Этой формой гепатита болеет меньше всего пациентов, по сравнению с другими типами, например, гепатитом B. Как только вирус проникает в системный кровоток, начинает атаковать гепатоциты, больше ни на какие другие клетки он не направлен. Из осложнений выделяют цирроз печени, приводящий к полной деструкции и дисфункции органа, наступлению летального исхода.

Если у пациента обнаруживается гепатит С, требуется своевременно обращаться к гепатологу, инфекционисту. Только при своевременном обнаружении патологии можно начать качественную терапию, которая полностью восстановит функцию организма. Так как в печени отсутствуют нервные окончания, болевой синдром отсутствует. Поэтому обращаются к специалисту в этап осложнения, когда уже развивается желтуха, энцефалопатия и другие вторичные отклонения. На этом этапе восстановить функцию печени практически нельзя. Можно лишь продлить жизнь человеку благодаря употреблению препаратов. Поэтому возможность полного излечения зависит от периода начала терапии.

Продолжительность инкубационного периода

Минимальный инкубационный период длится 3 месяца, максимальный — полгода. В этот период признаки отсутствуют, болезнь крайне сложно обнаружить. Обычно это происходит на профилактическом осмотре, сдаче биохимического анализа крови. Для инкубационного периода характерно 2 этапа.

1. Изменение поведения. Пациент становится раздражительным, агрессивным, беспокойным, вялым. Его самочувствию продолжительно сопутствует сонливость, частые перепады настроения. Появляются незначительные пищеварительные расстройства. Именно по диарее и изменению поведения можно заподозрить наличие гепатита C, однако это знает далеко не каждый человек и даже врач.
2. Первичные признаки. Нарастают симптомы диспепсии, остальные изменения не наступают, так как вирус размножается в печени, но еще не вызывает ее повреждение.

Обычно инкубационный период можно выявить при помощи анализа крови. Об этом свидетельствуют следующие изменения:

• увеличение уровня билирубина;
• изменение уровня печеночных ферментов — АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ.

Из-за гипербилирубинемии кожа и склеры глаз человека желтеют. Кал становится бесцветным. Но подобная симптоматика развивается только в случае перехода патологии в острую стадию, сопровождающуюся яркой клиникой. Происходит сильнейшая интоксикация, отравляющая организм. Поэтому диспепсические расстройства формируются крайне быстро. Для них характерна тошнота, рвота, изжога, метеоризм нарушение формирования стула.

Многие пациенты так и не обращаются к врачу, даже при изменении поведения и диспепсических расстройствах. Это связано с тем, что они полностью исчезают спустя несколько недель. Люди воспринимают это за выздоровление, поэтому не считают, что нужно обращаться к специалисту.

Симптомы после завершения инкубации

Инкубационный период максимально длится до 6 месяцев. В это время характерные клинические признаки заболевания отсутствуют. Как только инкубационный период завершается, появляется первая симптоматика. Для нее характерны следующие особенности:

• желтушность кожных покровов;
• сыпь на коже, экзема, вызванная сильной интоксикацией организма;
• артралгия, миалгия;
• обесцвечивание кала, моча цвета пива;
• гепатоспленомегалия;
• формирование фиброзных участков на печени, выявленных с помощью УЗИ.

Из-за отсутствия нервных окончаний болевой синдром не развивается. Поэтому даже эти признаки некоторые пациенты могут оставить без внимания до тех пор, пока печень не будет увеличена настолько, что начнет выпирать из под реберной дуги. Однако это уже признак терминальной стадии.

Видео — признаки и методы терапии гепатита

Выбор врача

При появлении первых признаков не многие пациенты понимают, что образуются изменения в печени. Поэтому на этом этапе рекомендуется обратиться к терапевту. Он назначит общеклинические и специфические анализы, по которым предположит гепатит. С подозрением на этот диагноз отправляют к гепатологу. Если подобный специалист отсутствует, можно обращаться к инфекционисту.

Врач узкой специальности назначит комплексное обследование, которое помогает выявить следующие факторы:

• вид возбудителя, вызвавшего заболевание;
• степень поражения печеночной ткани;
• стадия болезни;
• осложнения для соседних органов и тканей.

Для сбора информации понадобится анализ крови, мочи, кала. Также используют инструментальные тесты, помогающие выявить морфологию органа, состояние других отделов организма.

Можно ли полностью вылечить болезнь?

Чтобы лечение было успешным, требуется в своевременно выявить заболевание. Поэтому многие врачи советуют проходить общеклинические исследования профилактически. Если патология перешла в хроническую форму, лечение будет затруднительным, займет намного больше времени. Даже при средней степени тяжести болезни, наличии хронической патологии можно полностью вылечиться от инфекции. Но для этого требуется полностью придерживаться рекомендаций врача, продолжительно использовать лекарственные препараты. Тогда шанс на выздоровление повышается.

Важно не только употреблять лекарство, но также придерживаться всех рекомендаций, выделенных дерматологом:

• полный отказ от алкогольных напитков в любой дозировке, так как этанол токсически влияет на гепатоциты печени;
• диета, в которой отсутствуют жирные, острые, жареные, копченые продукты, важно снизить концентрацию холестерина в системном кровотоке;
• устранить любые стрессы, внешние раздражители, вызывающее негативное психоэмоциональное состояние;
• отказ от курения, так как никотин негативно влияет на печеночной ткани;
• продолжительный отдых, соблюдение периода сна и бодрствования;
• частые прогулки для получения достаточного количества кислорода, устранения гипоксического состояния.

Требуется отказаться от любых вредных привычек, так как они негативно влияют на весь организм, в том числе и печень. Через ее ткани проходят все токсические продукты, так как основная функция заключается в их обезвреживании.

В медицинской практике существуют случаи, когда человек восстанавливался после гепатита С полностью. Пациенты даже могли не знать о перенесенной инфекции, их организм восстанавливался после нее самостоятельно. Вирус гепатита C у таких людей был обнаружен в ходе профилактического обследования. Врачи считают, что причина выздоровления заключается в крепком иммунитете, активизации защитных сил организма.

Методы лечения

Если у пациента иммунная система развита достаточно, чтобы бороться с инфекцией, врач может посоветовать отложить активные методы терапии на неопределенный срок. Это связано со способностью организма самостоятельно вырабатывать специфические антитела, направленные на борьбу с гепатитом C. Но при этом врач должен учитывать, что за этот период могут произойти разные осложнения, поэтому он будет назначать профилактическое обследование, лабораторно-инструментальные тесты.

Отложить начало терапии на несколько месяцев или даже лет можно только в случае, если больной соответствует следующим параметрам:

• молодой возраст до 30 лет;
• отсутствие гипербилирубинемии и увеличения печеночных ферментов;
• не отягощенный анамнез, отсутствие хронических воспалительных заболеваний;
• здоровый образ жизни, отсутствие вредных привычек;
• небольшие изменения в печени, выявленные с помощью УЗИ;
• отсутствие дефектов селезенки;
• наличие гепатита C в течение 1 года, за который не развились осложнения.

Если пациент не соответствует этим критериям, ему будут назначены лекарственные препараты для уничтожения вируса, укрепления иммунитета, сохранения печеночных клеток. Требуется употреблять все препараты в комплексе, так как поражение печени негативно сказывается на всем организме.

Есть пациенты, для которых лечение гепатита противопоказано из-за вторичных патологий. При них многие препараты употреблять запрещено.

Противопоказания лечения гепатита C

Многие препараты, применяемые при гепатите C, обладают большим количеством противопоказаний и побочных эффектов. Они негативно сказываются на состоянии организма человека, вызывают токсичность, поэтому лечение такими средствами затруднительно. Об этих рисках гепатолог должен заранее предупредить пациента, чтобы тот учел все плюсы и минусы. Медикаментозная терапия гепатита C не рекомендуется при следующих состояниях:

• беременность;
• тяжелые эндокринные патологии;
• сахарный диабет;
• пересадка внутренних органов;
• хроническая сердечная недостаточность, ишемия сосудов;
• обструкция бронхов;
• индивидуальная непереносимость одного из компонентов лекарственных средств.

Затруднено лечение детей до 3 лет, которые могли заразиться вертикальным путем, то есть от матери к плоду. Терапия гепатита C не рекомендована после достижения трехлетнего возраста. Врач подберет оптимальное лекарство, которое восстановит функциональность печени, не даст развиться осложнениям.

Возможность заражения при половом акте

Основной путь передачи инфекции — парентеральной. Возбудитель переходит от зараженного человека другому лицу при непосредственном контакте крови. То есть у обоих людей должны быть кровоточащие раны, взаимодействующих друг с другом. Подобные действия случаются при использовании нестерильных шприцев, переливании зараженной крови, трансплантации.

Половой путь передачи действительно существует, но для этого у обоих партнеров должны присутствовать кровоточащие раны на интимных органах. По статистике таким путем заражается наименьшее количество людей, по сравнению с остальными методами перехода вируса.

Терапия лекарственными средствами

В таблице указаны основные препараты, которые помогают в лечении гепатита C, не допускают дальнейшего размножения вируса и повреждения печени.

Перечисленные препараты обладают большим списком побочных эффектов, поэтому предварительно врач собирает анамнез, выявляет историю болезни пациента. Нежелательные эффекты могут формироваться не сразу, а спустя некоторое время, так как препарат обладает накопительным эффектом. Развиваются следующие реакции:

• бессонница;
• тошнота, рвота;
• диспепсические расстройства;
• артралгия, миалгия.

Внимание! Даже несмотря на наличие побочных эффектов, пациентам требуется употреблять средства, так как без своевременного лечения возможны тяжелые осложнения вплоть до летального исхода.

Интересные факты

Многих людей заинтересуют следующие данные о гепатите C:

• патологией страдают более 180 млн пациентов;
• многие люди не подозревают о болезни, пока не пройдут профилактический осмотр, их организм способен справляться с ней самостоятельно;
• чтобы возникла желтуха, изменение цвета урины и кала, требуется повреждение лишь 1 гепатоцита;
• в среднем пациентам требуется до 1 года, чтобы вылечиться от болезни;
• болезнь чаще встречается у мужчин 40-45 лет.

Гепатит C — опасное заболевание, не вызывающее симптоматику мгновенно. Поэтому для своевременного обнаружения терапевты рекомендуют периодически сдавать анализы крови, мочи и кала. Они помогают обнаружить не только гепатит, но и другие опасные болезни.

Гепатит С. Рекомендации ВОЗ 2016 года

Гепатит С – антропонозное инфекционное заболевание вирусной природы, которое возникает в результате проникновения в организм человека вируса гепатита С (ВГС), передающегося от человека к человеку через заражённую вирусными частицами кровь, и протекает в виде острого или хронического гепатита. Своим часто встречаемым эпитетом «ласковый убийца», гепатит С, обязан бессимптомному течению заболевания на протяжении многих лет. Но, в большинстве случаев, хроническая инфекция приводит к угрожающим жизни состояниям (цирроз, рак, варикозное расширение вен пищевода и желудка), и становится одной из основных причин, по которым в настоящее время проводят трансплантации печени.

ВГС — возбудитель одного из пяти вирусных гепатитов (A,В,C.D.E), был открыт в 1989 году, благодаря внедрению в практику лабораторной диагностики высокотехнологичных методов молекулярной биологии. Генетическая информация вируса содержится в РНК. Вариабельность структуры вирусной РНК обусловливает разнообразие генотипов вируса и высокий мутагенный потенциал ВГС. Генотипирование вируса в дебюте диагностики и в процессе лечения играет решающую роль в выборе противовирусных препаратов прямого действия и определении длительности терапии. Выделяют 6 генотипов ВГС, в каждом из которых существуют несколько субтипов, с географическими особенностями генотипического превалирования, что, безусловно осложняет проблему создания вакцины и возможности пан-генотипической терапии. Частота встречаемости различных генотипов ВГС в мире представлена на диаграмме 1.

Частота встречаемости различных генотипов ВГС в мире

Распространённость различных генотипов ВГС

Генотипы 1 (субтип 1б) и 3 является наиболее распространёнными. Их выявляют в 46,2% и 31% всех случаев гепатита С соответственно. В РБ основная доля ВГС-инфекции вызвана генотипом 1 (> 75% всех случаев). Эпидемиологические данные свидетельствуют, что глобальное распространение генотипа 1 началось из регионов западной Африки и Юго-Восточной Азии после первой мировой войны и существенно возросло после второй мировой, что связывают с широким использованием крови и компонентов, инфекционную безопасность которых в годы военных баталий не контролировали. (Nokano T., 2004), (Holmes EC., 2008).

Распространённость различных генотипов ВГС в РБ

Jane P. Messina et al. (2015)

В соответствии с рекомендациями ВОЗ 2016 года, 90% эррадикация генотипа 1 ВГС достигается терапевтическими схемами, включающими исключительно противовирусные препараты прямого действия второго поколения. Генотип 3 ВГС, ответственный за треть всех случаев хронической инфекции в мире, отличается устойчивостью к противовирусным препаратам первого поколения и слабым ответом на противовирусные препараты прямого действия второго поколения в сравнении с другими генотипами. Стратификация генотипа ВГС на популяционном и регионарном уровнях чрезвычайно важна для выбора оптимальной терапевтической стратегии и разработки вакцины. Генетическая вариабельность ВГС в рамках отдельных популяций является основной причиной затруднений в создании вакцины против вируса гепатита С.

Медицинское сообщество во всех странах обеспокоено глобальным ростом заболеваемости и смертности от вирусного гепатита С (ВГС). По данным специалистов ВОЗ 2016 года, в мире более 185 миллионов человек болеют хронической инфекцией ВГС, и более 700 000 человек ежегодно погибают от ВГС-ассоциированных осложнений, основными из которых являются цирроз и гепатоцеллюлярной карцинома. Ежегодно в мире регистрируют около 4 миллионов новых случаев инфицирования. В целом, по оценкам ВОЗ, около 3% населения планеты инфицированы вирусом гепатита С (Shepard CW., 2005). Вирус передаётся парентерально, главным образом, при выполнении лечебно-диагностических процедур (ятрогенный путь передачи) и среди лиц, злоупотребляющих инъекционными наркотическими препаратами. Различным генотипам вируса свойственен свой преимущественный путь передачи: так для генотипов 1б и 2 более характерно ятрогенное парентеральное инфицирование, а для 1а и 3а чаще передаются при употреблении инъекционных наркотических препаратов (Shepard CW., 2005). Несмотря на высокую распространённость инфекции, большинство пациентов не подозревают о своём заболевании. Вследствие высокой стоимости лечения, значительная часть инфицированных остаётся без необходимых средств терапии. При этом, современные подходы к терапии гепатита С обеспечивают полное выздоровление и предупреждают развитие таких грозных исходов хронической инфекции, как цирроз и рак печени.

Первая редакция рекомендаций ВОЗ 2014 года и последняя 2016 года, относительно трансмиссивных инфекций, являются основными документами, регламентирующим стратегии скрининга, диагностики и лечения пациентов с гепатитом С. Последние годы ознаменованы выдающимися успехами в области создания высокоэффективных противовирусных препаратов прямого действия, обеспечивающих полное излечение и выздоровление от гепатита С. Эволюция фармакологических средств позволяет добиться полного излечения более, чем 90% пациентов от всех, известных ныне генотипов, которые прежде были абсолютно инкурабельны. Современная схема терапии гепатита С включает в себя комплекс препаратов: пегелированный и стандартный интерферон, рибавирин, ингибиторы протеаз (симепревир), NS5B ингибитор нуклеотид полимеразы – софосбувир и арсенал высокоэффективных противовирусных препаратов прямого действия второго поколения, которые дают меньше побочных эффектов и позволяют сократить продолжительность терапии (даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир). Ожидается, что в ближайшие несколько лет, будут лицензированы ещё несколько высокоэффективных противовирусных препаратов. В представляемой редакции ВОЗ 2016 года, предложены схемы терапии, наиболее эффективные для лечения различных генотипов вируса С и в зависимости от наличия клинических признаков цирроза печени (Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. 2016. WHO). По мере поступления новых препаратов, рекомендации ВОЗ в области лечебных подходов будут непрерывно обновляться.

В основу разработанных алгоритмов скрининга, диагностики и лечения инфекции гепатита С, положен метод GRADE (Grading of Recomendations Assessment, Development and Evaluation), предоставляющий получение заключений доказательной медицины с различным уровнем доказательности и силой рекомендаций. Финальные документы, регламентирующие подходы к тактике ведения HCV инфицированных, были впервые созданы по результатам консенсуса рабочей группы специалистов в июне 2013 года. Ко времени созыва этой рабочей группы, в США в лечебные протоколы уже были включены два новых противовирусных препарата (симепревир и софосбувир), которые было решено так же включить и в рекомендации ВОЗ 2014 года по тактике лечения пациентов с гепатитом С.

Рекомендации по скринингу HCV инфекции

1. Идентификация пациентов с HCV инфекцией.

С этой целью используют серологический тест определения общих антител к вирусу гепатита С (anti-HCV total) (сильные рекомендации, средний уровень доказательности);

1. Подтверждение хронической HCV инфекции.

Позитивный серологический тест является основанием для проведения молекулярной диагностики с целью выявления вирусной РНК для установления наличия хронической HCV инфекции (условные рекомендации, низкий уровень доказательности).

Рекомендации по ведению пациентов с хронической HCV инфекцией

1. Скрининг на применение алкоголя и снижение приема, вплоть до полного отказа.

Для всех пациентов с хронической HCV инфекцией необходимо рекомендовать полный отказ от использования алкогольных напитков (сильные рекомендации, средний уровень доказательности).

1. Оценка степени фиброза или цирроза печени.

С этой целью специалисты ВОЗ рекомендуют использовать индексы APRI или FIB4, которые менее затратны среди прочих неинвазивных методов диагностики фиброза и цирроза печени, включая эластографию и Фибротест (условные рекомендации, слабый уровень доказательности).

Рекомендации по лечению пациентов с HCV инфекцией (2016 год)

1. Все пациенты (взрослые и дети) с хронической HCV инфекцией должны получать противовирусные препараты (сильные рекомендации, средний уровень доказательности);
2. Лечение противовирусными препаратами прямого действия.

Для лечения гепатита С, вызванного различными генотипами вируса, предпочтительными схемами терапии являются комбинации противовирусных препаратов прямого действия, которые являются более эффективными в сравнении с пегилированным интерфероном и рибавирином. (Сильные рекомендации, высокий уровень доказательности).

Для лечения хронической инфекции, вызванной генотипом 3 вируса гепатита С, осложнённой циррозом, и генотипов 5 и 6, вне зависимости от наличия признаков цирроза, рекомендуют комбинацию софосбувира с пегилированныи интерфероном и рибавирином, как альтернативную схему терапии. (Сильные рекомендации, высокий уровень доказательности);

1. В рекомендациях ВОЗ 2016 для лечения пациентов с хронической инфекцией гепатита С отменено использование боцепревира и телапревира. (Сильные рекомендации, средний уровень доказательности).
2. Лечение пациентов с генотипом 1а. Семипревир назначают в комбинации с софосбувиром в течение 24 недель или с добавлением рибавирина в течение 12 недель для лечения пациентов с генотипом 1а без Q80K полиморфизма. Схема терапии, включающая омбитасвир, паритапревир, ритонавир и дасабувир назначается на 24 недели. (Сильная рекомендация, высокий уровень доказательности).
3. Лечение пациентов с генотипом 1б. Схема терапии, включающая омбитасвир, паритапревир, ритонавир и дасабувир назначается на 12 недель.
4. Лечение пациентов с генотипами 2 и 3. Предпочтительными схемами терапии для пациентов с генотипами 2 и 3, вне зависимости от наличия цирроза, являются комбинации софосбувира с пегилированным интерфероном и рибавирином в течение 12 недель.

Оптимальные, схемы терапии в зависимости от генотипа вируса гепатита С и наличия цирроза представлены в таблицах 1 и 2 (Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. 2016. WHO).

Схемы терапии гепатита С для пациентов без цирроза.

Схемы терапии гепатита С для пациентов с циррозом.

Маркёры HCV инфекции

Существуют два типа лабораторных тестов для диагностики и мониторинга HCV-инфекции: непрямой серологический тест определения общих антител к гепатиту С и прямые тесты, которые позволяют определить вирусную РНК и ядерный антиген. Таким образом, общие анти-HCV антитела, ядерный антиген, HCV РНК и HCV генотип – это полный арсенал лабораторных тестов, позволяющих определить наличие острой или хронической HCV-инфекции и назначить соответствующий генотипу вируса протокол лечения.

HCV РНК – это прямой маркёр виремии. В периферической крови вирусную РНК можно определить уже через 1-2 недели после предполагаемого инфицирования. Инкубационный период составляет 4-7 недель. В острую фазу заболевания, т.е. в период клинических проявлений значения вирусной РНК достигают максимальных пиковых значений. В течение хронической инфекции наступает период стабилизации показателей HCV РНК, которые выходят на определённое плато (Nguyen TT,1996). Количество вирусной РНК не коррелирует с выраженностью клинико-лабораторных проявлений поражения печени (Duvoux C.,1999).

Диагностика

Острый гепатит С

С целью скрининга и при подозрении на наличие острой или хронической HCV инфекции показано определение общих антител к HCV (Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. 2016. WHO).

Специфические общие анти-HCV антитела определяются, как правило, на 7-8 неделе, после предполагаемого инфицирования (Hino K.,1994). С этой целью, в настоящее время используют тест-системы третьего поколения, определяющие антитела к ядерному антигену, а также к NS3, NS4, NS5 со специфичностью выше 99%. Обнаружение общих антител к HCV требует проведения высокочувствительного молекулярного теста с нижним лимитом определения не выше 50 МЕ/мл, для выявления вирусной РНК и установления, тем самым, наличия виремии, острой или хронической инфекции, а также для мониторинга эффективности терапии (EASL International Consensus Conference on Hepatitis C, 1999). HCV РНК обнаруживают через 1-2 недели после инфицирования. Наличие вирусной РНК при отсутствии общих антител к HCV может быть в начале острого периода заболевания, что подтверждается последующей сероконверсией. С другой стороны, серопозитивность при отсутствии вирусной РНК является неоспоримым доказательством отсутствия заболевания. В такой ситуации можно предполагать, что произошла самоэлиминация вируса, которую отмечают в 15-45% случаев. Однако, ПЦР следует повторить через несколько недель, поскольку перед формированием хронической стадии инфекции, возможно временное «исчезновение» вирусной РНК (Jean-Michel Pawlotsky, 2004).

Хронический гепатит С

Если в течение 6 месяцев не произошло самоэлиминации вируса и при наличии положительных тестов на общие антитела и вирусную РНК, констатируют хроническую HCV инфекцию, которую обнаруживают либо по результатам рутинного скринингового обследования, либо диагностического, при наличии жалоб и клинической картины, которая складывается из симптомов поражения печени и внепечёночных проявлений. Более чем у 70% больных гепатит С протекает с наличием одного из многих экстрапечёночных клинических симптомов хронической HCV инфекции, наиболее частыми из которых, являются артралгии, системные васкулиты, артериальная гипертензия, пурпура, сопровождающиеся криоглобулинемией, а также повышением антиядерных антител и антител к гладкой мускулатуре (MULTIVIRC GROUP, 1999). Мультивариантный анализ показал, что основными факторами риска, с которыми ассоциируются эксрапечёночные проявляния хронической HCV инфекции, являются возраст, женский пол и выраженный фиброз печени (MULTIVIRC GROUP, 1999).

Отсутствие общих антител к HCV с доказанной виремией невозможно у иммунокомпетентных пациентов. Такое возможно только если пациент находится на гемодиализе, либо при глубокой иммуносупрессии (Pawlotsky JM.,1998), (Thio CL., 2000).

Динамика маркёров HCV инфекции в различные фазы заболевания

Вертикальный путь передачи вируса гепатита С

Диагностика внутриутробного заражения вирусом гепатита С основана на выявлении вирусной РНК методом высокочувствительной ПЦР. Трансплацентарный перенос материнских антител, которые могут персистировать у ребёнка в течение года после рождения, делает нецелесообразным использование серологического теста для диагностики вирусной инфекции в этот период (Ohto H., 1994). Хотя вирусную РНК можно выявить уже через несколько дней после рождения, оптимальным возрастом ребёнка для проведения тестирования методом ПЦР считают 6-12 месяцев. Высокие титры анти-HCV антител, определяемые через год после рождения, и положительный тест на HCV РНК позволяют констатировать внутриутробное заражение вирусом гепатита С (Ohto H., 1994).

В группу риска развития HCV инфекции входят следующие категории населения:

• пациенты, которым проводили переливание инфицированной крови и компонентов, в условиях не соблюдения требований, предъявляемых к гемотрансфузиям;
• пациенты на гемодиализе;
• люди, употребляющие инъекционные и интраназальные наркотики;
• люди с татуировками и пирсингом;
• гомосексуалы;
• дети, рождённые от инфицированных матерей.

ВОЗ рекомендует проведение скринингового серологического тестирования в популяциях с высоким уровнем серопозитивности, либо при наличии в анамнезе указанных факторов риска. В странах с неудовлетворительным инфекционным контролем и высоким уровнем серопозитивности, ВОЗ рекомендует проводить скрининговое обследование всем без исключения жителям. Пациенты, которые входят в группы риска, потенциально могут быть подвержены риску развития других трансмиссивных инфекций, таких как, гепатит В, ВИЧ, что требует обязательного тестирования на эти инфекции пациентов с доказанной хронической HCV инфекцией.

Тактика медицинского наблюдения за пациентами с хронической HCV инфекцией.

Между инфицированием и клиническими проявлениями HCV-ассоциированными поражениями печени могут пройти многие годы. В течение этого времени важно отслеживать развитие патологии печени и других проявлений HCV инфекции, таких как инсулинорезистентность и диабет. На прогноз хронической инфекции существенное влияние оказывает наличие ко-морбитных состояний, таких как высокий индекс массы тела, курение, приём алкоголя, ко-инфекция, а также следует избегать возможности реинфекции. Поскольку алкоголь существенно ускоряет развитие цирроза печени, ВОЗ рекомендует для пациентов с хронической инфекцией полностью отказаться от приёма алкогольных напитков. Для эффективного контроля полного отказа от вредных привычек, специалисты ВОЗ рекомендуют использовать комплексное обследование ASSIST (Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test). В тех странах, где основным фактором заражения гепатитом С является использование инъекционных наркотиков, ВОЗ настоятельно рекомендует специальную обширную программу, предусматривающую оказание медицинской помощи пациентам с наркотической зависимостью.

Оценка наличия и степени фиброза печени.

Принятие решения о начале специфической противовирусной терапии, зависит от характера поражения печени. Долгие годы биопсия печени была “золотым стандартом” диагностики степени фиброза и цирроза. Однако, этот метод дорогой, требует гистологической интерпретации, при которой частота расхождений в оценке тканевых изменений колеблется от 10% до 20%, и как все инвазивный методы, сопровождается угрожающими жизни осложнениями, основным из которых является кровотечение (Bedossa P., 1994). Кроме того, объём биопсийного материала составляет приблизительно 1/50000 часть от общего объёма печени, что может быть одной из причин ложноотрицательных заключений биопсии (Regev A.,2002). Для корректной оценки диффузных изменений в печени необходим образец размером не менее 25 мм, что позволяет поставить точный диагноз по шкале (METAVIR) в 75% случаев (Bedossa P., 2003). В последние годы широкое применение в практике получили неинвазивные методы оценки фиброза с использованием эластометрии и, основанных на математическом анализе, комплексов лабораторных показателей, получивших название фибротестов. Как биохимические (фибротесты), так и морфологические (эластометрия) неинвазивные методы диагностики фиброза печени, в большинстве случаев являются несомненной альтернативой трудоёмкой и небезопасной биопсии.

В настоящее время существует большое количество фибротестов, отличающихся, главными образом, по составу биохимических показателей, по сложности математического алгоритма расчётов, и, следовательно, по стоимости. Как правило, они просты, легко воспроизводимы, недороги и позволяют провести расчёты индекса, указывающего на угрозу развития печёночных осложнений непосредственно на приёме у врача. Большинство фибротестов, широко используемых в настоящее время в клинической практике, характеризуются достаточно высоким позитивным предиктивным уровнем особенно для диагностики выраженного фиброза, соответствующего стадиям по шкале METAVIR F3-F4, а также цирроза (Anais Vallet-Pichard, 2007). Принимая во внимание соотношение цены и информативности неивазивных тестов, рабочей группой специалистов ВОЗ по менеджменту пациентов с хронической инфекцией гепатита С рекомендовано, в качестве фибротестов использовать APRI и FIB4 (Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. 2016. WHO). Последние два десятилетия ознаменованы значительным количеством работ, посвящённых изучению различных рутинных лабораторных тестов, которые с высокой диагностической точностью могли бы указывать на развитие фиброза и цирроза печени при хронической инфекции гепатита С и избежать необходимости проведения биопсии(Pohl A., 2001), (Poynard T., 1997), (Chun-Tao Wai, 2003). Chun-Tao Wai с коллегами в мультивариантном анализе комплекса показателей 270 пациентов с хронической инфекцией гепатита С, показали, что количество тромбоцитов и уровень АСАТ являются наиболее информативными показателями угрозы развития как фиброза так и цирроза печени. Прогрессия фиброза печени при хронической HCV инфекции, приводит к нарастанию портальной гипертензии, увеличению селезёнки и проявлению симптомокомплекса гиперспленизма, одним из значимых проявлений которого является повышенные секвестрация и разрушение тромбоцитов (Aster R.,1996). Развитие фиброза печени приводит также к снижению продукции гепатоцитами тромбопоэтина, что существенно подавляет продукцию тромбоцитов в костном мозге (Kawasaki T., 1999). Фиброз замедляет клиренс АСАТ и приводит к поражению митохондрий, что увеличивает сывороточные значения фермента и соотношение АСАТ/АЛАТ (Okuda M.,2002). Показатели эффективности (AUC) определения числа тромбоцитов и АСАТ составили 0.87 и 0.93 соответственно, что свидетельствует о достаточно высоких значениях чувствительности и специфичности этих тестов в прогнозе вероятности развития как фиброза, так и цирроза печени (Chun-Tao Wai, 2003). При этом, выраженность фиброза достоверно возрастала по мере увеличения АСАТ и снижения числа тромбоцитов. Авторы работы впервые предложили простую, единую для вычисления риска развития как фиброза, так и цирроза, формулу индекса, учитывающего значения АСАТ и числа тромбоцитов, и назвали его APRI (AST to platelet ratio index).

APRI = АСАТ (МЕ/л)/АСАТ (верхнее значение референтного интервала) (МЕ/л) / Число тромбоцитов (109/л) * 100

При этом индекс APRI более выраженно коррелирует со стадией фиброза и цирроза, чем показатели АСАТ и числа тромбоцитов, взятые в отдельности. AUC APRI для фиброза и цирроза составил 0.88 и 0.94 соответственно. По данным различных авторов, добавление различных показателей в фибротестах не сказывается на точности прогноза фиброза. Так, индекс фиброза от MULTIVIRC GROUP включает комбинацию 6 маркёров (α2 макроглобулин, гаптоглобин, γ-ГТП, γ-глобулин, Апо-А1, общий билирубин) и позволяет прогнозировать развитие фиброза с AUC 0.84 (Imbert-Bismut F.,2001).

На основании характеристических кривых (ROC), построенных для оценки предиктивной ценности индекса APRI в оценке развития фиброза, были выбраны 2 cut-off точки, в качестве пороговых значений индекса, позволяющих с высокой долей вероятности предсказать отсутствие или наличие фиброза у пациента с хронической HCV инфекцией: при значениях APRI – развитие фиброза маловероятно, а значения APRI > 1.50 указывают на высокую вероятность развития фиброза. Аналогичные 2 cut-off точки для отрицательного и положительного предиктивного уровня APRI были выбраны для оценки развития цирроза. Отрицательное предиктивное значение APRI для развития цирроза составляет 98% при его значениях 2.0. Исследования показали, что при использовании cut-off значений APRI 1.00 и 2.00, отсутствие или наличие цирроза может быть достоверно установлено у 81% пациентов (Chun-Tao Wai, 2003). В мета-анализе 40 исследований, посвящённых эффективности использования APRI в идентификации пациентов с угрозой развития цирроза при хронической HCV инфекции, было установлено, что чувствительность и специфичность значений индекса APRI >1.0 составляют соответственно 76% и 72%. Использование cut-off значения APRI >2.0, позволяет повысить чувствительность до 91%, но при этом специфичность составляет 46% (Lin ZH.,2011).

В таблице 3 представлены значения APRI, при которых с достаточно высокой точностью можно предполагать развитие фиброза и цирроза печени при хронической HCV инфекции.

ОПЗ – отрицательное предиктивное значение;

ППЗ – положительное предиктивное значение.

Индекс FIB4 включает в себя четыре показателя: возраст, АСАТ, АЛАТ и число тромбоцитов. Расчёт проводят по следующей формуле:

Индекс FIB4 = Возраст (годы) * АСАТ (МЕ/л) / Число тромбоцитов (109/л) * √АЛАТ(МЕ/л)

Для индекса Fib4 выбрана сut-off точка 1.45, ниже которой, отрицательное предиктивное значение Fib-4 составляет 90% для выраженного фиброза (F3-F4). Вторая cut-off точка -3.25, выше которой, позитивное предиктивное значение индекса составляет 65%. Точность Fib-4 в диапазонах 3.25 такова, что она позволяет в 87% случаев избежать биопсии печени (Sterling RK.,2006). Сравнение эффективности использования Fib4 с результатами биопсии и Fibro-Test показало конкордантность диагностики фиброза различной степени выраженности с использованием данных подходов. В таблице 4 представлены результаты сравнения индекса Fib-4 и FibroTest (Anais Valet-Pichard, 2007).

Сравнение результатов диагностики фиброза различной степени выраженности с использованием Fib-4 и FibroTest.

Таким образом, использование только Fib4 позволяет корректно определить выраженность фиброза у пациентов с хронической HCV инфекцией и избежать в 70% случаев проведения биопсии (Anais Valet-Pichard, 2007). Значения AUC характеристической кривой, описывающей диагностическую точность анализа Fib4 для выраженного фиброза (>=F3) составляет 0.85, что абсолютно сопоставимо с данными по APRI, FibroTest и FibroScan, AUC которых составляет 0,84, 0,90 и 0,90 соответственно (Castera L., 200

При выборе тактики лечения, степень выраженности фиброза имеет одно из ключевых значений. Всегда следует придерживаться баланса “польза-вред” проводимой терапии: с одной стороны — снижение риска развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, с другой- гепатотоксичность препаратов и стоимость лечения. Иными словами, пациенты, у которых по шкале METAVIR определён фиброз F3 и F4, получают специфическую терапию в первую очередь. При наличии соответствующих ресурсов можно начинать терапию при менее выраженном фиброзе, соответственно на стадиях F1 и F2.

В настоящее время специалистами ВОЗ, для оценки риска развития фиброза и цирроза, рекомендовано использование APRI и FIB4 в комплексе с эластометрией (Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. 2016. WHO).

Лечение и профилактика гепатита В

Член EAU (Европейская Ассоциация Урологов). Стаж работы +17 лет. Принимает в Университетской клинике. Цена приема — 2000 руб.

• Запись опубликована: 10.06.2020
• Reading time: 5 минут чтения

Специфическое противовирусное лечение острой HBV-инфекции гепатита В отсутствует. При выраженной интоксикации, диспепсическом и холестатическом синдромах проводится инфузионная терапия в условиях стационара.

Цель терапии – добиться стойкого подавления репликации вируса, чтобы остановить/предупредить прогрессирующее поражение ткани печени и не допустить ГЦК.

Предварительное обследование, необходимое для подбора терапии

Любому пациенту, у которого обнаружена хроническая инфекция гепатита В, требуется тщательное обследование и оценка состояния печени и всего организма непосредственно после получения результата лабораторного исследования, поскольку 15%–25% людей с хронической инфекцией HBV находятся в опасности преждевременной смерти от цирроза и рака печени.

При оценке хронической HBV-инфекции, врач должен учитывать уровень репликации HBV и степень поражения печени. Травматизм оценивается с помощью серийных испытаний определения сывороточных аминотрансфераз (АЛТ и АСТ). При необходимости, назначается биопсия печени (оценка гистологической активности и фиброза).

Первичная оценка пациентов с хронической HBV инфекцией должна включать тщательный анамнез и физикальное обследование, с особым акцентом на факторы риска: коинфекции ВИЧ и HCV, употребление алкоголя и семейный анамнез инфекции HBV и рака печени.

• Полный анализ крови и печеночная панель на наличие признаков заболевания печени;
• Анализы на маркеры репликации HBV (ДНК HBeAg, анти-HBe, HBV);
• Анализы на коинфекции с HCV, HDV и ВИЧ;
• Анализ на антитела к гепатиту А вирус (HAV).

Пациентам из эндемичных районов необходимо провериться на шистосомоз ( S. mansoni или S. japonicum ), так как в присутствии инфекции HBV шистосомоз может увеличить прогрессирование до цирроза печени или ГЦК.

Лицам с хроническим HBV – инфекции, которая, как известно, не является иммунной к HAV, следует ввести 2 дозы вакцины против гепатита А с интервалом 6-18 месяцев.

Оценка хронического течения гепатита В включает:

• полный клинический анализ крови;
• полный биохимический анализ крови;
• протромбиновое время или МНО;
• УЗИ брюшной полости;
• определение альфа-фетопротеина.

Альфа-фетопротеиновый анализ (АФП) используется для оценки наличия признаков ГЦК при первичной диагностике HBV-инфекции.

Если начальные лабораторные анализы предполагают повреждение печени, проводится биопсия печени (или, в идеале, неинвазивные маркеры) для оценки воспаления и степени фиброза.

После первичного обследования все пациенты с хронической HBV инфекцией, даже те, кто имеет нормальную аминотрансферазу, должны проходить пожизненный мониторинг для:

• оценки прогрессирования заболевания печени;
• развития ГЦ;,
• необходимости лечения;
• реакции на лечение.

Частота проведения мониторинга зависит от нескольких факторов, в том числе от семейного анамнеза, возраста и состояния пациента.

Медикаментозное лечение гепатита В

Терапия гепатита В – это быстро меняющаяся область клинической практики. Всего в Европе и Америке одобрены для этой цели 7 препаратов. Для лечения хронической HBV инфекции применяются: интерферон альфа-2b, пегинтерферон Альфа-2a, ламивудин, адефовир дипивоксил, энтекавир, телбивудин и Тенофовир дизопроксил фумарат.

Кроме того, два других одобренных FDA пероральных противовирусных препарата для лечения ВИЧ (клевудин и эмтрицитабин) ещё проходят фазу-3 испытания для лечения HBV и могут быть одобрены в ближайшее время.

Пероральные противовирусные препараты утвержденные для терапии хронического гепатита В:

• Тенофовир дизопроксил (Виреад). Таблетки принимаются один раз в день. Препарат отличается небольшими побочными эффектами. Рекомендуемая длительность применения в течение по крайней мере одного года или дольше. Этот препарат считается лечением первой линии с отличным профилем сопротивления. Утвержден в 2008 г.
• Тенофовир алафенамид (Vemlidy) . Представляет собой таблетки в дозировке 25 мг. Принимается один раз в день. Также дает легкие побочные эффекты. Применяется в течение одного года или дольше. Входит в первую линию терапии. С отличным профилем сопротивления. Утвержден в 2016 году.
• Entecavir (Baraclude) . Форма выпуска – таблетки в дозировке энтекавира 500 мкг, 1мг. Прием один раз в день. Отмечается небольшое количество побочных эффектов. Длительность терапии от года. Препарат первой линии. Отличный профиль сопротивления. Утвержден в 2005 г.
• Телбивудин (Tyzeka или Sebivo). Представляет собой таблетки с дозировкой действующего вещества 600 мг. Принимаются один раз в день. С небольшими побочными эффектами. Длительность приема от 1 года. Это вариант лечения второй линии. Утвержден в 2006 г.
• Адефовир дипивоксил (Hepsera) . Таблетки, принимаемые один раз в день. С небольшими побочными эффектами. Длительность приема – от одного года. Является вариантом лечения второй линии. Особенность лечения этим препаратом – пациентам необходимо регулярно контролировать функцию почек. Утвержден в 2002 г.
• Ламивудин (Epivir-HBV, Zeffix или Heptodin) . Представляет собой таблетки. Дозировка действующего вещества ламивудин – 150 мг, прием один раз в день. Побочные эффекты незначительны. Лечение длительное, от года или дольше. Обычно не используется в США и других развитых странах, потому что менее эффективен, чем новые препараты, и у большинства людей лекарственная устойчивость развивается в течение года или двух. Утвержден в 1998 г.

Иммунные модуляторы (интерфероны) для терапии хронической инфекции гепатита В:

• Пегилированный интерферон (пегасис). Вводится инъекционно один раз в неделю. Обычно назначается на срок от 6 месяцев до 1 года. Препарат может вызывать побочные эффекты, такие как симптомы гриппа и депрессия. Утвержден в 2005 г.
• Интерферон альфа (Интрон А). Вводится инъекционно несколько раз в неделю, обычно в течение от 6 месяцев до 1 года, но лечение может быть более длительным. Препарат может вызывать побочные эффекты, такие как симптомы гриппа, депрессия и головные боли. Это более старый препарат. Утвержден в 1991 г.

Решение о назначении препаратов принимаются на основании статуса HBeAg, вирусной нагрузки ДНК HBV, АЛТ, стадии заболевания печени, возраста пациента и других факторов.

Коинфекция с ВИЧ осложняет ведение больных с хроническим гепатитом В. При подборе антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции врач должен учитывать состояние HBsAg пациента, чтобы избежать осложнений, связанных с печенью и развитие противовирусной резистентности.

Серологические конечные точки противовирусной терапии:

• потеря HBeAg;
• сероконверсия HBeAg у лиц исходно положительным HBeAg;
• подавление ДНК HBV до неопределимых уровней, определяемых с помощью чувствительных ПЦР-анализов у пациентов, которые являются HBeAg-негативными и анти-HBe положительными;
• потеря HBsAg.

Оптимальная длительность терапии не установлена. Для HBeAg-положительных пациентов, лечение должно быть продолжено в течение не менее 6 месяцев после потери HBeAg и появления анти-HBe. У HBeAg-негативных/анти-HBe-позитивных пациентов частота рецидивов составляет 80-90%, если лечение прекращено через 1 – 2 года.

Вирусная резистентность к ламивудину возникает у до 70% лиц в течение первых 5 лет лечения, поэтому его широкое применение не рекомендуется.

Более низкие показатели резистентности среди пациентов наблюдались при применении адефовира (30% в течение 5 лет), энтекавира (телбивудин (2,3-5% в течение 1 года), но увеличение сопротивления может произойти с более длинным использованием препаратов или среди пациентов которые были ранее резистентны к ламивудину.

Использование комбинированной терапии не продемонстрировало более высокую частоту ответа, чем при использовании одного самого мощного противовирусного препарата в схеме лечения. Однако, необходимы дополнительные исследования с использованием комбинаций различных классов препаратов, активных против HBV, чтобы определить, будет ли комбинированная терапия снижать скорость развития резистентности.

Меры профилактики против гепатита В

• Вакцинация;
• Практика моногамных интимных отношений и защищенного полового контакта с использованием презервативов.

Вакцина против гепатита В

Чтобы защитить себя и своих близких от гепатита В на всю жизнь, требуется всего несколько инъекций. Вакцина против гепатита В также известна как первая «противораковая» вакцина, поскольку она предотвращает гепатит В – ведущую причину рака печени во всем мире.

Вакцина против гепатита В безопасная и эффективная. Рекомендуется всем младенцам при рождении и детям до 18 лет. Вакцина против гепатита В также рекомендуется для взрослых, болеющих диабетом, и людей с высоким риском заражения в связи с их работой, образом жизни, жизненными ситуациями или страной рождения.

Поскольку каждый человек в некоторой степени подвержен риску, всем взрослым следует серьезно подумать о том, чтобы получить вакцину против гепатита В для пожизненной защиты от предотвратимых хронических заболеваний печени.

Получить гепатит B из вакцины невозможно. Все вакцины против гепатита В, которые использовались с 1986 года, сделаны синтетическим путем, то есть вакцины против гепатита В не содержат продуктов крови.

При текущей HBV-инфекции (HBsAg-положительная) или выздоровлении после перенесенной HBV-инфекции, серия вакцин против гепатита В не принесет пользы и не вылечит вирус. Тем не менее, вакцина обеспечит защиту на всю жизнь близких вам людей. Анализы – это единственный способ узнать, есть ли у вас или ваших близких текущая инфекция или вы выздоровели от перенесенной инфекции.

Рекомендации по вакцине против гепатита В

Вакцина против гепатита В рекомендуется для всех младенцев и детей в возрасте до 18 лет Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Центрами США по контролю и профилактике заболеваний.

Каждый человек может быть подвержен некоторому риску заражения гепатитом В в течение своей жизни, поэтому все люди должны рассмотреть вопрос о получении вакцины против гепатита В.

Однако есть группы, которым рекомендуется обязательно сделать прививку против гепатита В:

• Все младенцы, начиная с рождения.
• Все дети в возрасте до 19 лет, которые не были вакцинированы ранее.
• Половые партнеры людей с гепатитом B.
• Сексуально активные лица, не состоящие в длительных взаимно моногамных отношениях (например, > 1 партнер в течение предыдущих 6 месяцев).
• Пациенты, проходящие оценку или лечение венерических заболеваний.
• Мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами.
• Люди, использующие инъекционные наркотики.
• Семейное окружение людей с положительным гепатитом В.
• Работники здравоохранения и службы общественной безопасности, которые подвержены риску воздействия крови.
• Лица с терминальной стадией почечной недостаточности, включая планируемый диализ, гемодиализ, перитонеальный диализ.
• Путешественники и семьи, усыновляющие детей из стран, где распространен гепатит В (например, Азия, Африка, Южная Америка, острова Тихого океана, Восточная Европа и Ближний Восток).
• Пациенты с хроническим заболеванием печени, кроме гепатита В (например, цирроз печени, ожирение печени и т. д.).
• Лица, зараженные гепатитом С.
• Лица с ВИЧ-инфекцией.
• Взрослые с диабетом в возрасте от 19 до 59 лет.

Трехдозовый график вакцинации против гепатита В

Вакцина против гепатита В доступна в местном отделе здравоохранения или клинике. Для завершения серии вакцин против гепатита В обычно требуются три дозы, хотя для подростков в возрасте от 11 до 15 лет существует ускоренная серия из двух доз. Важно помнить, что дети, рожденные от инфицированных матерей, должны получить первую дозу вакцины против гепатита В в роддоме в течение первых 12 часов жизни.

• 1-й укол/доза – в любой момент времени, но новорожденные должны получать эту дозу в родильной комнате.
• 2-й укол/доза – через один месяц (или 28 дней) после 1-го.
• 3-й укол/доза – когда прошло не менее 4 месяцев (16 недель) после 1-го (и не менее 2 месяцев после 2-го). Младенцы должны быть не старше 24 недель во время 3-го вакцинирования.

В ноябре 2017 года FDA одобрило новую вакцину для использования в США. Heplisav-B® (Dynavax) – это двухдозная рекомбинантная адъювантная вакцина, одобренная для применения у взрослых в возрасте 18 лет и старше.

Схема введения Heplisav-B против гепатита В для взрослых: вакцина вводится в виде двух доз с интервалом в один месяц.

Безопасность вакцины против гепатита В и побочные эффекты

В мире было сделано более 1 миллиарда доз вакцины против гепатита В, и она считается одной из самых безопасных и эффективных вакцин, когда-либо созданных в мире . Всемирная организация здравоохранения, Центры США по контролю и профилактике заболеваний и многие различные медицинские общества провели многочисленные исследования, посвященные безопасности вакцины.

В результате не было обнаружено никаких доказательств того, что вакцина против гепатита В приводит к внезапной смерти детей (SID), аутизму, рассеянному склерозу или другим неврологическим расстройствам.

Общие побочные эффекты от вакцины против гепатита В могут включать в себя болезненность, отек и покраснение в месте инъекции. Вакцина не может быть рекомендована тем, у кого задокументирована дрожжевая аллергия или в анамнезе неблагоприятная реакция на вакцину.

Продолжение статьи

• Часть 1. Гепатит В – пути передачи, риски заражения;
• Часть 2. Симптомы, диагностика гепатита В;
• Часть 3. Лечение и профилактика гепатита В;
• Часть 4. Важные вопросы про гепатит В.

Источник https://karpov-clinic.ru/articles/infektsionnyye-bolezni/2966-lechitsya-li-gepatit-s-polnostyu.html

Источник https://medartby.ru/blog/trendovye-meditsinskie-stati/gepatit-s-rekomendatsii-voz-2016-goda/

Источник https://unclinic.ru/lechenie-i-profilaktika-gepatita/