Подагра современные методы диагностики и лечения

Лечение подагры: что важно помнить, чтобы избежать ошибок

По­даг­ра — си­стем­ное то­фус­ное за­боле­ва­ние, ха­рак­те­ри­зу­ю­ще­е­ся от­ло­же­ни­ем кри­стал­лов мо­но­ура­та на­трия в раз­лич­ных тка­нях и раз­ви­ва­ю­щим­ся в свя­зи с этим вос­па­ле­ни­ем, у лиц с ги­пе­ру­ри­ке­ми­ей, обу­слов­лен­ной фак­то­ра­ми внеш­ней сре­ды и/или ге­не­ти­че­ски­ми фак­то­ра­ми [3].

Ос­нов­ные прин­ци­пы ле­че­ния по­даг­ры за по­след­ние 50 лет, с мо­мен­та внед­ре­ния в прак­ти­ку ал­ло­пу­ри­но­ла, не пре­тер­пе­ли ка­ких-ли­бо гло­баль­ных из­ме­не­ний. Но при всей ви­ди­мой про­сто­те ча­сто­та оши­бок при ле­че­нии неду­га крайне ве­ли­ка. Несколь­ко лет на­зад T. R. Mikults и со­авт. про­ана­ли­зи­ро­ва­ли бо­лее 500 000 слу­ча­ев оши­бок при на­зна­че­нии 701 ле­кар­ствен­но­го пре­па­ра­та. ока­за­лось, что ча­сто­та оши­бок при ле­че­нии по­даг­ры в сред­нем в 5,5 ра­за пре­вы­ша­ла та­ко­вую при дру­гих за­боле­ва­ни­ях, а ал­ло­пу­ри­нол и кол­хи­цин бы­ли в чис­ле ле­кар­ствен­ных средств, на­зна­че­ние ко­то­рых наи­бо­лее ча­сто при­во­дит к по­доб­ным про­бле­мам [29].

Несколь­ко лет на­зад экс­перт­ным ко­ми­те­том ев­ро­пейской ан­ти­рев­ма­ти­че­ской ли­ги бы­ли сфор­му­ли­ро­ва­ны ре­ко­мен­да­ции по ле­че­нию неду­га. Ана­ли­зи­руя эти ре­ко­мен­да­ции, ле­че­ние и про­фи­лак­ти­ку по­даг­ры мож­но услов­но раз­де­лить на че­ты­ре эта­па: неме­ди­ка­мен­тоз­ные ме­то­ды про­фи­лак­ти­ки и ле­че­ния, ку­пи­ро­ва­ние остро­го при­сту­па арт­ри­та, ан­ти­ги­пе­ру­ри­ке­ми­че­ская те­ра­пия, про­фи­лак­ти­ка обостре­ний арт­ри­та.

Цель об­зо­ра — по­дроб­ное рас­смот­ре­ние ос­нов­ных прин­ци­пов ве­де­ния боль­ных по­дагрой на раз­ных эта­пах (при­ме­не­ния неме­ди­ка­мен­тоз­ных ме­то­дов, ку­пи­ро­ва­ния арт­ри­та, под­бо­ра ан­ти­ги­пе­ру­ри­ке­ми­че­ской те­ра­пии, про­фи­лак­ти­ки при­сту­пов арт­ри­та при ини­ци­а­ции ан­ти­ги­пе­ру­ри­ке­ми­че­ской те­ра­пии), а так­же ана­лиз наи­бо­лее рас­про­стра­нен­ных оши­бок, со­вер­ша­е­мых при ле­че­нии по­даг­ры.

Неме­ди­ка­мен­тоз­ные ме­то­ды про­фи­лак­ти­ки и ле­че­ния

ве­ду­щим ком­по­нен­том про­фи­лак­ти­ки и ле­че­ния по­даг­ры яв­ля­ет­ся мо­ди­фи­ка­ция фак­то­ров рис­ка ги­пе­ру­ри­ке­мии (ожи­ре­ния, на­ру­ше­ний угле­вод­но­го и ли­пид­но­го об­ме­нов, ар­те­ри­аль­ной ги­пер­тен­зии), а мак­си­маль­но эф­фек­тив­ным ме­то­дом, поз­во­ля­ю­щим умень­шить риск раз­ви­тия по­даг­ры и из­бе­жать при­е­ма ле­кар­ствен­ных пре­па­ра­тов (или со­кра­тить по­треб­ность в них у боль­ных с уже име­ю­щим­ся за­боле­ва­ни­ем), — ди­е­то­те­ра­пия [1, 15]. По дан­ным P. Richette и со­авт., недо­ста­точ­ный кон­троль в от­но­ше­нии ури­ке­мии боль­ны­ми по­дагрой ас­со­ци­и­ро­вал­ся в по­ряд­ке убы­ва­ния с по­треб­ле­ни­ем ими под­сла­щен­ных на­пит­ков, ал­ко­го­ля, боль­шей окруж­но­стью та­лии и лишь за­тем — с мень­шей про­дол­жи­тель­но­стью бо­лез­ни [33].
в по­след­ние го­ды прин­ци­пы ди­е­то­те­ра­пии у боль­ных по­дагрой пре­тер­пе­ли неко­то­рые из­ме­не­ния. до­ка­за­но, что боль­ше­го сни­же­ния сы­во­ро­точ­но­го уров­ня мо­че­вой кис­ло­ты (мк), в срав­не­нии с низ­ко­пу­ри­но­вой ди­е­той, мож­но до­бить­ся при при­ме­не­нии низ­ко­ка­ло­рийной ди­е­ты [11], а неко­то­рые из ра­нее та­бу­и­ро­ван­ных для боль­ных по­дагрой про­дук­тов пи­та­ния не по­вы­ша­ют сы­во­ро­точ­ный уро­вень мк или да­же сни­жа­ют его (табл. 1) [1].
до­ка­за­но, что в от­ли­чие от по­треб­ле­ния пу­ри­но­со­дер­жа­щих про­дук­тов жи­вот­но­го про­ис­хож­де­ния вклю­че­ние в ра­ци­он пи­та­ния рас­ти­тель­ной пи­щи, в том чис­ле бо­га­тых пу­ри­на­ми бо­бо­вых, гри­бов, неко­то­рых ово­щей и т. д., ес­ли и при­во­дит к по­вы­ше­нию сы­во­ро­точ­но­го уров­ня мк, то на очень непро­дол­жи­тель­ное вре­мя. Быст­рое ни­ве­ли­ро­ва­ние действия дан­ных про­дук­тов (пред­по­ло­жи­тель­но за счет фла­во­но­и­дов, вхо­дя­щих в их со­став и спо­соб­ству­ю­щих ури­ко­зу­рии) ми­ни­ми­зи­ру­ет их вли­я­ние на об­мен мк. Эти «по­слаб­ле­ния» в ди­е­те крайне важ­ны: ча­стич­ная за­ме­на жи­вот­ных бел­ков рас­ти­тель­ны­ми поз­во­ля­ет не толь­ко обес­пе­чи­вать по­треб­ность ор­га­низ­ма в бел­ках, но и рас­ши­рять ра­ци­он пи­та­ния за счет про­дук­тов в боль­шин­стве сво­ем низ­ко­ка­ло­рийных, что прин­ци­пи­аль­но для боль­ных по­дагрой с из­бы­точ­ной мас­сой те­ла и ожи­ре­ни­ем.
из­ме­нить век­тор пи­та­ния в бла­го­при­ят­ную сто­ро­ну мо­гут преж­де все­го мо­лоч­ные про­дук­ты, так как бел­ки, вхо­дя­щие в их со­став (лак­таль­бу­мин и ка­зе­ин), — мощ­ные ури­ко­зу­ри­ки. так, риск раз­ви­тия по­даг­ры у лиц, по­треб­ля­ю­щих мо­лоч­ные про­дук­ты в до­ста­точ­ном ко­ли­че­стве (верх­ний квар­тиль), сни­жен по­чти в 1,8 ра­за [30]. При этом на­бор мо­лоч­ных про­дук­тов мо­жет быть раз­лич­ным, вплоть до су­хо­го мо­ло­ка, по­треб­ле­ние ко­то­ро­го сни­жа­ет риск при­сту­па по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та [18], но все они долж­ны быть низ­ко­ка­ло­рийны­ми, ина­че ури­ко­зу­ри­че­ское действие не ре­а­ли­зу­ет­ся.
цит­ру­со­вые об­ла­да­ют ря­дом пре­иму­ществ пе­ред дру­ги­ми фрук­та­ми, ко­то­рые в боль­шом ко­ли­че­стве (преж­де все­го в ви­де фрук­то­вых со­ков) за счет фрук­то­зы, бло­ки­ру­ю­щей ра­бо­ту урат­ных транс­пор­те­ров в по­чеч­ных ка­наль­цах, мо­гут спо­соб­ство­вать по­вы­ше­нию ури­ке­мии. кон­цен­тра­ции ви­та­ми­на С и фла­во­но­и­дов у цит­ру­со­вых мак­си­маль­ны, ре­зуль­та­том че­го яв­ля­ют­ся ури­ко­зу­ри­че­ский и кар­дио­про­тек­тив­ный эф­фек­ты. кро­ме то­го, по­доб­но цит­рат­ным сме­сям, они спо­соб­ны бла­го­при­ят­но вли­ять на кис­лот­ность мо­чи. Схо­жие свойства име­ет виш­ня, она ока­зы­ва­ет и ан­гио­про­тек­тив­ное действие, что име­ет прак­ти­че­ское зна­че­ние, в част­но­сти, у боль­ных са­хар­ным диа­бе­том.
Несколь­ко круп­ных ис­сле­до­ва­ний по­ка­за­ли и эф­фек­тив­ность ре­гу­ляр­но­го по­треб­ле­ния ко­фе. Сни­же­ние сы­во­ро­точ­но­го уров­ня мк бы­ло «до­зо­за­ви­си­мым» (чем боль­ше ча­шек в день, тем луч­ше), но не име­ло свя­зи с со­дер­жа­ни­ем ко­фе­и­на [9, 14, 36]. Пред­по­ла­га­ет­ся, что ме­ха­низ­мы вли­я­ния ко­фе на уро­вень ури­ке­мии раз­лич­ны: он ока­зы­ва­ет ал­ло­пу­ри­но­ло­по­доб­ное действие, по­вы­ша­ет чув­стви­тель­ность тка­ней к ин­су­ли­ну (при ре­гу­ляр­ном при­е­ме) и спо­соб­ству­ет сни­же­нию ве­са [7, 12, 25].
Неко­то­рой «от­ду­ши­ной» для зна­чи­тель­ной ча­сти боль­ных по­дагрой мо­гут быть и ре­зуль­та­ты несколь­ких ра­бот, про­де­мон­стри­ро­вав­шие, что су­хое ви­но в неболь­шом ко­ли­че­стве (не бо­лее од­но­го-двух бо­ка­лов в день!), в от­ли­чие от дру­гих ал­ко­голь­ных на­пит­ков, не вли­я­ет на сы­во­ро­точ­ный уро­вень мк и не уве­ли­чи­ва­ет риск воз­ник­но­ве­ния и раз­ви­тия по­даг­ры [9]. в на­сто­я­щее вре­мя ос­нов­ные ме­та­бо­ли­че­ски бла­го­при­ят­ные эф­фек­ты ви­на, вклю­ча­ю­щие сни­же­ние Ад, пост­пран­ди­аль­но­го уров­ня ли­пи­дов, ин­су­ли­но­ре­зи­стент­но­сти, свя­зы­ва­ют с его на­ту­раль­ным ком­по­нен­том — ре­све­ра­тро­лом [13].

Таблица 1
Влияние некоторых продуктов питания на риск развития подагры и гиперурикемии

• Мясо
• Рыба, морепродукты
• Алкоголь, за исключением сухого вина в небольшом количестве
• Фруктозосодержащие продукты (подслащенные сахаром напитки, сладкие фрукты и фруктовые соки, за исключением цитрусовых)

• Овощи, орехи, в том числе богатые пурином
• Сухое вино (до двух бокалов в сутки)
• Цитрусовые
• Чай
• Молочные продукты с высоким содержанием жира

• Кофе (независимо от содержания кофеина)
• Молочные продукты с низким содержанием жира
• Продукты, богатые витамином C

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ОБ — окружность бедер; ОТ — окружность талии.

Ку­пи­ро­ва­ние при­сту­па по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та

Для ку­пи­ро­ва­ния при­сту­па арт­ри­та у боль­ных по­дагрой мо­гут ис­поль­зо­вать­ся НПвП, их сле­ду­ет на­зна­чать в мак­си­маль­но до­пу­сти­мой до­зе, но ко­рот­ким кур­сом. Несколь­ко де­сят­ков срав­ни­тель­ных ис­сле­до­ва­ний не по­ка­за­ли гло­баль­но­го пре­иму­ще­ства несе­лек­тив­ных и се­лек­тив­ных к цик­ло­ок­си­ге­на­зе 2 (цоГ-2) НПвП друг пе­ред дру­гом при ле­че­нии острой бо­ли, од­на­ко це­ле­со­об­раз­но ис­поль­зо­ва­ние средств, про­ти­во­вос­па­ли­тель­ный и аналь­ге­ти­че­ский эф­фект ко­то­рых на­сту­па­ет мак­си­маль­но быст­ро и сто­ек, а ча­сто­та раз­ви­тия неже­ла­тель­ных яв­ле­ний при этом мень­ше, чем у дру­гих пре­па­ра­тов.
Этим тре­бо­ва­ни­ям в наи­боль­шей сте­пе­ни от­ве­ча­ет это­ри­коксиб (Ар­кок­сиа), об­ла­да­ю­щий ря­дом осо­бен­но­стей, ко­то­рые поз­во­ля­ют ак­тив­но ис­поль­зо­вать его для ле­че­ния острой бо­ли. Это­ри­коксиб — один из немно­гих НПвП, за­ре­ги­стри­ро­ван­ных для ле­че­ния по­даг­ры. Пи­ко­вая кон­цен­тра­ция пре­па­ра­та в кро­ви до­сти­га­ет­ся уже через час, а аналь­ге­ти­че­ский эф­фект при ку­пи­ро­ва­нии острой бо­ли на­сту­па­ет через 24 ми­ну­ты по­сле при­е­ма — быст­рее, чем, на­при­мер, при при­е­ме ибу­про­фе­на [27]. оп­ти­маль­ный пе­ри­од по­лу­вы­ве­де­ния (22 ча­са) поз­во­ля­ет, в от­ли­чие от мно­гих дру­гих НПвП, при­ме­нять пре­па­рат все­го 1 раз в сут­ки, обес­пе­чи­вая ста­биль­ный про­ти­во­вос­па­ли­тель­ный и обез­бо­ли­ва­ю­щий эф­фект.

Воз­мож­ность ис­поль­зо­ва­ния это­ри­кокси­ба под­твер­жде­на в наи­бо­лее круп­ных срав­ни­тель­ных ис­сле­до­ва­ни­ях при­ме­не­ния НПвП при по­даг­ре [19, 31]. Срав­не­ние эф­фек­тив­но­сти это­ри­кокси­ба (120 мг/сут) и ин­до­ме­та­ци­на (150 мг/сут) у 150 боль­ных с ост­рым при­сту­пом по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та по­ка­за­ло, что уже через 4 ча­са по­сле при­е­ма это­ри­кокси­ба у 32% боль­ных на­блю­дал­ся до­ста­точ­ный аналь­ге­ти­че­ский эф­фект (лег­кая боль или ее от­сут­ствие), а спу­стя то же вре­мя по­сле при­е­ма ин­до­ме­та­ци­на — у 23% боль­ных [31]. к вось­мо­му дню те­ра­пии арт­рит был ку­пи­ро­ван у 9 из 10 па­ци­ен­тов как в груп­пе при­ни­мав­ших это­ри­коксиб, так и в груп­пе при­ни­мав­ших ин­до­ме­та­цин, но опре­де­ля­ю­щи­ми в оцен­ке вы­бо­ра пре­па­ра­та бы­ли раз­ли­чия в без­опас­но­сти ле­че­ния. ес­ли при­ем ин­до­ме­та­ци­на у трех па­ци­ен­тов был при­чи­ной раз­ви­тия тя­же­лых по­боч­ных эф­фек­тов (яз­ва же­луд­ка и яз­вен­ное кро­во­те­че­ние), то сре­ди боль­ных, по­лу­чав­ших это­ри­коксиб, та­ких слу­ча­ев за­фик­си­ро­ва­но не бы­ло.
кро­ме то­го, ча­сто­та ле­кар­ствен­но ин­ду­ци­ро­ван­ных неже­ла­тель­ных эф­фек­тов у это­ри­кокси­ба (16,5%) бы­ла бо­лее чем в 2 ра­за мень­ше, чем у ин­до­ме­та­ци­на (37,2%), по дан­ным дру­го­го срав­ни­тель­но­го ис­сле­до­ва­ния [19]. Этот факт осо­бен­но ва­жен, так как столь оче­вид­ные раз­ли­чия бы­ли от­ме­че­ны при про­ве­де­нии ко­рот­ко­го кур­са те­ра­пии, ко­то­рый ча­ще все­го бы­ва­ет до­ста­точ­ным для ку­пи­ро­ва­ния при­сту­па арт­ри­та при по­даг­ре.
Эф­фек­ти­вен и кол­хи­цин, ал­ка­ло­ид тро­по­ло­но­во­го ря­да, из­вле­ка­е­мый из рас­те­ния безвре­мен­ник осен­ний. в ос­но­ве действия пре­па­ра­та — по­дав­ле­ние ми­гра­ции лейко­ци­тов в очаг вос­па­ле­ния и фа­го­ци­то­за кри­стал­лов мо­но­ура­та на­трия. в по­след­ние го­ды пе­ре­смат­ри­ва­ет­ся схе­ма те­ра­пии кол­хи­ци­ном: есть ос­но­ва­ния счи­тать, что на­зна­че­ние низ­ких доз пре­па­ра­та столь же быст­ро мо­жет при­во­дить к умень­ше­нию бо­ли и вос­па­ле­ния, что и мак­си­маль­ных доз, при этом пе­ре­но­си­мость низ­ких доз (по 0,5–1 мг 1–2 ра­за в сут­ки) на­мно­го луч­ше. дан­ные од­ной из по­след­них та­ких ра­бот сви­де­тель­ству­ют, что при со­по­ста­ви­мой эф­фек­тив­но­сти низ­ких и вы­со­ких доз кол­хи­цин в несколь­ко раз ре­же от­ме­нял­ся у боль­ных, при­ни­мав­ших его в низ­ких до­зах [23]. При этом по­боч­ные эф­фек­ты со сто­ро­ны жкт при при­ме­не­нии вы­со­ких доз кол­хи­ци­на раз­ви­ва­ют­ся по­чти у 100% боль­ных. важ­но знать, что да­же при при­е­ме пре­па­ра­та в низ­ких до­зах кли­ни­че­ски зна­чи­мая кон­цен­тра­ция со­хра­ня­ет­ся дли­тель­но, что поз­во­ля­ет на­зна­чать пре­па­рат 1 раз в сут­ки.

При­ме­не­ния кол­хи­ци­на сле­ду­ет из­бе­гать при ско­ро­сти клу­боч­ко­вой филь­тра­ции ме­нее 10 мл/мин, у боль­ных на ге­мо­ди­а­ли­зе, у па­ци­ен­тов с ге­па­то­би­ли­ар­ной дис­функ­ци­ей и кли­ни­че­ски зна­чи­мой пе­че­ноч­ной недо­ста­точ­но­стью.

При дли­тель­ном при­е­ме обя­за­те­лен кон­троль за мы­шеч­ной си­лой, уров­нем кре­а­ти­н­ин­фос­фо­ки­на­зы, кли­ни­че­ским ана­ли­зом кро­ви, так как су­ще­ству­ет риск раз­ви­тия ци­то­пе­нии и раб­до­мио­ли­за, осо­бен­но при сов­мест­ном ис­поль­зо­ва­нии кол­хи­ци­на с ан­ти­бак­те­ри­аль­ны­ми (ази­т­ро­ми­цин, кла­ри­т­ро­ми­цин), ли­пид­сни­жа­ю­щи­ми пре­па­ра­та­ми (ста­ти­ны, фиб­ра­ты), ве­ра­па­ми­лом и ди­л­ти­а­зе­мом, цик­ло­спо­ри­ном, ке­то­ко­на­зо­лом [6, 34, 35]. дан­ные, сви­де­тель­ству­ю­щие о раз­ли­чи­ях в эф­фек­тив­но­сти ку­пи­ро­ва­ния при­сту­па арт­ри­та при по­даг­ре меж­ду кол­хи­ци­ном и НПвП, от­сут­ству­ют.

В неко­то­рых слу­ча­ях воз­мож­ны внут­ри­су­став­ные инъ­ек­ции глю­ко­кор­ти­ко­и­дов. Пе­ред вве­де­ни­ем пре­па­ра­та су­став ре­ко­мен­ду­ет­ся про­мыть. воз­мож­но на­зна­че­ние ко­рот­ко­го (!) кур­са сред­них доз глю­ко­кор­ти­ко­и­дов (до 30–40 мг/сут в пе­ре­сче­те на пред­ни­зо­лон) с быст­рой от­ме­ной (через несколь­ко дней). Столь же эф­фек­тив­ным мо­жет быть внут­ри­вен­ное вве­де­ние ме­тил­пред­ни­зо­ло­на, од­на­ко сле­ду­ет пом­нить, что это мо­жет со­про­вож­дать­ся раз­ви­ти­ем ря­да неже­ла­тель­ных эф­фек­тов (ише­мия мио­кар­да, на­ру­ше­ния рит­ма серд­ца, подъ­ем Ад, ги­перг­ли­ке­мия и др.) [2]. ле­че­ние глю­ко­кор­ти­ко­и­да­ми у боль­ных с кар­дио­вас­ку­ляр­ны­ми за­боле­ва­ни­я­ми и са­хар­ным диа­бе­том же­ла­тель­но про­во­дить в ста­ци­о­на­ре.

Ан­ти­ги­пе­ру­ри­ке­ми­че­ская те­ра­пия

К со­жа­ле­нию, из­ме­не­ние об­ра­за жиз­ни и ди­е­та не ча­сто поз­во­ля­ют обойтись без ме­ди­ка­мен­тоз­ной кор­рек­ции ги­пе­ру­ри­ке­мии. и имен­но адек­ват­ное сни­же­ние уров­ня мк в кро­ви — ос­но­ва успеш­но­го ле­че­ния по­даг­ры.
ини­ци­и­ро­ва­ние та­кой те­ра­пии не пред­опре­де­ля­ет­ся соб­ствен­но ди­а­гно­зом по­даг­ры.

Аб­со­лют­ные по­ка­за­ния для ее на­зна­че­ния:

• че­ты­ре при­сту­па арт­ри­та в год и бо­лее
• хро­ни­че­ский арт­рит
• на­ли­чие под­кож­ных и/или внут­ри­кост­ных то­фу­сов
• урат­ный неф­ро­ли­ти­аз
• ги­пер­про­дук­ция мк (на­при­мер, при де­фек­тах эн­зи­мов пу­ри­но­во­го ме­та­бо­лиз­ма)
• при­ем пре­па­ра­тов, при­во­дя­щих к ги­пе­ру­ри­ке­мии и урико­зу­рии (на­при­мер, са­ли­ци­ла­тов в низ­ких до­зах, ди­у­рети­ков и др.)
• по­даг­ри­че­ская неф­ро­па­тия

По­ка­за­но, что до­стиг­ну­тая при при­е­ме ан­ти­ги­пе­ру­ри­ке­ми­че­ских пре­па­ра­тов и стойко (в те­че­ние 6 лет) со­хра­ня­ю­ща­я­ся нор­мо­ури­ке­мия поз­во­ля­ет из­бе­гать при­сту­пов арт­ри­та по­сле от­ме­ны та­кой те­ра­пии тем доль­ше, чем ни­же был до­стиг­ну­тый в про­цес­се ле­че­ния сы­во­ро­точ­ный уро­вень мк [37]. в сред­нем дли­тель­ность пе­ри­о­да от от­ме­ны те­ра­пии до пер­во­го при­сту­па арт­ри­та в за­ви­си­мо­сти от до­стиг­ну­то­го уров­ня ури­ке­мии со­став­ля­ла 34–49 ме­ся­цев. Это раз­вен­чи­ва­ет миф о том, что ан­ти­ги­пе­ру­ри­ке­ми­че­ская те­ра­пия долж­на быть по­жиз­нен­ной.

Дру­гой ча­стой ошиб­кой яв­ля­ет­ся, на­про­тив, необос­но­ван­ная от­ме­на ал­ло­пу­ри­но­ла при обостре­нии арт­ри­та. из­вест­но, что риск раз­ви­тия обостре­ния арт­ри­та при ини­ци­а­ции те­ра­пии ал­ло­пу­ри­но­лом в пер­вое вре­мя уве­ли­чи­ва­ет­ся. вре­мен­ная его от­ме­на воз­мож­на толь­ко в пер­вые неде­ли по­сле на­зна­че­ния, в слу­чае дли­тель­но­го при­е­ма ал­ло­пу­ри­но­ла это недо­пу­сти­мо. При обостре­нии арт­ри­та речь мо­жет ид­ти толь­ко о недо­ста­точ­ной эф­фек­тив­но­сти при­ме­ня­е­мой до­зы пре­па­ра­та, и по­сле ку­пи­ро­ва­ния при­сту­па арт­ри­та сле­ду­ет про­дол­жить тит­ро­ва­ние до­зы до нор­мо­ури­ке­мии.

Стар­то­вая су­точ­ная до­за ал­ло­пу­ри­но­ла не долж­на пре­вы­шать 100 мг, а даль­нейшее ее на­ра­щи­ва­ние сле­ду­ет про­во­дить по­сте­пен­но, по 50–100 мг каж­дые 2–4 неде­ли, до до­сти­же­ния целе­во­го уров­ня ури­ке­мии. Неза­ви­си­мо от до­зы ал­ло­пу­ри­нол на­зна­ча­ют 1 раз в сут­ки. ле­че­ние про­во­дят под стро­гим ла­бо­ра­тор­ным кон­тро­лем, да­же при­ни­мая во вни­ма­ние, что ве­ро­ят­ность ге­па­то­ток­си­че­ско­го действия пре­па­ра­та при при­е­ме его в низ­ких до­зах ми­ни­маль­на. По­доб­ная так­ти­ка поз­во­ля­ет ми­ни­ми­зи­ро­вать риск ослож­не­ний, свя­зан­ных с при­е­мом пре­па­ра­та, в том чис­ле ве­ро­ят­ность обостре­ний арт­ри­та.

Рис. Больная Г., 53 года. А и Б — до лечения, зелеными стрелками отмечены подкожные тофусы в области мелких суставов и мягких тканей кистей (А) и тофус в области мягких тканей дистальной фаланги 1-го пальца левой кисти (Б). В и Г — через 9 месяцев терапии аллопуринолом. Фото автора.

Наи­бо­лее тя­же­лы­ми яв­ля­ют­ся свя­зан­ные с при­е­мом ал­ло­пу­ри­но­ла ал­лер­ги­че­ские ре­ак­ции, ча­сто­та ко­то­рых пре­вы­ша­ет 2% [28]. осо­бен­но тя­же­лые ре­ак­ции, ча­сто­та ко­то­рых до­сти­га­ет 0,4%, вклю­ча­ют ток­си­че­ский эпи­дер­маль­ный некро­лиз, муль­ти­форм­ную эри­те­му и экс­фо­ли­а­тив­ный дер­ма­тит, ост­рый ге­па­тит, ост­рый ин­тер­сти­ци­аль­ный неф­рит с раз­ви­ти­ем по­чеч­ной недо­ста­точ­но­сти и ли­хо­рад­кой, лейко­ци­тоз и эози­но­фи­лию [22]. Смерт­ность при по­доб­ных ре­ак­ци­ях до­ста­точ­но вы­со­ка — 18% [26].

По­ми­мо ге­не­ти­че­ски де­тер­ми­ни­ро­ван­ных при­чин (но­си­тель­ство HLA*B5801) [24], раз­ви­тие ал­лер­ги­че­ских ре­ак­ций, как пред­по­ла­га­ет­ся, мо­жет быть свя­за­но с ви­ру­сом гер­пе­са (HHV-6). По­доб­ные ре­ак­ции ча­ще раз­ви­ва­ют­ся у жен­щин, у боль­ных с по­чеч­ной недо­ста­точ­но­стью, в по­жи­лом и стар­че­ском воз­расте, а так­же в слу­чае от­сут­ствия пря­мых по­ка­за­ний к при­е­му пре­па­ра­та. По дан­ным ис­сле­до­ва­ния, обос­но­ван­ность на­зна­че­ния ал­ло­пу­ри­но­ла бы­ла под­твер­жде­на толь­ко у 36% боль­ных с на­ли­чи­ем тя­же­лых ал­лер­ги­че­ских ре­ак­ций на пре­па­рат [26]. Этот факт под­чер­ки­ва­ет, что необ­хо­ди­мо очень осто­рож­но под­хо­дить к те­ра­пии ал­ло­пу­ри­но­лом, осо­бен­но в груп­пах рис­ка, и из­бе­гать необос­но­ван­но­го на­зна­че­ния пре­па­ра­та. Пред­ло­же­ны несколь­ко схем де­сен­си­би­ли­за­ции, но, к со­жа­ле­нию, они не все­гда поз­во­ля­ют до­бить­ся же­ла­е­мо­го ре­зуль­та­та и мо­гут при­ме­нять­ся толь­ко при нетя­же­лых ал­лер­ги­че­ских ре­ак­ци­ях [20].
При неэф­фек­тив­но­сти или непе­ре­но­си­мо­сти ал­ло­пу­ри­но­ла мо­гут при­ме­нять­ся дру­гие пре­па­ра­ты (табл. 2), од­на­ко вы­бор их весь­ма ску­ден, вви­ду то­го что боль­шин­ство из пе­ре­чис­лен­ных ле­кар­ствен­ных средств в рос­сии по­ка не за­ре­ги­стри­ро­ва­ны.
ури­ко­зу­ри­че­ские аген­ты про­бе­не­цид и суль­фин­пи­ра­зон мо­гут при­ме­нять­ся как аль­тер­на­ти­ва ал­ло­пу­ри­но­лу у па­ци­ен­тов с нор­маль­ной функ­ци­ей по­чек, но про­ти­во­по­ка­за­ны боль­ным с уро­ли­ти­а­зом. в от­ли­чие от дру­гих ури­ко­зу­ри­ков, бен­збро­ма­рон мо­жет ис­поль­зо­вать­ся да­же у боль­ных с по­чеч­ной недо­ста­точ­но­стью, но в свя­зи с ге­па­то­ток­сич­но­стью его на­зна­че­ние пред­по­ла­га­ет необ­хо­ди­мость ди­на­ми­че­ско­го ла­бо­ра­тор­но­го кон­тро­ля. При этом сред­ние до­зы бен­збро­ма­ро­на (100 мг/сут) эф­фек­тив­нее, чем та­ко­вые у ал­ло­пу­ри­но­ла (300 мг/сут). При при­ме­не­нии вы­со­ких су­точ­ных доз (200 и 600 мг со­от­вет­ствен­но) эти раз­ли­чия ни­ве­ли­ру­ют­ся [5].
Фе­бук­со­стат в на­сто­я­щее вре­мя ре­ко­мен­ду­ет­ся на­зна­чать в ка­че­стве сред­ства вто­рой ли­нии те­ра­пии при неэф­фек­тив­но­сти или непе­ре­но­си­мо­сти ал­ло­пу­ри­но­ла. При­ме­не­ние пре­па­ра­та воз­мож­но при уме­рен­ной по­чеч­ной недо­ста­точ­но­сти. в неболь­ших до­зах (40–80 мг/сут) он спо­со­бен зна­чи­тель­но ча­ще, чем ал­ло­пу­ри­нол в со­по­ста­ви­мых до­зах, при­во­дить к нор­мо­ури­ке­мии [21].
Пре­па­ра­ты ури­ка­зы це­ле­со­об­раз­но на­зна­чать при неэф­фек­тив­но­сти дру­гих ме­то­дов ле­че­ния по­даг­ры, а так­же он­ко­ло­ги­че­ским боль­ным, по­лу­ча­ю­щим хи­мио­те­ра­пию или лу­че­вую те­ра­пию. Эти пре­па­ра­ты, на­зна­ча­е­мые в ви­де внут­ри­вен­ных инъ­ек­ций, к со­жа­ле­нию, ча­сто при­во­дят к по­ст­транс­фу­зи­он­ным ре­ак­ци­ям.
При на­зна­че­нии ле­че­ния сле­ду­ет пом­нить и о ча­сто необос­но­ван­ном при­ме­не­нии боль­ны­ми, осо­бен­но жен­щи­на­ми, ди­у­ре­ти­ков (как петле­вых, так и ти­а­зид­ных), неред­ко яв­ля­ю­щем­ся ос­нов­ной при­чи­ной раз­ви­тия по­даг­ры и гло­баль­но ме­ня­ю­щем те­че­ние за­боле­ва­ния [4]. По­ка­за­но, что риск пер­во­го при­сту­па по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та при при­е­ме ди­у­ре­ти­ков уве­ли­чи­ва­ет­ся в 2,5 ра­за [10]. риск при­сту­па арт­ри­та у боль­ных по­дагрой по­вы­ша­ет­ся при при­е­ме ти­а­зид­ных ди­у­ре­ти­ков в 3,2 ра­за, а петле­вых — в 3,8 ра­за [32]. та­ким об­ра­зом, при­ме­не­ние ди­у­ре­ти­ков боль­ны­ми по­дагрой воз­мож­но толь­ко при на­ли­чии аб­со­лют­ных по­ка­за­ний. Сле­ду­ет так­же пом­нить, что вли­я­ние их на уро­вень мк до­зо­за­ви­си­мое.
На­про­тив, при­ме­не­ние ло­зар­та­на (непеп­тид­ный бло­ка­тор ре­цеп­то­ра ан­гио­тен­зи­на II) и фе­но­фиб­ра­та (ак­ти­ва­тор ре­цеп­то­ров PPARα) у боль­ных с на­ли­чи­ем пря­мых по­ка­за­ний к их на­зна­че­нию мо­жет при­во­дить к уме­рен­но­му ури­ко­зу­ри­че­ско­му эф­фек­ту (не груп­по­во­му, свойствен­но­му толь­ко этим ле­кар­ствен­ным сред­ствам!), что осо­бен­но важ­но при вы­бо­ре ме­то­да ле­че­ния боль­ных по­дагрой с неэф­фек­тив­но­стью те­ра­пии ал­ло­пу­ри­но­лом или на­ли­чи­ем про­ти­во­по­ка­за­ний к ней. На­зна­че­ние ло­зар­та­на и фе­но­фиб­ра­та при по­даг­ре обос­но­ван­но при на­ли­чии пря­мых по­ка­за­ний: для ло­зар­та­на — ар­те­ри­аль­ной ги­пер­тен­зии; для фе­но­фиб­ра­та — дис­ли­пи­де­мии IIа, IV, V ти­пов, неэф­фек­тив­но­сти ди­е­то­те­ра­пии при дис­ли­пи­де­мии IIb, III ти­пов.

Таблица 2. Лекарственные средства с доказанным антигиперурикемическим эффектом

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ОБ — окружность бедер; ОТ — окружность талии.

По­ми­мо необ­хо­ди­мо­сти кон­тро­ля за сы­во­ро­точ­ным уров­нем мк, не сле­ду­ет за­бы­вать о том, что с при­е­мом фе­но­фиб­ра­та мо­гут быть свя­за­ны по­вы­ше­ние по­ка­за­те­лей пе­че­ноч­ных тран­са­ми­наз, кре­ат­ин­фос­фо­ки­на­зы, раз­ви­тие ред­ких, но по­тен­ци­аль­но жиз­не­угро­жа­ю­щих ослож­не­ний — тром­бо­эм­бо­лии, раб­до­мио­ли­за, острой по­чеч­ной недо­ста­точ­но­сти.

Про­фи­лак­ти­ка при­сту­пов арт­ри­та при ини­ци­а­ции ан­ти­ги­пе­ру­ри­ке­ми­че­ской те­ра­пии

Со­глас­но ре­ко­мен­да­ци­ям экс­перт­но­го ко­ми­те­та по по­даг­ре ев­ро­пейской ан­ти­рев­ма­ти­че­ской ли­ги, про­фи­лак­ти­ка су­став­ных атак в те­че­ние пер­во­го ме­ся­ца ан­ти­ги­пе­ру­ри­ке­ми­че­ской те­ра­пии мо­жет до­сти­гать­ся при­ме­не­ни­ем как кол­хи­ци­на (сле­ду­ет ис­поль­зо­вать низ­кие до­зы пре­па­ра­та, до­ста­точ­но 0,5–1,0 г/день од­но­крат­но), так и НПвП (так­же в ми­ни­маль­ной эф­фек­тив­ной про­ти­во­вос­па­ли­тель­ной до­зе, при по­ка­за­ни­ях — с га­стро­про­тек­ци­ей) [15]. При на­ли­чии про­ти­во­по­ка­за­ний к при­ме­не­нию НПвП и кол­хи­ци­на воз­мож­но на­зна­че­ние низ­ких доз глю­ко­кор­ти­ко­и­дов. По­доб­ная пре­вен­тив­ная так­ти­ка поз­во­ля­ет не толь­ко ми­ни­ми­зи­ро­вать риск обостре­ния арт­ри­та, но и умень­шить ве­ро­ят­ность са­мо­сто­я­тель­ной от­ме­ны боль­ны­ми ал­ло­пу­ри­но­ла.

За­клю­че­ние

Важ­ной со­став­ля­ю­щей ле­че­ния при по­даг­ре долж­но быть осу­ществ­ля­е­мое вра­чом ди­на­ми­че­ское на­блю­де­ние за боль­ным: ча­сто­та ви­зи­тов к вра­чу для мо­ни­то­рин­га по­даг­ры и ко­мор­бид­ных за­боле­ва­ний пря­мо кор­ре­ли­ру­ет с при­вер­жен­но­стью боль­ных к на­зна­ча­е­мой те­ра­пии [8].
од­на­ко зна­че­ние та­ких кон­суль­та­ций мо­жет быть и об­рат­ным. из­вест­но, что склон­ность боль­ных по­дагрой к ле­че­нию очень низ­кая и на­мно­го усту­па­ет та­ко­вой у боль­ных дру­ги­ми хро­ни­че­ски­ми за­боле­ва­ни­я­ми [16]. Ана­лиз при­чин от­ка­за боль­ных по­дагрой от те­ра­пии по­ка­зал, что ос­нов­ным фак­то­ром яв­ля­ют­ся некор­рект­ные ре­ко­мен­да­ции вра­ча, а уже за­тем при­ем боль­шо­го чис­ла ле­кар­ствен­ных пре­па­ра­тов, обостре­ние арт­ри­та в пер­вые неде­ли по­сле на­ча­ла те­ра­пии ал­ло­пу­ри­но­лом, низ­кая ком­пла­ент­ность и т. д. [21]. ины­ми сло­ва­ми, да­же незна­чи­тель­ная на пер­вый взгляд вра­чеб­ная оплош­ность при ве­де­нии боль­но­го по­дагрой мо­жет пред­опре­де­лить про­грес­си­ро­ва­ние за­боле­ва­ния на дол­гие го­ды. Недо­пу­ще­ние по­доб­ных оши­бок — вполне ре­ша­е­мая за­да­ча.

Ре­зю­ме

Цель об­зо­ра — по­дроб­ное рас­смот­ре­ние ос­нов­ных прин­ци­пов ве­де­ния боль­ных по­дагрой на раз­ных эта­пах, а так­же ана­лиз наи­бо­лее рас­про­стра­нен­ных оши­бок, со­вер­ша­е­мых при ле­че­нии по­даг­ры.
От­дель­но оха­рак­те­ри­зо­ва­ны неме­ди­ка­мен­тоз­ные ме­то­ды про­фи­лак­ти­ки и ле­че­ния, ку­пи­ро­ва­ние остро­го при­сту­па арт­ри­та, ан­ти­ги­пе­ру­ри­ке­ми­че­ская те­ра­пия, про­фи­лак­ти­ка обостре­ний арт­ри­та. важ­ная со­став­ля­ю­щая ле­че­ния при по­даг­ре — осу­ществ­ля­е­мое вра­чом ди­на­ми­че­ское на­блю­де­ние за боль­ным: ча­сто­та ви­зи­тов к вра­чу для мо­ни­то­рин­га по­даг­ры и ко­мор­бид­ных за­боле­ва­ний пря­мо кор­ре­ли­ру­ет с при­вер­жен­но­стью боль­ных к на­зна­ча­е­мой те­ра­пии. ■

Литература

1. Ели­се­ев М. С. Ди­е­та при по­даг­ре / М. С. Ели­се­ев, В. Г. Бар­с­ко­ва // Док­тор.Ру. 2011. No 1 (60). С. 55–58.
2. Крат­ковре­мен­ное при­ме­не­ние глю­ко­кор­ти­ко­и­дов у боль­ных с за­тяж­ным и хро­ни­че­ским по­даг­ри­че­ским арт­ри­том. Часть III: Ча­сто­та раз­ви­тия неже­ла­тель­ных ре­ак­ций / А. А. Фе­до­ро­ва [и др.] // На­уч.-практ. рев­ма­то­ло­гия. 2009. No 2. С. 38–41.
3. На­со­но­ва В. А. Ран­ние ди­а­гно­сти­ка и ле­че­ние по­даг­ры — на­уч­но обос­но­ван­ное тре­бо­ва­ние улуч­ше­ния тру­до­во­го и жиз­нен­но­го про­гно­за боль­ных / В. А. На­со­но­ва, В. Г. Бар­с­ко­ва // На­уч.-практ. рев­ма­то­ло­гия. 2004. No 1. С. 5–7.
4. Фак­то­ры рис­ка по­даг­ры: по­ло­вые раз­ли­чия / М. С. Ели­се­ев [и др.] // На­уч.-практ. рев­ма­то­ло­гия. 2011. No 6. С. 27–30.
5. A randomised controlled trial on the efficacy and tolerability with dose escalation of allopurinol 300–600 mg/day versus benzbromarone 100–200 mg/day in patients with gout / M. K. Reinders [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. N 6. P. 892–897.
6. Acute colchicine intoxication during clarithromycin administration / F. Rollot [et al.] // Ann. Pharmacother. 2004. Vol. 38. N 12. P. 2074–2077.
7. Acute effects of decaffeinated coffee and the major coffee components chlorogenic acid and trigonelline on glucose tolerance / A. E. van Dijk [et al.] // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. N 6. P. 1023–1025.
8. Adherence with urate-lowering therapies for the treatment of gout / L. R. Harrold [et al.] // Arthritis Res. Ter. 2009. Vol. 11. N 2. P. R46.
9. Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study /
H. K. Choi [et al.] // Lancet. 2004. Vol. 363. N 9417. P. 1277–1281.
10.Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case-control study / H. K. Choi [et al.] // BMJ. 2012 Jan. 12. Vol. 344: d8190. DOI: 10.1136/bmj.
d8190.
11. Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/
carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study / P. Dessein [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2000. Vol. 59. N 7. P. 539–543.
12. Caffeinated coffee, decaffeinated coffee, and caffeine in relation to plasma C-peptide levels, a marker of insulin secretion, in U.S. women / T. Wu [et al.] // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. N 6. P. 1390–1396.
13. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans / S. Timmers [et al.] // Cell. Metab. 2011. Vol. 14. N 5. P. 612–622.
14. Choi H. K. Coffee, tea, and caffeine consumption and serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey / H. K. Choi, G. Curhan // Arthritis Rheum. 2007. Vol. 57. N 5. P. 816–821.
15.Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) EULAR Standing Committee for International Part II: Management. Report of a task force of the EULAR evidence based recommendations for gout / W. Zhang [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2006. Vol. 65. N 10. P. 1312–1324.
16. Comparison of drug adherence rates among patients with seven different medical conditions / B. A. Briesacher [et al.] // Pharmacotherapy. 2008. Vol. 28. N 4. P. 437–443.
17. Effect of uratelowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout / F. Perez-Ruiz [et al.] // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 47. N 4. P. 356–360.
18. Effects of skim milk powder enriched with glycomacropeptide and G600 milk fat extract on frequency of gout flares: a proof-of-concept randomized controlled trial / N. Dalbeth [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2012. Vol. 71. N 6. P. 929–934.
19. Efficacy and safety profile of treatment with etoricoxib 120 mg once daily compared with indomethacin 50 mg three times daily in acute gout: a randomized controlled trial / B. R Rubin [et al.] // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. N 2. P. 598–606.
20.Fam A. G. Alternate urate-lowering drugs and the management of hyperuricemia in allopurinol-intolerant patients // Int. J. Adv. Rheumatol. 2003. Vol. 1. N 4. P. 122–130.
21. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout / M. A. Becker [et al.] // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. N 23. P. 2450–2461.
22.Hande K. R. Severe allopurinol toxicity. Description and guidelines for prevention in patients with renal insufficiency / K. R. Hande, R. M. Noone, W. J. Stone // Am. J. Med. 1984. Vol. 76. N 1. P. 47–56.
23. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four-hour outcome of the first multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study / R. A. Terkeltaub [et al.] // Arthritis Rheum. 2010. Vol. 62. N 4. P. 1060–1068.
24. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol / S. I. Hung [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. Vol. 102. N 11. P. 4134–4139.
25.Inverse association between coffee drinking and serum uric acid concentrations in middle-aged Japanese males / C. Kiyohara [et al.] // Br. J. Nutr. 1999. Vol. 82. N 2. P. 125–130.
26. Lee H. Y. Allopurinol hypersensitivity syndrome: a preventable severe cutaneous adverse reaction? / H. Y. Lee, J. T. Ariyasinghe, T. Thirumoorthy // Singapore Med. J. 2008. Vol. 49. N 5. P. 384–387.
27. Malmstrom K. Etoricoxib in acute pain associated with dental surgery: a randomized, double-blind, placeboand active comparator-controlled dose-ranging study / K. Malmstrom, A. Sapre, H. Couglin // Clin. Ther. 2004. Vol. 26. N 5. P. 667–679.
28.McInnes G. T. Acute adverse reactions attributed to allopurinol in hospitalized patients / G. T. McInnes, D. H. Lawson, H. Jick // Ann. Rheum. Dis. 1981. Vol. 40. N 3. P. 245–249.
29. Medication errors with the use of allopurinol and colchicine: a retrospective study of a national, anonymous internet-accessible error reporting system / T. R. Mikults [et al.] // J. Rheumatol. 2006. Vol. 33. N 3. P. 562–566.
30. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men / H. K. Choi [et al.] // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. N 11. P. 1093–1103.
31.Randomised double blind trial of etoricoxib and indometacin in treatment of acute gouty arthritis / H. R. Schumacher [et al.] // BMJ. 2002. Vol. 324. N 7352. P. 1488–1492.
32. Recent diuretic use and the risk of recurrent gout attacks: the online case-crossover gout study / D. J. Hunter [et al.] // J. Rheumatol. 2006. Vol. 33. N 7. P. 1341–1345.
33. Richette P. Factors associated with poor control of urate levels under urate lowering therapy: a cross sectional study of 1689 gouty patients / P. Richette, G. Errieau, R.-M. Flipo // Ann. Rheum. Dis. 2012. Vol. 71. Suppl. 3. P. S440.
34. Simkin P. A. Colchicine use in cyclosporine treated transplant recipients: how little is too much? / P. A. Simkin, G. C. Gardner // J. Rheumatol. 2000. Vol. 27. N 6. P. 1334–1337.
35. Terkeltaub R. A. Colchicine update: 2008 // Semin Arthritis Rheum. 2009. Vol. 38. N 6. P. 411–419.
36. The relation of coffee consumption to serum uric Acid in Japanese men and women aged 49–76 years / N. M. Pham [et al.] // J. Nutr. Metab. 2010. Epub. 2010 Jul 27. PII: 930757. DOI: 10.1155/2010/930757.
37.Using serum urate levels to determine the period free of gouty symptoms after withdrawal of long-term urate-lowering therapy: a prospective study / F. Perez-Ruiz [et al.] // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 55. N 5. P. 786–790. 

Клю­че­вые сло­ва: по­даг­ра, те­ра­пия, мо­че­вая кис­ло­та (мк), ал­ло­пу­ри­нол.

Summary

This article discusses the basic principles for treating gout that may help minimize the number of doctors’ errors in administering therapy to patients.
It specifically characterizes separate treatment stages for this patient population: non-pharmaceutical prevention and treatment; treatment for an acute arthritis attack; treatment for hyperuricemia; and prevention of arthritis flare-ups.
Another important component of the strategy for treating gout is repeat follow-ups by a physician: The frequency of medical check-ups to monitor gout and its comorbid conditions correlates directly with the degree of patients’ compliance with the treatment.

Keywords: gout, treatment, uric acid (UA), allopurinol.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Подагра

Клинические рекомендации «Подагра» прошли общественную экспертизу, согласованны и утверждены 17 декабря 2013 г., на заседании Пленума правления АРР, проведенного совместно с профильной комиссией МЗ РФ по специальности «ревматология». (Президент АРР, академик РАН — Е.Л.Насонов)

Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия (МУН) и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами.

Общая характеристика болезни

Основные клинические проявления подагры: рецидивирующие атаки острого артрита, накопление кристаллов уратов в тканях с образованием тофусов, нефролитиаз, подагрическая нефропатия.

В развитии подагры выделяют 3 стадии:

— острый подагрический артрит

— периоды между приступами подагрического артрита (межприступная подагра)

— хроническая тофусная подагра.

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

— 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

• Подключено 300 клиник из 4 стран

• 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

+7 938 489 4483 / +7 707 707 0716 / + 375 29 602 2356 / office@medelement.com

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Классификационные критерии, принципы диагностики подагры

Для диагностики подагрического артрита в 1975 году Американской Ассоциацией Ревматологов (ААР) были рекомендованы предварительные классификационные критерии, одобренные ВОЗ в 2002 году.

Классификационные критерии острого подагрического артрита
А. Наличие характерных кристаллов мочевой кислоты в суставной жидкости
Б. Наличие тофусов, содержание кристаллов мочевой кислоты, в которых подтверждено химически или поляризационной микроскопией
В. Наличие 6 из 12 ниже перечисленных признаков:
1. Более одной атаки острого артрита в анамнезе
2. Воспаление сустава достигает максимума в 1-й день болезни
3. Моноартрит
4. Гиперемия кожи над пораженным суставом
5. Припухание и боль в первом плюснефаланговом суставе
6. Одностороннее поражение первого плюснефалангового сустава
7. Одностороннее поражение суставов стопы
8. Подозрение на тофусы
9. Гиперурикемия
10. Асимметричный отек суставов
11. Субкортикальные кисты без эрозий (рентгенография)
12. Отрицательные результаты при посеве синовиальной жидкости

Диагностика

Клиническая характеристика основных симптомов подагры.

Демонстрация кристаллов моноурата натрия (МУН) в синовиальной жидкости или в содержимом тофуса позволяет поставить определенный диагноз подагры (уровень доказательности IIb). Специфичность метода поляризационной микроскопии для демонстрации кристаллов крайне высока.

Основным клиническим проявлением, который позволяет заподозрить подагру является острый артрит. Острая атака с быстрым развитием выраженной боли и воспаления, которые достигают максимума в течение 6-12 часов, особенно сопровождающиеся эритемой, высоко подозрительны в отношении микрокристаллического воспаления, хотя не специфичны для подагры (уровень доказательности IIb).

Рутинный поиск кристаллов рекомендуется в любой синовиальной жидкости, полученной из воспаленного сустава у больных с отсутствием определенного диагноза (уровень доказательности IV).

Пунктировать суставы в диагностических целях можно и в межприступный период. Идентификация кристаллов МУН из невоспаленного сустава обеспечивает определенный диагноз в межприступном периоде (уровень доказательности IIb).

Подагра и сепсис могут сосуществовать, поэтому при подозрении на септический артрит окраска по грамму и исследования культуры синовиальной жидкости должны выполняться даже в случае идентификации кристаллов МУН (уровень доказательности IIb). Гораздо чаще септического артрита развиваются нагноения мягких тканей в области вскрывшихся подкожных тофусов.

Несмотря на то, что ГУ является наиболее важным фактором риска подагры, сывороточный уровень МК не является фактором исключения или подтверждения подагры: многие люди с ГУ не развивают подагры, а во время острой атаки сывороточный уровень МК может быть нормальным (уровень доказательности Ib).

Почечная экскреция мочевой кислоты должна определяться у некоторых больных подагрой, имеющих семейную историю подагры с ранним началом, начало подагры ранее 25 лет, с анамнезом МКБ (уровень доказательности IIb).

Рентгенологическое исследование суставов помогает в проведении дифференциального диагноза и может демонстрировать типичные признаки хронической подагры, но бесполезно в ранней диагностике подагры (уровень доказательности IIb). Формирование внутрикостных тофусов часто происходит одновременно с подкожными тофусами, в связи с чем, рентгенологическое исследование используется для определения тяжести тофусного поражения. В действительности, при остром подагрическом артрите, рентгенологические изменения не всегда могут быть полезны для постановки диагноза подагры. Тем не менее, в ряде ситуаций выполнение рентгенограмм вполне оправдано для проведения дифференциального диагноза с травмами и т.д.

Факторы риска подагры и сопутствующие болезни должны выявляться, включая признаки метаболического синдрома (ожирение, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертензия) (уровень доказательности Ia или Ib для отдельных факторов).

Лечение

Лечение подагры

Общие рекомендации

1. Оптимальное лечение подагры требует комбинации нефармакологических и фармакологических подходов (уровень доказательности Ib) и должно учитывать:
а) специфические факторы риска (уровень мочевой кислоты, количество предшествующих атак, рентгенография) (уровень доказательности IIb)
б) стадию болезни (асимптоматическая гиперурикемия, острый/интермиттирующий артрит, межприступный период, хроническая тофусная подагра) (уровень доказательности Ib)
в) общие факторы риска (возраст, пол, ожирение, гиперурикемические препараты, сопутствующие, полипрагмазия) (уровень доказательности Ib).

2. Обучение больного правильному образу жизни (уменьшение веса тела при ожирении, диета, уменьшение приема алкоголя, особенно пива) — ключевой аспект лечения. Ограничение в пищевом рационе богатых пуринами продуктов животного происхождения и снижение массы тела способствует снижению сывороточного уровня мочевой кислоты (уровень доказательности IIb), а алкоголь, особенно пиво, является независимым фактором риска для подагры (уровень доказательности III).

3. Гиперлипидемия, гипертензия, гипергликемия, ожирение и курение должны выявляться в каждом случае, т.к. являются важными компонентами при ведении больного с подагрой (уровень доказательности Ib).

Лечение острого приступа подагрического артрита

1. НПВП и колхицин могут быть эффективны в терапии острого приступа артрита (уровень доказательности Ib) и являются первой линией терапии. Данные о сравнительной эффективности НПВП и колхицина отсутствуют и при отсутствии противопоказаний, следует считать рациональным назначение НПВП.

2. Высокие дозы колхицина приводят к побочным эффектам, а низкие дозы (например 0,5 мг 3 раза в день) могут быть достаточны у ряда пациентов (уровень Ib).

3. Удаление синовиальной жидкости (уровень доказательности IV) и введение внутрисуставно длительно действующих глюкокортикоидов (уровень доказательности IIb) может быть эффективным и безопасным лечением острого приступа артрита.

4. При наличии противопоказании и/или неэффективности НПВП, колхицина и глюкокортикоидов для купирования острого приступа возможно применение препаратов, блокирующих интерлейкин-1 (уровень доказательности Ib).

Антигиперурикемическая терапия.

1. Антигиперурикемическая терапия показана больным с персистирующей гиперурикемией и острыми атаками, артропатией, тофусами или рентгенологическими изменениями. Проведение антигиперурикемической терапии показано в указанных случаях при неэффективности нефармакологических методов лечения. Решение о подобной терапии должно быть принято индивидуально, учитывать баланс между пользой и потенциальными рисками и согласовано с больным (уровень доказательности IV).

2. Целью антигиперурикемической терапии является предупреждение образование и растворение имеющихся кристаллов моноурата натрия, это достигается поддержанием уровня МК ниже точки супернасыщения сыворотки уратами (

3. Аллопуринол – эффективное средство для долгосрочного медикаментозного лечения у больных с хронической подагрой (уровень доказательности Ib). Назначение аллопуринола – реальная возможность проведения адекватной длительной антигиперурикемической терапии. При этом эффект в отношении снижения сывороточного уровня мочевой кислоты дозозависимый (уровень доказательности IIb).
Препарат должен быть назначен в исходно низкой дозе (100 мг ежедневно) с последующим увеличением (при необходимости) по 100 мг каждые две-четыре недели, что особенно важно у больных с почечной недостаточностью (уровень IV). При наличии почечной недостаточности доза должна быть подвергнута коррекции.
В случае развития побочных эффектов, связанных с применением аллопуринола, возможно назначение других ингибиторов ксантиноксидазы, урикозуриков. Проведение десенсибизизации к аллопуринолу возможно только при умеренных кожных проявлениях аллергической реакции (уровень доказательности IV).

Фебуфорт® – сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы. Эффективное средство для снижения мочевой кислоты.

— Фебуфорт® — более эффективен в достижении целевого уровня мочевой кислоты ( <360 мкмоль/л), чем аллопуринол в дозе 300 мг в сутки. 1,4
— Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести и у пожилых пациентов. 2
— Было доказано, что Фебуфорт® приводил к уменьшению частоты приступов подагры и тофусов при длительной терапии. 3,4

1 Becker MA, et al. J Rheumatol 2009; 36:1273-82

2 Инструкция по медицинскому применению препарата Фебуфорт® Рег. № ЛП-№(000254)-(РГ-RU) от 27.05.2021

3 Schumacher HR, et al. Rheumatology 2009;48:188-194.
4 Исследования на биоэквивалентность № FBX-11-2017

4. Урикозурические агенты (пробенецид, сульфинпиразон) могут применяться как альтернатива аллопуринолу у пациентов с нормальной функцией почек, но относительно противопоказаны больным с уролитиазом. Эффект в отношении снижения сывороточного уровня мочевой кислоты, меньше, чем у аллопуринола (уровень доказательности IIa). Они не должны использоваться в пациентах со сниженной функцией почек (уровень доказательности IIb).
Бензбромарон может применяться у больных с мягкой и умеренной почечной недостаточностью у некоторых больных, но требует контроля в связи с риском гепатотоксичности (уровень доказательности Ib).

5. Профилактика суставных атак в течение первых месяцев антигиперурикемической терапии может достигаться колхицином (0,5-1,0 грамм в день) (уровень доказательности Ib) и/или НПВП (с гастропротекцией при показании) (уровень доказательности IIa). И колхицин и НПВП имеют потенциально серьезные побочные эффекты и их назначение предопределяет необходимость соотнести потенциальные пользу и вред.
При наличии противопоказании и/или неэффективности НПВП и колхицина для профилактики приступов артрита в первые месяцы антигиперурикемической терапии возможно назначение ингибиторов интерлейкина-1 (уровень доказательности Ib).

6. У больных с подагрой прием диуретиков по возможности отменяют (уровень доказательности IV), но это не касается случаев, когда диуретики назначены по жизненным показаниям. В качестве альтернативы могут быть использованы другие гипотенивные препараты.
Лозартан (уровень доказательности IIb) и фенофибрат (уровень доказательности Ib) имеют умеренный урикозурический эффект, что позволяет их применять у больных резистентных или плохо переносящих аллопуринол или урикозоурики, при наличии гипертензии или МС. Клиническое значение такой терапии и ее рентабельность пока неизвестны.

Информация

Источники и литература

1. Федеральные клинические рекомендации по ревматологии 2013 г. с дополнениями от 2016 г.

Информация

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:
доказательной базой для рекомендаций является глубина публикаций вошедших в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 20 лет.

Методы, использованные для оценки качества и глубины доказательств:
· Консенсус экспертов
· Оценка значимости в соответствии с рейтиноговой схемой

Рейтиноговая схема для оценки силы рекомендаций

Описание метода валидизации рекомендаций
Данные рекомендации в проектной версии были рецензированы независимыми экспертами с целью их адаптации для врачей ревматологов и врачей первичного звена.
Комментарии, полученные от экспертов систематизировались и обсуждались членами рабочей группы, внесенные изменения регистрировались для каждого пункта рекомендаций.

Рабочая группа
Для окончательной редакции и контроля качества предложенных рекомендаций они были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключении, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок сведен к минимуму.

Современные возможности терапии подагры

Рассмотрены подходы к лечению подагры в соответствии с современными рекомендациями. Уделено внимание и немедикаментозным методам профилактики, представлены рекомендации по диетотерапии при подагре.

2017-10-18 15:00
87917 прочтений
Modern possibilities of gout therapy

Approaches to gout therapy were considered according to modern guidelines. Attention was also paid to non-drug methods of prevention, guidelines on dietary treatment in gout were presented.

Подагра является наиболее частой причиной артрита [1], что обусловлено отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в суставах и мягких тканях. Для формирования кристаллов МУН необходима персистирующая гиперурикемия. При повышении сывороточного уровня мочевой кислоты (МК) происходит насыщение тканей МУН, что создает условия для его кристаллизации и, соответственно, манифестации подагры [2]. Порог насыщения МК составляет около 7 мг/дл (420 мкмоль/л), хотя для пациентов с подагрой рекомендуется достигать сывороточный уровень МК менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л), поскольку такой уровень МК приводит к более быстрому уменьшению кристаллических отложений МУН [3–6].

Достигнутые в настоящее время успехи в понимании основных механизмов развития хронической гиперурикемии и подагры позволили пересмотреть многие положения, лежащие в основе диагностики и лечения заболевания. Между тем, несмотря на успехи в понимании патофизиологии подагры и доступность эффективных методов лечения, подагра остается плохо контролируемым заболеванием во всех странах [7, 8]. Пожалуй, самой распространенной проблемой является низкая приверженность пациентов к снижению сывороточного уровня МК, что главным образом связано с недостаточным пониманием цели терапии подагры и врачами, и пациентами. Целесообразно объяснить пациентам цель лечения [9–11], которая заключается в растворении имеющихся отложений кристаллов МУН путем снижения сывороточного уровня МК ниже точки насыщения сыворотки уратами и купировании приступов артрита, если таковые возникают. Следует также поддерживать сывороточный уровень МК ниже порога насыщения, чтобы избежать образования новых кристаллов.

Целью настоящей статьи было предоставить практический обзор существующих подходов к управлению заболеванием в четырех аспектах: немедикаментозные методы профилактики и лечения гиперурикемии; купирование острого приступа артрита; уратснижающая терапия, направленная на профилактику приступов артрита и образование тофусов; профилактика приступов артрита при инициации уратснижающей терапии.

Лечение подагры в соответствии с современными рекомендациями направлено на улучшение исходов заболевания. Эффективность лечебно-профилактических вмешательств при подагре зависит от четкого следования предложенной в них концепции лечения [4, 12, 13].

Немедикаментозные методы профилактики

Немедикаментозные методы профилактики, нацеленные на модификацию факторов образа жизни, связанных с риском развития гиперурикемии, предусматривают индивидуальное или групповое профилактическое консультирование по актуальным вопросам диетотерапии, контролю массы тела при ожирении, достижению целевых уровней артериального давления, коррекции нарушений углеводного и липидного обмена.

Ожирение является ведущим фактором риска подагры, особенно у мужчин, соответственно, контроль массы тела оказывает существенное влияние на частоту приступов подагры [14]. Снижение веса за счет ограничения общей калорийности пищи и потребления углеводов благотворно влияет на уровни сывороточного урата у пациентов с подагрой [15, 16].

Следует отметить, что в настоящее время пересмотрены некоторые принципиальные позиции по диетотерапии при подагре. Так, рекомендация по жесткому ограничению в пищевом рационе пуринсодержащих продуктов распространяется только на животные производные (мясо, морепродукты), поскольку именно такая мера способствует снижению сывороточного уровня мочевой кислоты. При этом богатая пуринами растительная пища не оказывает существенного влияния на урикемию [4, 17]. Показано, что потребление обезжиренных молочных продуктов [18, 19], растительных масел и овощей ассоциируется с уменьшением риска гиперурикемии и приступов подагры [4, 12]. Витамин С увеличивает почечную экскрецию мочевой кислоты, поэтому его можно использовать в качестве дополнительной меры при терапии подагры [20, 21]. Безопасным в отношении сывороточного уровня МК и риска развития подагры считается потребление небольшого количества сухого вина [20, 22]. При этом потребление пива, в т. ч. безалкогольного, крепких спиртных напитков, а также подслащенных безалкогольных напитков с высоким содержанием фруктозы должно быть ограничено максимально [20, 23–25].

Несмотря на то, что основная масса клинических исследований затрагивают оценку эффективности диетотерапии в аспекте профилактики риска развития подагры, а не управления частотой приступов артрита у лиц с верифицированным диагнозом, рекомендации по модификации образа жизни должны даваться всем пациентам с подагрой, в т. ч. получающим медикаментозную терапию.

Купирование острого приступа подагрического артрита

В современных рекомендациях в качестве препаратов первой линии противовоспалительной терапии рассматриваются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), колхицин и глюкокортикостероиды (ГК) [4, 12, 13]. Сравнительно недавний систематический обзор показал, что НПВС (в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2), ГК (перорально и внутримышечно), колхицин и ингибитор ИЛ-1β (канакинумаб) являются эффективными методами лечения острых приступов [26]. Целесообразность персонифицированного выбора режима терапии обусловлена и индивидуальными особенностями больного, и гетерогенностью собственно подагрического процесса, протекающего с вовлечением многих органов и систем организма, что существенно модифицирует фармакодинамику препаратов, приводя к кумуляции нежелательных эффектов.

Терапия НПВС занимает лидирующие позиции в лечении как острого приступа, так и хронического подагрического артрита. Считается, чем раньше назначен препарат, тем быстрее может быть достигнут анальгетический эффект. НПВС следует использовать в максимальных суточных дозах, которые могут быть уменьшены по мере ослабления симптоматики. Выбор конкретного НПВС во многом зависит от личных предпочтений. И селективные ингибиторы ЦОГ-2, и традиционные НПВС эффективны при лечении острых приступов подагрического артрита. Недавний систематический обзор, объединяющий результаты шести рандомизированных клинических исследований (851 пациент), продемонстрировал одинаковый эффект эторикоксиба (120 мг в сутки), индометацина и диклофенака при остром артрите, с лучшей у эторикоксиба переносимостью со стороны желудочно-кишечного тракта [27]. Другой селективный ингибитор ЦОГ-2 — целекоксиб также обнаружил сопоставимый с индометацином эффект в отношении умеренной и выраженной боли у пациентов с острым подагрическим артритом [28]. Еще в одном систематическом обзоре был сделан вывод о том, что НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2 обнаруживают эквивалентные преимущества в плане уменьшения боли, отечности и улучшения общего самочувствия, однако традиционные НПВС отличаются большей частотой отмены из-за нежелательных явлений [29].

Колхицин — алкалоид, получаемый из растения безвременника осеннего (Colchicum autumnae), используется для лечения острой подагры на протяжении многих десятилетий. Клинические исследования и ежедневная рутинная практика демонстрируют высокую частоту побочных эффектов при применении колхицина, которые, вероятно, можно объяснить назначением в прошлые годы более высоких доз препарата, чем рекомендованы в настоящее время. По крайней мере, большое многоцентровое исследование пациентов с подагрой и сохраненной функцией почек убедительно показало сопоставимую эффективность двух режимов терапии острого подагрического артрита: низкодозового (1,8 мг колхицина в сутки: 1,2 мг сразу и 0,6 мг через час) и высокодозового (4,8 мг колхицина в сутки: 1,2 мг сразу и по 0,6 мг каждый час; 6 раз), с существенно меньшей частотой побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта в группе с низкой дозой. Причем эффективность низких доз колхицина была эквивалентна высоким в том случае, если колхицин в низких дозах назначался в течение первых 12 часов после начала острого приступа артрита [30]. Клиническая практика показывает, что колхицин оказывается гораздо менее эффективным, если его назначают после 12–24 часов от начала приступа. Соответственно, более позднее назначение может потребовать больших доз препарата, что практически всегда заканчивается развитием нежелательных лекарственных реакций.

Согласно современным национальным рекомендациям для купирования острой атаки артрита целесообразным считается назначение у большинства пациентов низких доз колхицина (1,5 мг в первые сутки (1 мг сразу и через 1 час еще 0,5 мг) и по 1 мг со следующего дня) [13].

Назначение ГК для купирования острого приступа подагры возможно в виде внутрисуставных (после удаления синовиальной жидкости), внутримышечных инъекций или внутрь.

Пероральный прием преднизолона в суточной дозе 30–35 мг/сут демонстрирует высокую эффективность [31, 32] и рекомендуется группами Американского колледжа ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) и Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) в качестве терапии первой линии при лечении острого приступа подагры [12, 33]. При этом стартовая доза преднизолона 30–35 мг/сут назначается на несколько (3–6) дней с последующей быстрой (в течение 1 недели) полной отменой.

Внутримышечное введение ГК может быть применено в случаях полиартикулярного поражения суставов [34]. Внутрисуставные инъекции стероидов оказываются очень эффективными и рекомендуются как ACR, так и EULAR при моно- или полиартикулярном поражении суставов, несмотря на отсутствие рандомизированных клинических исследований [12, 33].

Однако важно отметить, что, вопреки бытующему мнению, прием преднизолона не эффективнее НПВС. Так, сравнение двух режимов терапии (преднизолон 35 мг/сут и напроксен 1000 мг/сут) у пациентов с острым подагрическим артритом показало отсутствие различий в динамике интенсивности боли при сопоставимой частоте нежелательных эффектов [35]. Кроме того, ГК не безопаснее НПВС, поскольку способны усугубить течение артериальной гипертонии и сахарного диабета [36]. В исследовании [37] частота побочных эффектов даже на однократное внутрисуставное введение ГК (бетаметазон 7 мг) оказалась чрезвычайно высокой: у 73% пациентов обнаружилось клинически значимое повышение уровня систолического артериального давления, у 23% — гликемия натощак, у 13% — ЭКГ-признаки ишемии миокарда.

При наличии абсолютных противопоказаний и/или неэффективности НПВС, колхицина и ГК, а также отсутствии текущей инфекции, с целью купирования острого артрита возможно применение моноклональных антител к ИЛ-1 (канакинумаб) [12].

Уратснижающая терапия

Нужно заметить, что целесообразность регулярного контроля гиперурикемии на фоне уратснижающей терапии признается далеко не всеми исследователями. По крайней мере, данный подход был опротестован группой ACR, которая рекомендовала врачам назначать терапию подагры с целью управления симптомами, а не уровнем урикемии [38]. Между тем многочисленные клинические и патофизиологические исследования свидетельствуют о том, что снижение уровня МК ниже точки насыщения сыворотки уратами является лучшим и самым надежным способом контроля симптомов подагры в долгосрочной перспективе и что назначение уратснижающей терапии без отслеживания темпов снижения уровня урикемии является частым поводом отказа от лечения подагры для многих пациентов [4, 12, 33].

Поскольку у значительной доли больных хроническое воспаление, обусловленное депозитами моноурата натрия, предшествует клинической манифестации заболевания, то зачастую лечащему врачу довольно сложно принять решение, когда начинать лекарственную уратснижающую терапию: сразу после первого приступа или после повторения двух и более атак острого артрита.

Разумеется, уратснижающая терапия показана всем пациентам со стойкой гиперурикемией и острыми атаками артрита (в том числе в анамнезе), хроническим артритом, наличием тофусов (независимо от их локализации и методов выявления: при осмотре, методами лучевой визуализации). Пациентам с дебютом подагры в возрасте моложе 40 лет, при наличии коморбидной патологии (заболевание почек, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность) уратснижающая терапия должна быть инициирована сразу после первого приступа подагры, вне зависимости от уровня гиперурикемии. Проведение уратснижающей терапии в других случаях (при неосложненной подагре) показано при неэффективности нефармакологических методов лечения.

Уратснижающими препаратами являются аллопуринол и фебуксостат. Мишенью действия этих препаратов является ключевой фермент пуринового обмена — ксантиноксидаза, которая обеспечивает окисление гипоксантина до ксантина и далее ксантина — до МК. В этой сложной реакции превращения МК из гипоксантина высвобождаются супероксидные анионы и молекулярный кислород, способные вызывать оксидативный стресс и повреждение тканей [39].

Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы, впервые введенным в клинику в шестидесятые годы. Сегодня он признан препаратом базисной терапии подагры. По своей химической природе аллопуринол — аналог гипоксантина. Механизм действия аллопуринола весьма интересен: в начале реакции он действует в качестве субстрата фермента ксантиноксидазы, а затем — в качестве ее ингибитора. Так, вначале ксантиноксидаза гидроксилирует аллопуринол, превращая его в аналог гипоксантина — аллоксантин (оксипуринол). А далее аллоксантин, прочно связываясь с активным центром ксантиноксидазы, содержащим ион молибдена, меняет ее свойства, в результате чего последующего этапа превращения МК не происходит. Кроме ингибирования трансформации гипоксантина в МК, аллопуринол устраняет выработку продуктов оксидативного стресса [39].

В клинической практике широко используемая доза аллопуринола составляет 300 мг/сут (90–95% пациентов с подагрой) [40], но для контроля гиперурикемии этого довольно часто бывает недостаточно. Так, по данным исследования [41] только 53% пациентов с подагрой достигли сывороточного уровня МК менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л) на аллопуриноле 300 мг в день, но когда доза препарата была увеличена до 450–600 мг в сутки, то к целевому уровню МК приблизились все 100% испытуемых. В другом исследовании только 26,0% пациентов, получавших 300 мг аллопуринола в сутки, достигли целевого уровня МК ниже 6 мг/дл (360 мкмоль/л), тогда как 78% пациентов смогли достичь целевых значений только при повышении суточной дозы аллопуринола свыше 600 мг в сутки [42]. Таким образом, стандартная доза аллопуринола 300 мг в сутки зачастую недостаточна для достижения цели и должна титроваться в большую сторону, с учетом целевого уровня МК. Еще один важный момент, который должен учитываться при выборе оптимальной дозы препарата, — это состояние функции почек, поскольку ключевой метаболит аллопуринола — оксипуринол выводится главным образом почками [43]. В свое время, чтобы иметь возможность контролировать токсичность препарата, были предложены правила титрования дозы аллопуринола в зависимости от клиренса креатинина [44], но эта мера довольно часто не позволяла достичь целевых уровней МК [45].

В настоящее время рекомендуется назначать аллопуринол в исходно низкой дозе (50–100 мг в сутки) с последующим увеличением дозы (при необходимости) по 100 мг каждые 2–4 недели, что особенно важно у пациентов с почечной недостаточностью [5, 13]. Такое медленное титрование дозы снижает вероятность острого приступа после старта терапии [3]. Хотя в двух недавних исследованиях было показано, что опасения по поводу вероятности развития острой атаки артрита нередко бывают преувеличенными [46, 47]. По крайней мере, приостанавливать ранее начатую уратоснижающую терапию в случае вспышки острого артрита у большинства больных нет оснований.

Во всяком случае, аллопуринол следует назначать не ранее чем через 2 недели после купирования приступа острого артрита, постепенно титруя дозу до эффективной и отслеживая возможные нежелательные явления, частота которых существенно возрастает параллельно увеличению дозы.

К сожалению, аллопуринол относится к препаратам, на высокие дозы которого возможно развитие серьезных нежелательных явлений в виде прогрессирующей почечной недостаточности, гепатотоксичности, тяжелых аллергических реакций, в т. ч. синдрома Стивена–Джонсона, эпидермального некролиза, DRESS-синдрома [48, 49]. К возможным причинам развития таких тяжелых реакций на аллопуринол относят носительство гена HLA-В 5801, которое с высокой частотой встречается в разных этнических популяциях и максимально распространено в Азии (17%). В России носительство аллеля HLA-В 5801 сопоставимо с таковым в азиатских странах и выше, чем в странах Европы [50].

Впервые за 50 лет в качестве альтернативы аллопуринолу был разработан и внедрен в клиническую практику фебуксостат — сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы. Мощный уратснижающий эффект препарата связан с селективным подавлением двух изоформ ксантиноксидазы. Известно, что фебуксостат образует прочные высокоаффинные связи с активным молибденовым центром как окисленной, так и восстановленной изоформ ксантиноксидазы. Аллопуринол образует комплексы только с восстановленной изоформой фермента. Поскольку обе изоформы ксантиноксидазы, легко обмениваясь ионами молибдена, могут быстро переходить из одной в другую, это позволяет энзиму ускользать от эффекта аллопуринола. На фоне приема аллопуринола восстановленная форма фермента, под действием спонтанной реоксидации молибденового центра, способна очень быстро реактивироваться. Для фебуксостата характерно длительное и плотное заполнение узких каналов, ведущих к молибденовому центру, обеспечивающее прочность связей и устойчивость энзима к действию каскада окислительных кофакторов. Наконец, фебуксостат, в отличие от аллопуринола, не вступает в иные пуриновые и пиримидиновые реакции, что обеспечивает его селективность и адресное воздействие на синтез МК [51].

Важным преимуществом фебуксостата является смешанный (печеночный и почечный) метаболизм. В отличие от аллопуринола, препарат не требует корректировки дозы у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью и общей коморбидностью, которая с высокой частотой отмечается у пациентов с подагрой [52]. Недавние исследования показали, что эффективность и безопасность фебуксостата сохраняется у пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин [53]. Между тем Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency, ЕМА) рекомендует взвешенный подход к титрованию дозы фебуксостата пациентам со сниженной (< 30 мл/мин) скоростью клубочковой фильтрации [54].

В ходе масштабных клинических исследований (APEX, FACT, CONFIRMS, CACTUS, FORTE) фебуксостат доказал более мощный, чем у аллопуринола или плацебо, эффект [55].

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании (с общей численностью больных 760 человек, у 35% из которых имелось легкое или умеренное снижение почечной функции) 52?недельная терапия фебуксостатом в дозах, одобренных для использования в ЕС (80 и 120 мг/день), была значительно более эффективной в отношении снижения сывороточного уровня МК у пациентов с гиперурикемией и подагрой, чем аллопуринол, в дозах, обычно назначаемых в клинической практике (100–300 мг/день). Так, целевого уровня МК (< 360 мкмоль/л) достигли 53% пациентов, принимавших 80 мг фебуксостата, 62% больных, принимавших 120 мг фебуксостата, и 21% принимавших 300 мг аллопуринола (р < 0,001) [56].

Фебуксостат продемонстрировал большую эффективность в снижении урикемии, чем аллопуринол, у пациентов с почечной недостаточностью. Так, в ходе 28?недельного многоцентрового двойного слепого исследования III фазы CONFIRMS с участием 2269 пациентов с подагрой, которые были рандомизированы на 4 группы терапии в зависимости от функции почек: фебуксостат в дозах 40 мг/сут и 80 мг/сут и аллопуринол в дозах 200 мг/сут и 300 мг/сут, было обнаружено, что применение аллопуринола в 300 мг/сут и фебуксостата в дозе 40 мг/сут способствует достижению целевого уровня МК (< 360 мкмоль/л) более чем в 45% случаев. У пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг/сут, результат статистически значимо превосходил результаты в двух других группах — 67% (р < 0,001). Подобные результаты были получены при сравнении групп с различной степенью почечной недостаточности: 72% больных, получавших 80 мг/сут фебуксостата, достигли целевых уровней МК, тогда как в группах, принимавших 40 мг/сут фебуксостата или аллопуринол, таких больных было 50% и 42% соответственно [57].

В 28?недельном двойном слепом клиническом исследовании, которое включало 1067 пациентов с подагрой и гипер­урикемией более 480 мкмоль/л, пациенты были рандомизированы на группы фебуксостат (80, 120 или 240 мг/сут), аллопуринол (100 или 300 мг/сут) или плацебо. В группах больных, получавших фебуксостат, подбор дозы осуществлялся без учета функции почек. В группах, получавших аллопуринол, учитывался уровень креатинина. Так, больные с уровнем креатинина менее 1,5 мг/дл принимали 300 мг аллопуринола, а больные с уровнем креатинина от 1,6 до 2,0 мг/дл соответственно 100 мг аллопуринола в сутки. Фебуксостат вне зависимости от дозы показал большую эффективность в поддержании уровней сывороточного уровня МК ниже 360 мкмоль/л по сравнению с аллопуринолом или плацебо. Так, доля пациентов, достигших целевых значений МК на дозе фебуксостата 80 мг, 120 мг и 240 мг, составила соответственно 76%, 87% и 94%, тогда как количество больных, достигших целевого уровня МК на аллопуриноле в суточной дозе 300/100 мг и плацебо, составило соответственно 41% и 1% (р < 0,05 для всех групп фебуксостата по сравнению с аллопуринолом и плацебо) [58].

В более позднем ретроспективном исследовании, в котором сравнивалась эффективность фебуксостата и аллопуринола, также была отмечена большая эффективность фебуксостата (40 мг/сут или 80 мг/сут) по сравнению с аллопуринолом (300 мг/сут) в снижении сывороточного уровня МК. Причем исследование показало, что на терапии фебуксостатом клинический эффект достигается быстрее [60].

Переносимость фебуксостата во всех клинических исследованиях была хорошей, а частота нежелательных явлений низкой [58, 61, 62]. Сообщаемые побочные эффекты включали нарушения функции печени, диарею и доброкачественные кожные высыпания, о которых сообщалось примерно у 3% пациентов во время испытаний фазы III. Сообщения о развитии серьезных кожных реакций были крайне редкими [63]. Причем кожные реакции на фебуксостат проявлялись чаще у пациентов с ранее предшествующей кожной непереносимостью аллопуринола. При этом было показано, что повышенный риск кожных реакций у таких пациентов возникает не из-за перекрестной реактивности, а из-за повышенной вероятности того, что любой пациент с аллергической реакцией на известный препарат развивает реакцию кожи на другое лекарственное средство [64]. Было отмечено, что фебуксостат — препарат выбора для пациентов с предшествующей сыпью или реакцией гиперчувствительности на аллопуринол [65], хотя не исключено, что в редких случаях реакция гиперчувствительности на фебуксостат также возможна [66].

Причины отмены также были реже у фебуксостата, за исключением приступов подагры, которые чаще встречались на терапию фебуксостатом (вероятно, из-за более глубокого и более быстрого снижения сывороточного уровня МК при назначении относительно более высоких доз (120–240 мг/сут) препарата).

Препарат применяется в Европе и США с 2008 г. В настоящее время он разрешен к применению в РФ. Рекомендованная доза фебуксостата — 80 мг 1 раз в день. При необходимости доза может быть увеличена до 120 мг в сутки. Общая тактика применения фебуксостата не отличается от таковой при назначении аллопуринола. Лечение фебуксостатом не рекомендуется начинать во время острого артрита.

Профилактика приступов острого артрита при инициации уратснижающей терапии

Увеличение частоты приступов артрита в течение первых недель и даже месяцев после старта уратснижающей терапии происходит независимо от препарата (аллопуринол, фебуксостат) в результате быстрых изменений сывороточного уровня мочевой кислоты [4, 12, 13]. Для профилактики приступов артрита рекомендовано в течение первых 6 месяцев от инициации терапии использовать колхицин в дозе 0,5–1,0 мг/сут или НПВС в низких дозах (с обязательной гастропротекцией при наличии показаний).

В случаях почечной недостаточности или при лечении статинами врач и пациент должны иметь настороженность в отношении потенциальной нейро- и миотоксичности на применение колхицина в качестве средства профилактики острых приступов артрита. Следует также избегать сочетанного назначения ингибиторов Р-гликопротеина (циклоспорин A) или ингибиторов CYP3А4 (кларитромицин, эритромицин, кетоконазол, дилтиазем, верапамил и др.) [67].

Таким образом, современные подходы к лечению подагры позволяют управлять заболеванием при достижении целевых уровней МК в сыворотке крови, опираясь на технологии профилактического консультирования и обучения пациентов, а также применения ингибиторов ксантиноксидазы. Фебуксостат является хорошо исследованным уратснижающим средством, которое обеспечивает эффективную альтернативу аллопуринолу в лечении подагры у широкого круга пациентов.

Литература

1. Roddy E., Choi H. Epidemiology of gout // Rheum Dis Clin North Am. 2014; 40: 155–175.
2. Mandal A. K., Mount D. B. The molecular physiology of uric acid homeostasis // Annu Rev Physiol. 2015; 77: 323–334.
3. Zhang W., Doherty M., Bardin T., Pascual E., Barskova V., Conaghan P. et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann Rheum Dis. 2006; 65: 1312–1324.
4. Khanna D., Fitzgerald J., Khanna P., Bae S., Singh M., Neogi T. et al. American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia // Arthritis Care Res. 2012; 64: 1431–1446.
5. Sivera F., Andrés M., Carmona L., Kydd A., Moi J., Seth R. et al. Multinational evidence-based recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3 e initiative // Ann Rheum Dis. 2014; 73: 328–333.
6. Pascual E., Andrés M., Vela P. Gout treatment: should we aim for rapid crystal dissolution? // Ann Rheum Dis. 2013; 72: 635–637.
7. Roddy E., Zhang W., Doherty M. Concordance of the management of chronic gout in a UK primary-care population with the EULAR gout recommendations // Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1311–1315.
8. Pascual E., Sivera F. Why is gout so poorly managed? // Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1269–1270.
9. Riedel A., Nelson M., Joseph-Ridge N., Wallace K., MacDonald P., Becker M. Compliance with allopurinol therapy among managed care enrollees with gout: a retrospective analysis of administrative claims // J Rheumatol. 2004; 31: 1575–1581.
10. Harrold L., Andrade S., Briesacher B., Raebel M., Fouayzi H., Yood R. et al. Adherence with urate-lowering therapies for the treatment of gout // Arthritis Res Ther. 2009; 11: R46.
11. Rees F., Jenkins W., Doherty M. Patients with gout adhere to curative treatment if informed appropriately: proof-of-concept observational study // Ann Rheum Dis. 2013; 72: 826–830.
12. Richette P., Doherty M., Pascual E., Barskova V., Becce F., Castaneda-Sanabria J. EULAR evidence-based recommendations for the management of gout // Ann Rheum Dis. 2017; 76 (1): 29–42.
13. Елисеев М. С. Подагра. В кн.: Российские клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е. Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. С. 372–385.
14. Choi H. K., Atkinson K., Karlson E. W., Curhan G. Obesity, weight change, hypertension, diuretic use, and risk of gout in men: the health professionals follow-up study // Arch Intern Med. 2005; 165 (7): 742–748.
15. Dessein P. H., Shipton E. A., Stanwix A. E., Joffe B. I., Ramokgadi J. Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study // Ann Rheum Dis. 2000; 59 (7): 539–543.
16. Timmers S., Konings E., Houtkooper R. H. et al. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans // Cell. Metab. 2011. Vol. 14 (5). Р. 612–622.
17. Сhoi H. K., Atkinson K., Karlson E. W., Willett W., Curhan G. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men // N Engl J Med. 2004; 350 (11): 1093–1103.
18. Dalbeth N., Wong S., Gamble G. D., Horne A., Mason B., Pool B. Acute effect of milk on serum urate concentrations: a randomised controlled crossover trial // Ann Rheum Dis. 2010; 69 (9): 1677–1682.
19. Dalbeth N., Ames R., Gamble G. D. et al. Effects of skim milk powder enriched with glycomacropeptide and G600 milk fat extract on frequency of gout flares: a proof-of-concept randomized controlled trial // Ann Rheum Dis. 2012; 71 (6): 929–934.
20. Kanbara A., Seyama I. Effect of urine pH on uric acid excretion by manipulating food materials // Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids. 2011; 30 (12): 1066–1071.
21. Towiwat P., Li Z. G. The association of vitamin C, alcohol, coffee, tea, milk and yogurt with uric acid and gout // Int J Rheum Dis. 2015; 18 (5): 495–501.
22. Choi H. K. Atkinson K, Karlson E. W., Willett W., Curhan G. Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study // Lancet. 2004; 363 (9417): 1277–1281.
23. Choi H. K., Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study // BMJ. 2008; 336 (7639): 309–312.
24. Choi H. K., Willett W., Curhan G. Fructose-rich beverages and risk of gout in women // JAMA. 2010; 304 (20): 2270–2278.
25. Kedar E., Simkin P. A. A perspective on diet and gout // Adv Chronic Kidney Dis. 2012; 19 (6): 392–397.
26. Khanna P., Gladue H., Singh M., FitzGerald J., Bae S., Prakash S. et al. Treatment of acute gout: a systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2014; 44: 31–38.
27. Zhang S., Zhang Y., Liu P., Zhang W., Ma J., Wang J. Efficacy and safety of etoricoxib compared with NSAIDs in acute gout: a systematic review and a meta-analysis // Clin Rheumatol June. 2015; Epub ahead of print.
28. Schumacher H., Berger M., Li-Yu J., Pérez-Ruiz F., Burgos-Vargas R., Li C. Efficacy and tolerability of celecoxib in the treatment of acute gouty arthritis: a randomized controlled trial // J Rheumatol. 2012; 39: 1859–1866.
29. Van Durme C., Wechalekar M., Buchbinder R., Schlesinger N., van der Heijde D., Landewé R. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for acute gout // Cochrane Database Syst Rev. 2014; 9: CD010–120.
30. Terkeltaub R. A., Furst D. E., Bennett K., Kook K. A., Crockett R. S., Davis M. W. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four-hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study // Arthritis Rheum. 2010; 62 (4): 1060–1068.
31. Man C. Y., Cheung I. T., Cameron P. A., Rainer T. H. Comparison of oral prednisolone/paracetamol and oral indomethacin/paracetamol combination therapy in the treatment of acute goutlike arthritis: a double-blind, randomized, controlled trial // Ann Emerg Med. 2007; 49 (5): 670–677.
32. Rainer T. H., Cheng C. H., Janssens H. J., Man C. Y., Tam L. S., Choi Y. F. Oral prednisolone in the treatment of acute gout: a pragmatic, multicenter, double-blind, randomized trial // Ann Intern Med. 2016; 164 (7): 464–471.
33. Khanna D., Khanna P. P., Fitzgerald J. D., Singh M. K., Bae S., Neogi T. American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis // Arthritis Care Res (Hoboken). 2012; 64 (10): 1447–1461.
34. Bernal J. A., Quilis N., Andrés M., Sivera F., Pascual E. Gout: optimizing treatment to achieve a disease cure // Ther Adv Chronic Dis. 2016; 7 (2): 135–144.
35. Janssens H. J., Janssen M., van de Lisdonk E. H., van Riel P. L., van Weel C. Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a double-blind, randomised equivalence trial // Lancet. 2008; 371 (9627): 1854–1860.
36. Richette P., Bardin T. Should prednisolone be first-line therapy for acute gout? // Lancet. 2008; 372 (9646): 1301.
37. Федорова А. А., Барскова В. Г., Якунина И. А., Насонова В. А. Кратковременное применение глюкокортикоидов у больных затяжным и хроническим подагрическим артритом. Ч. III. Частота развития нежелательных реакций // Научно-практическая ревматология. 2009; № 2. С. 38–42.
38. Qaseem A., Harris R. P., Forciea M. A. Management of acute and recurrent gout: a clinical practice guideline from the american college of physicians // Ann Intern Med. 2017; 166 (1): 58–68.
39. McLean L., Becker M. A. The pathogenesis of gout. Rheumatology Fourth Edition. Edited by Hochberg M. C., Silman A. J., Smolen J. S. Phyladelphia, 2008. P. 1813–27.
40. Annemans L., Spaepen E., Gaskin M., Bonnemaire M., Malier V., Gilbert T. Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities and management in general practice 2000–2005 // Ann Rheum Dis. 2008; 67 (7): 1021–1030.
41. Pérez-Ruiz F., Alonso-Ruiz A., Calabozo M., Herrero-Beites A., García-Erauskin G., Ruiz-Lucea E. Efficacy of allopurinol and benzbromarone for the control of hyperuricaemia. A pathogenic approach to the treatment of primary chronic gout // Ann Rheum Dis. 1998; 57: 545–549.
42. Reinders M., van Roon E., Jansen T., Delsing J., Griep E., Hoekstra M. et al. Efficacy and tolerability of urate-lowering drugs in gout: a randomised controlled trial of benzbromarone versus probenecid after failure of allopurinol // Ann Rheum Dis. 2009; 68: 51–56.
43. Jennings C., Mackenzie I., Flynn R., Ford I., Nuki G., De Caterina R. et al. Up-titration of allopurinol in patients with gout // Semin Arthritis Rheum. 2014; 44: 25–30.
44. Hande K., Noone R., Stone W. Severe allopurinol toxicity. Description and guidelines for prevention in patients with renal insufficiency // Am J Med. 1984; 76: 47–56.
45. Dalbeth N., Kumar S., Stamp L., Gow P. Dose adjustment of allopurinol according to creatinine clearance does not provide adequate control of hyperuricemia in patients with gout // J Rheumatol. 2006; 33: 1646–1650.
46. Taylor T., Mecchella J., Larson R., Kerin K., Mackenzie T. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical trial // Am J Med. 2012; 125: 1126–1134.
47. Hill E., Sky K., Sit M., Collamer A., Higgs J. Does starting allopurinol prolong acute treated gout? A randomized clinical trial // J Clin Rheumatol. 2015; 21: 120–125.
48. Lin M. S., Day Y. S., Pwu R. F. et al. Risk estimates for drugs suspected of being associated with Stevens-Johnson syndrpme and toxic epidermal necrolysis: a case-control study // Inern Med J. 2005; 35 (3): 188–190.
49. Yaylact S., Demir M. V., Temis T. et al. Allopourinol-induced DRESS syndrome // Indian J Pharmacol. 2012; 44 (3): 412–414.
50. Елисеев М. С. Современные возможности терапии подагры: «вверх по спирали» или «бег на месте» // Ревматология, травматология, ортопедия. 2017; 2: 20–22.
51. Zhao L., Takano Y., Horiuchi Y. Effect of febuxostat, a novel non-purine, selective inhibitor of xantin oxidase (NP-SIXO), on enzymes in purine and perimidine methabolism pathway // Arthr Rheum. 2003; 48 (suppl. 9): 531.
52. Richette P., Clerson P., Périssin L., Flipo R., Bardin T. Revisiting comorbidities in gout: a cluster analysis // Ann Rheum Dis. 2015; 74: 142–147.
53. Juge P. A., Truchetet M. E., Pillebout E., Ottaviani S., Vigneau C., Loustau C. Efficacy and safety of febuxostat in 73 gouty patients with stage 4/5 chronic kidney disease: A retrospective study of 10 centers // Joint Bone Spine. 2016; 364 p.
54. EMA® product information. 2015; Available at: http://www.ema.europa.eu.
55. Frampton J. E. Febuxostat: a review of its use in the treatment of hyperuricaemia in patients with gout // Drugs. 2015, Mar; 75 (4): 427–438. DOI: 10. 1007/s40265–015–0360–7.
56. Becker M. A., Schumacher H. R., Jr, Wortmann R. L., MacDonald P. A., Eustace D., Palo W. A. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout // N Engl J Med. 2005; 353 (23): 2450–2461.
57. Becker M. A., Schumacher H. R., Espinosa L. et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in treatment of hyperuricemia of gout: the CONFIRMS treal // Arthritis Res. Ther. 2010; 12 (2): ID R63.
58. Schumacher H., Becker M., Wortmann R., Macdonald P., Hunt B., Streit J. et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial // Arthritis Rheum. 2008; 59: 1540–1548.
59. Schumacher H., Becker M., Lloyd E. et al. Febuxostat is the treatment of gout: 5-yr findingsof the FOCUS efficacy and safety study // Rheumatology (Oxford). 2009; 48 (2): 188–194.
60. Singh J., Akhras K., Shiozawa A. Comparative effectiveness of urate lowering with febuxostat versus allopurinol in gout: analyses from large U. S. managed care cohort // Arthritis Res Ther. 2015; 17: 120–139.
61. Huang X., Du H., Gu J., Zhao D., Jiang L., Li X. et al. An allopurinol-controlled, multicenter, randomized, double-blind, parallel between-group, comparative study of febuxostat in Chinese patients with gout and hyperuricemia // Int J Rheum Dis. 2015; 17: 679–686.
62. Tausche A., Reuss-Borst M., Koch U. Urate lowering therapy with febuxostat in daily practice-a multicentre, open-label, prospective observational study // Int J Rheumatol. 2014; 27: 1–6.
63. Chou H. Y., Chen C. B., Cheng C. Y., Chen Y. A., Ng C. Y., Kuo K. L. Febuxostat-associated drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) // J Clin Pharm Ther. 2015; 40 (6): 689–692.
64. Bardin T., Chales G., Pascart T., Flipo R. M., Korng Ea H., Roujeau J. C. Risk of cutaneous adverse events with febuxostat treatment in patients with skin reaction to allopurinol. A retrospective, hospital-based study of 101 patients with consecutive allopurinol and febuxostat treatment // Joint Bone Spine. 2016; 83 (3): 314–317.
65. Chohan S. Safety and efficacy of febuxostat treatment in subjects with gout and severe allopurinol adverse reactions // J Rheumatol. 2011; 38: 1957–1959.
66. Abeles A. Febuxostat hypersensitivity // J Rheumatol. 2012; 39: 659–671.
67. Terkeltaub R. A. Novel evidence-based colchicine dose-reduction algorithm to predict and prevent colchicine toxicity in the presence of cytochrome P450 3 A4/Pglycoprotein inhibitors // Arthritis Rheum. 2011; 63: 2226–2237.

М. И. Шупина 1 , кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Логинова, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

Источник https://podagra21.ru/gout-treatment/

Источник https://diseases.medelement.com/disease/%D0%BF%D0%BE%D0%B4%D0%B0%D0%B3%D1%80%D0%B0-%D1%80%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8-%D1%80%D1%84/15096

Источник https://www.lvrach.ru/2017/10/15436819