Тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденных детей с непрямой гипербилирубинемией
Категории МКБ: Неонатальная желтуха вследствие других и неуточненных повреждений клеток печени (P59.2), Неонатальная желтуха неуточненная (P59.9), Неонатальная желтуха, обусловленная другими уточненными причинами (P59.8), Неонатальная желтуха, связанная с преждевременным родоразрешением (P59.0), Синдром сгущения желчи (P59.1)
Разделы медицины: Неонатология, Педиатрия
Общая информация
- Версия для печати
- Скачать или отправить файл
Краткое описание
Российское общество неонатологов
Тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденных детей с непрямой гипербилирубинемией
2016
Определения.
Гипербилирубинеми́я (греч. hyper- + Билирубин + греч. haima кровь). В клинической лабораторной практике под термином гипербилирубинемия понимают любое увеличение концентрации билирубина в сыворотке или плазме крови сверх нормативных значений.
Учитывая существенные отличия нормативных значений билирубина у детей периода новорожденности от других возрастных групп, а также необходимость профилактики и лечения гипербилирубинемии у детей различного гестационного возраста, в неонатологии термином гипербилирубинемия обозначают состояния, при которых у доношенных и поздних недоношенных ГВ 35-36 недель отмечается повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови более 256 мкмоль/л, а у детей, родившихся до 35 недели гестации — повышение концентрации общего билирубина более 171 мкмоль/л (Уровень доказательности – B) [1,2,3].
Международные исследования, проведенные в начале 2000-х годов показали, что 95% перцентиль концентрации общего билирубина в сыворотке крови у доношенных детей в возрасте 96 ± 6,5 часов находился в диапазоне от 265 до 299 мкмоль/л(Уровень доказательности – B) [4,5,6]. Более высокие показатели были характерны для детей, получавших исключительно грудное вскармливание [7]. Однако, с учетом того, что в многоцентровые лабораторные исследования были включены дети, потребовавшие госпитализации для проведения фототерапии, критерии гипербилирубинемии, традиционно принятые в неонатологии, остались неизменными.
Термин «непрямая гипербилирубинемия» используют в тех случаях, когда это повышение обусловлено преимущественно (более чем на 80%) непрямой фракцией билирубина (Уровень доказательности – D) [8].
Желтуха — визуальное проявление повышенного уровня билирубина в крови. У доношенных новорожденных появляется при уровне билирубина более 67 мкмоль/л; у недоношенных — более 120 мкмоль/л (Уровень доказательности – C) [9].
Повышение концентрации билирубина в крови у новорожденных детей и развитие желтухи может быть вызвано как физиологическими, так и патологическими причинами. К раннему появлению, прогрессирующему нарастанию и высокой интенсивности желтухи следует относится как к симптомам потенциально опасного заболевания (Уровень доказательности – D) [8, 10, 11, 12, 13, 14].
Коды по МКБ-10
Р 59 Неонатальная желтуха, обусловленная другими и неуточненными причинами
Р 59.0 Неонатальная желтуха, связанная с преждевременным родоразрешением
Р 59.1 Синдром сгущения желчи
Р 59.2 Неонатальная желтуха, вследствие других и неуточненных повреждений клеток печени
Р 59.8 Неонатальная желтуха, обусловленная другими уточненными причинами
Р 59.9 Неонатальная желтуха неуточненная
Этиология и патогенез
Физиологическая желтуха
Основными физиологическими причинами повышения концентрации билирубина в сыворотке крови у детей в первые дни жизни являются следующие (Уровень доказательности – D) [15, 16,17 ].
— более высокая скорость образования билирубина, обусловленная физиологической полицитемией и более короткой продолжительностью жизни эритроцитов, содержащих фетальный гемоглобин (70–90 дней, по сравнению со 110–120 днями у взрослых);
— функционирующий венозный проток и уменьшенная перфузия крови в пространства Диссе препятствует полноценному захвату билирубина гепатоцитами;
-сниженная активность фермента глюкуронилтрансферазы (ГТФ), обеспечивающей конъюгацию билирубина, и недостаточная концентрация У-протеина, обеспечивающего транспорт билирубина в гепатоцитах;
— исходно низкая экскреторная функция печени (1–2% от экскреторной способности печени взрослого);
— усиленная реабсорбция билирубина из тонкого кишечника вследствие высвобождения билирубина из химической связи с глюкуроновой кислотой под влиянием повышенной активности фермента бета-глюкоронидазы.
Желтуха на первой неделе жизни регистрируется у 60-80% здоровых доношенных новорожденных детей (Уровень доказательности – A) [9, 17, 18].
Для физиологической желтухи характерно:
— Удовлетворительное состояние ребенка
— Нормальные пальпаторные размеры печени и отсутствие признаков увеличения селезенки;
— Отсутствие клинико-лабораторных признаков анемии или полицитемии;
— Появление желтой окраски кожи в возрасте более 24 час жизни (при этом почасовой прирост билирубина в первые сутки составляет менее 3,4 мкмоль/л, суммарно за первые сутки — менее 85,5 мкмоль/л);
— Максимальная выраженность желтой окраски лица, туловища и конечностей на 3-4 сутки жизни; желтуха не распространяется на ладони и стопы;
— Не наблюдается патологических оттенков желтой окраски кожи (серого, зеленоватого, лимонного);
— Нормальная, соответственно возрасту, окраска стула;
— Максимальная концентрация общего билирубина не более 255 мкмоль/л; концентрация прямой фракции билирубина – не выше 34 мкмоль/л;
— Быстрое уменьшение интенсивности и распространенности желтухи после 4 суток жизни; угасание желтухи к 8-10 суткам жизни.
Примерно в половине случаев при физиологическом течении желтухи к 3-4 стукам возникает кратковременная непрямая гипербилирубинемия, которая не имеет негативных клинических последствий и не требует никаких медицинских вмешательств (Уровень доказательности – D) [16 , 19].
Понятие физиологическая желтуха применимо только по отношению к доношенным и «поздним» недоношенным (ГВ 35-36 нед) новорожденным (Уровень доказательности – D) [16].
Непрямая гипербилирубинемия, вызванная патологическими причинами
Несоответствие хотя бы по одному из типичных для физиологической желтухи клинических и лабораторных признаков с высокой вероятностью свидетельствует о том, что нарушение обмена билирубина вызвано патологическими причинами.
Факторы, предрасполагающие к развитию патологической гипербилирубинемии у доношенных новорожденных B:
Восточно-азиатское или средиземноморское происхождение (Уровень доказательности – B) [20, 21, 22]
Несовместимость по АВО- или резус-фактору матери и плода (Уровень доказательности – B) [23, 24, 25, 26, 27, 28]
Использование окситоцина в родах(Уровень доказательности – D) [29]
Желтуха, развившаяся в первые сутки (24 часа) жизни (Уровень доказательности – B) [30, 31, 32, 33]
Кефалогематома/экхимозы, крупные гемангиомы (Уровень доказательности – B) [20, 34, 35, 36]
Гипогалактия при исключительно грудном вскармливании (Уровень доказательности – C) [20, 37, 38, 39]
Нарушенное сосание/недостаточное питание (Уровень доказательности – C) [40]
Эксикоз (патологическая убыль массы тела) (Уровень доказательности – B) [37,41]
Полицитемия (Уровень доказательности – A) (40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50)
Врожденные и перинатальные инфекции (Уровень доказательности – B) [51, 52, 53, 54]
Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Уровень доказательности – B) ]55 , 56, 57, 58, 59]
Практически всегда гипербилирубинемия у недоношенных детей, родившихся ранее 35 недели гестации, обусловлена нефизиологическими причинами.
В свою очередь, в большинстве случаев патологической гипербилирубинемии, возникающей на первой неделе жизни, отмечается преимущественное повышение в крови непрямой фракции билирубина (Уровень доказательности – C) [60].
По ведущим патогенетическим механизмам все случаи непрямой гипербилирубинемии у новорожденных можно разделить на четыре группы: 1) обусловленные увеличением скорости продукции билирубина, 2) обусловленные замедлением конъюгации билирубина в печени 3) обусловленные повышением реабсорбции билирубина из кишечника 4) обусловленные комбинированным действием вышеперечисленных факторов. Наиболее вероятные причины, приводящие к непрямой патологической гипербилирубинемии у новорожденных детей, с учетом ведущих патогенетических механизмов перечислены в таблице 3 (Уровень доказательности – C) [23, 24, 25, 26, 35, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 56, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68] .
Таблица 3. Основные причины непрямой патологической гипербилирубинемии у новорожденных детей 
Ведущие патогенетические механизмы развития гипербилирубинемии во многом определяют время возникновения и степень выраженности гипербилирубинемии. Раннее распознавание конкретной причины нарушений билирубинового обмена позволяет не только прогнозировать течение желтухи, но и эффективно предупреждать осложнения, ассоциированные с гипербилирубинемией (Уровень доказательности – C) [32, 37].
Во всех случаях развития непрямой (патологической) гипербилирубинемии, обусловленных гиперпродукцией билирубина, и в части случаев, обусловленных нарушением конъюгации и реабсорбции билирубина, существует риск развития метаболического поражения ЦНС за счет потенциальной нейротоксичности неконъюгированного билирубина (Уровень доказательности – C) [11, 12, 13, 16, 69]
Билирубиновая энцефалопатия (Код по МКБ-10 – Р57)
Нарушение структуры и функции головного мозга, обусловленное непрямой гипербилирубинемией, носит название билирубиновой энцефалопатии (БЭ) или ядерной желтухи. При использовании современных перинатальных технологий БЭ является предотвратимым состоянием (Уровень доказательности – D) [70].
Согласно литературным данным, накопленным в эру, предшествующую внедрению современных протоколов профилактики и лечения патологической гипербилирубинемии, билирубиновая энцефалопатия (БЭ) у доношенных новорожденных развивается в случаях превышения концентрации общего билирубина сыворотки крови порога в 342 мкмоль/л с выраженными индивидуальными различиями концентраций (от 342 до 684 мкмоль/л), при которых происходит метаболическое поражение головного мозга (Уровень доказательности – B) [71, 72, 73, 74].
В последние два деятилетия частота билирубиновой энцефалопатии в различных странах мира находится в диапазоне 0.4/100, 000 до 2.7/100,000 [75] B.
Вероятность развития билирубиновой энцефалопатии при патологической гипербилирубинемии повышается на фоне следующих факторов риска (B):
недоношенность или морфо-функциональная незрелость организма ребенка (Уровень доказательности – B) [ 41, 74, 75, 76, 77]
тяжелая врожденная и неонатальная инфекция (сепсис, менингит) (Уровень доказательности – B) [51, 52, 53, 54]
гемолитическая болезнь новорожденого (Уровень доказательности – B) [23, 24, 25, 25, 26,27 ]
дефицит Г-6-ФДГ (Уровень доказательности – C) [80]
гипоальбуминемия (концентрация сывороточного альбумина менее 25 г/л) (Уровень доказательности – C) [79].
выраженный метаболический ацидоз (pH артериальной крови менее 7,15 более 1 часа) (Уровень доказательности – C) [79]
тяжелая асфиксия новорожденного (оценка по Апгар менее 4 баллов), артериальная гипотензия, апноэ, потребность в ИВЛ (Уровень доказательности – C) [79]
гипотермия (ректальная температура менее 35 (С) (Уровень доказательности – C) [78]
обширная травма мягких тканей в родах, массивные кефалогематомы, перивентрикулярные, внутрижелудочковые и субарахноидальные кровоизлияния (Уровень доказательности – C) [20, 34, 35]
синдром полицитемии (Уровень доказательности – B) [42, 43, 44, 45, 46 , 47, 49, 50, 64]
задержка отхождения мекония (Уровень доказательности – C) [78]
мужской пол (Уровень доказательности – C) [32, 33]
Следует помнить, что ряд препаратов (в первую очередь антибиотиков), используемых в практике врача неонатолога могут вытеснять билирубин из связи с альбумином. Так, коэффициент вытеснения для цефазолина (антибитик, цефалоспорин 1-го поколения) составляет 1.17, для цефметазола (цефалоспорин 2-го поколения) – 2.0 , а для цефтриаксона (цефалоспорин 3-го поколения пролонгированного действия ) – 3.0 (Уровень доказательности – C) [8].
У недоношенных детей вероятность билирубинового поражения ЦНС развивается при более низких концентрациях билирубина, чем у доношенных новорожденных, и зависит от концентрации билирубина в крови и массы тела ребенка при рождении.
У детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела (ОНМТ и ЭНМТ), БЭ может возникнуть даже после умеренного повышения концентрации общего билирубина в сыворотке крови (в диапазоне 171-255 мкмоль/л) (Уровень доказательности – B) [76,82, 83, 84, 85, 86, 87].
Несмотря на попытки разработки и внедрения лабораторных методов, прогнозирования индивидуальной чувствительности мозга к билирубину, в повседневной неонатологической практике при определении риска развития БЭ ориентируются на минимальные пороговые концентрации билирубина в сыворотке крови, при которых в прошлом регистрировались случаи развития ядерной желтухи. [71 73 75, 76, 82, 83, 85]. В течении билирубиновой энцефалопатии можно условно выделить 4 фазы [85]:
I.Нарастание признаков билирубиновой интоксикации: угнетение безусловно-рефлекторной деятельности – апное, апатия, вялость, сонливость, плохо сосут, может быть монотонный крик, срыгивания, рвота, “блуждающий взгляд”. При неблагоприятном течении гемолитической болезни новорожденного эти признаки в большинстве случаев появлялись на 4 день жизни и, в случаях экстренного проведения ОЗПК, носили обратимый характер (Уровень доказательности – A) [13, 86].
II.Спастическая. При неэффективном лечении появляются классические признаки ядерной желтухи: спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, “негнущимися” конечностями и сжатыми в кулак кистями; периодическое возбуждение и резкий мозговой крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица, крупноразмашистый тремор рук, исчезновение рефлекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса; нистагм, апноэ, брадикардия, летаргия, иногда повышение температуры; судороги, симптом заходящего солнца. Эта фаза имеет продолжительность от нескольких дней до нескольких недель; поражение ЦНС носит необратимый характер.
III. Фаза ложного неврологического благополучия и полного или частичного исчезновения спастичности (2-3 месяц жизни);
IY.Период формирования клинической картины неврологических осложнений (после 3-5 месяца жизни): параличи, парезы, атетоз, хореоатетоз, глухота, ДЦП, задержка психического развития, дизартрия (Уровень доказательности – B) [32, 37, 41, 46, 88].
Первые две фазы заболевания являются признаком острого метаболического поражения ЦНС и обозначаются термином острая билирубиновая энцефалопатия (ОБМ). Отдаленные неврологические нарушения, вызванные нейротоксическим действием билирубина (4 фаза), обозначаются термином хроническая билирубиновая энцефалопатия (ХБЭ) [13, 89, 90].
Развитие классических признаков ОБЭ в случаях непрямой гипербилирубинемии характерно для доношенных и поздних недоношенных (ГВ 34-36 недель) новорожденных детей (Уровень доказательности – A) [13, 89, 91]. У глубоконедоношенных детей при надпороговых значениях гипербилирубинемии характерные клинические признаки ОБЭ могут отсутствовать или маскироваться симптомами других патологических состояний, но во втором полугодии жизни у них появляются типичные признаки ХБЭ (Уровень доказательности – D) [82, 92].
С целью раннего выявления, оценки динамики и определения тяжести билирубиновой энцефалопатии у новорожденных детей Jonson L.,Bhutani V.K., Karp K. et al. была предложена бальная шкала, позволяющая учитывать степень выраженности неврологических дисфункций, характеризующих ОБЭ (таблица 4) [93, 94].
Таблица 4. Бальная оценка тяжести клинических проявлений билирубиновой энцефалопатии у новорожденных детей в остром периоде 
Интерпретация результатов:
1-3 балла – минимальная,
4-6 баллов – умеренная,
7-9 баллов – тяжелая
Диагностика
Клинико-анамнестический и клинико-лабораторный скрининг новорожденных детей на возможность развития или наличие патологической гипербилирубинемии
Клинико-анамнестические данные.
В группу высокого риска по развитию непрямой гипербилирубинемии сразу после рождения должны быть выделены:
новорожденные, с клиническими и/или лабораторными признаками гемолитической болезни
новорожденные с выраженными признаками морфофункциональной незрелости, в т.ч. глубоконедоношенные дети
новорожденные с множественными подкожными кровоизлияниями и обширными кефалогематомами
новорожденные, нуждающиеся в проведении реанимационной и интенсивной терапии в раннем неонатальном периоде, включая детей с врожденными инфекциями и неонатальным сепсисом
новорожденные с высоким риском раннего проявления болезней обмена или наследственных гемолитических анемий (отягощенный семейный анамнез или наличие соответствующих лабораторных признаков)
наличие в семье других детей с выраженной гипербилирубинемией, требующей лечения в неонатальном периоде
Визуальное наблюдение за временем появления и интенсивностью нарастания желтухи.
Исторически сложилось, что с целью раннего выявления гипербилирубинемии многие неонатологи ориентируются в первую очередь на изменение цвета кожных покровов [95, 96]. Безусловно, раннее появление желтухи (до 24 часов жизни), нарастание после 4 суток и сохранение более 2 недель свидетельствуют о наличии патологических причин для развития гипербилирубинемии. При этом практически всегда появление желтухи в первые 24 часа свидетельствует о гиперпродукции билирубина, вызванного патологическим гемолизом эритроцитов, а нарастание желтухи после 4 суток жизни с высокой вероятностью указывает на нарушение конъюгации билирубина в печени и его недостаточной экскреции (Уровень доказательности – B) [30, 97].
Дополнительную информацию о патологической природе желтухи может иметь появление на ее фоне лимонного (типично для ГБН), зеленоватого (типично для холестаза) или сероватого (типично для сепсиса) оттенка кожи.
Первоначально желтый цвет приобретает кожа лица и туловища ребенка. Дальнейшее нарастание концентрации билирубина, независимо от причины, приводит к распространению желтухи и окрашиванию кожи конечностей. Увеличение концентрации билирубина более 255-306 мкмоль/л сопровождается прокрашиванием ладоней и стоп (Уровень доказательности – C) [95, 98].
Основываясь на этой закономерности, Kramer L.I. в 1969 году предложил выделять 5 степеней выраженности желтухи новорожденных, каждой из которых соответствует свой диапазон концентрации билирубина в сыворотке крови (рис 1.) [98]. В настоящее время эксперты РОН считают, что клиническая оценка степени выраженности желтухи на основе шкалы Крамера остаточно субъективна и требует подтверждения наличия гипербилирубинемии инструментальными и лабораторными методами. Шкала Крамера может быть использована для определения необходимости забора крови на биохимический анализ билирубина у доношенных новорожденных в тех медицинских организациях, в которых отсутствуют аппараты для чрезкожного определения билирубина (Уровень доказательности – D).
Клиническая оценка распространенности желтухи у новорожденных по Крамеру (Kramer LI). 
При использовании шкалы Крамера с целью определения показаний к биохимическому исследованию крови на билирубин у доношенных новорожденных следует помнить, что однократная оценка по Крамеру в большинстве случаев не позволяет дифференцировать физиологическую и патологическую гипербилирубинемию. С этой точки зрение описание во врачебных дневниках желтухи с указанием кожных зон, предложенных Крамером, помогает более точно определить показания для исследований крови. Желтое окрашивание 2 и 3 зон не позволяет исключить или подтвердить гипербилирубинемию, распространение желтухи на 4 и 5 кожные зоны практически всегда свидетельствует о наличии гипербилирубинемии, но не позволяет объективно оценивать вероятность развития БЭ. Таким образом, распространение желтухи на 4 и 5 зоны по Крамеру у доношенного новорожденного ребенка должно рассматриваться как показание к биохимическому исследованию крови. Вместе с тем, при ранней выписке новорожденных из акушерского стационара такой подход не позволяет прогнозировать нарастание желтухи после 3-х суток. Кроме того, шкалу Крамера нельзя применять у недоношенных и новорожденных с дефицитом массы тела. Шкала Крамера не может быть использована для оценки эффективности фототерапии (D).
Все вышеизложенное подчеркивает существенное ограничение возможностей использования визуальной оценки степени желтухи для скрининга детей, составляющих группу риска по развитию БЭ (Уровень доказательности – A) [99, 100].
Чрезкожное измерение уровня билирубина у новорожденных детей
Более объективным методом оценки скорости и степени накопления билирубина в коже ребенка, чем визуальная оценка, является чрескожное измерение отраженного от кожи и подкожных тканей света с помощью специальных приборов (Уровень доказательности – B) [101, 102].
В настоящее время для чрезкожного измерения уровня билирубина у новорожденных в Российской Федерации используются приборы как отечественного, так и зарубежного производства (Билитест, производство «Техномедика», Россия; JM-103, производство Dräger, Германия; BiliCheck, производство «Philips», Нидерланды и др.). Использование каждого из вышеперечисленных приборов имеет свои особенности, поэтому проведение чрезкожного измерения билирубина должно выполняться в строгом соответствии с инструкцией по эксплуатации [102].
Общим для всех приборов является то, что в диапазоне концентраций общего билирубина от 100 до 255 мкмоль/л отмечается прямая линейная зависимость между показателями содержания билирубина в коже и сыворотке крови у доношенных и недоношенных новорожденных ГВ более 35 недель. При определении чрезкожными анализаторами концентраций билирубина более 255 мкмоль/л линейная зависимость между содержанием билирубина в коже и сыворотке крови уменьшается, что требует перепроверки уровня билирубинемии стандартными лабораторными методами (Уровень доказательности – B) [33, 103, 104, 105].
Особенности и ограничения чрезкожного измерения уровня билирубина, независящие от конструкции прибора: [5, 105, 106, 107, 108, 109, 110]:
Исследование уровня билирубина чрезкожным методом показано всем доношенным новорожденным с желтухой, независимо от степени ее выраженности
Измерение уровня билирубина должно проводиться только в области лба и/или грудины. Для определения показаний к повторному измерению или срочному определению концентрации билирубина в крови стандартными лабораторными методами могут быть использованы процентильные кривые Bhutani VK
Следует помнить, данный метод измерения билирубина не может быть использован после начала фототерапии (Уровень доказательности – B) [111].
Процентильные кривые уровня билирубина крови, измеренного чрезкожным методом у доношенных и поздних недоношенных детей (ГВ 35-37 нед), предназначенные для определения степени риска развития патологической гипербилирубинемии, представлены на рисунке 2 [102].
Рис 2. Процентильные кривые уровня билирубина крови, измеренного чрезкожным методом у доношенных и поздних недоношенных детей (ГВ 35-37 нед) (Bhutani VK и соавт, 1999)
При ранней выписке новорожденного из акушерского стационара целесообразно воспользоваться алгоритмом, представленном на рис 3 (мнение экспертов РОН, уровень доказательности – D).
Рациональное использование приборов для чрезкожного измерения билирубина у новорожденных детей в условиях акушерского стационара позволяет: 1) уменьшить неоправданно широкое использование забора крови на билирубин у доношенных новорожденных; 2) более объективно выделять среди клинически здоровых новорожденных группу риска по развитию непрямой патологической гипербилирубинемии; 3) предотвращать раннюю выписку домой новорожденных, у которых имеется потенциальный риск отсроченного развития БЭ (Уровень доказательности – B)[14,18,97,99,101].
Рис 3. Алгоритм использования чрезкожного измерения билирубина при ранней выписке новорожденного из акушерского стационара
Таким образом, рациональное использование приборов для чрезкожного измерения билирубина у новорожденных детей в условиях акушерского стационара позволяет: 1) уменьшить неоправданно широкое использование забора крови на билирубин у доношенных новорожденных; 2) более объективно выделять среди клинически здоровых новорожденных группу риска по развитию непрямой патологической гипербилирубинемии; 3) предотвращать раннюю выписку домой новорожденных, у которых имеется потенциальный риск отсроченного развития БЭ.
Особенности использования приборов для чрезкожного измерения билирубина у недоношенных детей
Несмотря на то, что в последнее десятилетие опубликован ряд научно-исследовательских работ, продемонстрировавших перспективность использования метода у недоношенных детей ГВ 28-34 недели (C), к настоящему времени не накоплено достаточного количества клинических данных, позволяющих рекомендовать рутинное чрезкожное измерение билирубина у недоношенных детей, за исключением группы поздних недоношенных ГВ более 35 недель. При этом подходы к использованию метода практически ничем не отличаются от описанных выше для доношенных новорожденных (Уровень доказательности – A) [102, 104,106, 107, 112].
Лабораторные методы измерения концентрации билирубина в крови у новорожденных детей
Своевременное измерение концентрации билирубина в крови у новорожденных детей имеет ключевое значение для определения медицинской тактики ведения при подозрении на патологическую желтуху. Несмотря на то, что нейротоксическим эффектом обладает в основном непрямая фракция билирубина, лечебная стратегия на первой недели жизни, независимо от причины и характера развития желтухи, строится исходя из абсолютных значений общего билирубина в крови, а не его отдельных фракций.
Стандартное лабораторное исследование концентрации билирубина в крови показано (Уровень доказательности – A) [ 97, 100]:
— Всем недоношенным детям ГВ менее 35 недель с желтухой
— Всем новорожденным, у которых желтуха появилась в первые 24 часа
— Новорожденным с признаками ГБН или другими известными факторами риска развития патологический желтухи
— Доношенным и поздним недоношенным детям, если уровень билирубина, определенный транскутанным методом, составил:
более 140 мкмоль/л в возрасте 24-48 часов
более 200 мкмоль/л в возрасте 48-72 часов
более 250 мкмоль/л в возрасте старше 72 часов.
— Всем детям, получающим фототерапию (с интервалом 12-24 в сутки)
Особенности лабораторного определения билирубина в крови
В настоящее время для определения уровня общего билирубина в плазме или сыворотке крови применяются разнообразные лабораторные методы. В большинстве случаев измерение концентрации билирубина в крови выполняют либо биохимическими методами (в основном с диазокрасителями), либо методами прямого фотометрирования плазмы (с разведением или без разведения) [96, 112]
С целью уменьшения объема исследуемой крови внедрено измерение оптической плотности плазмы капиллярной крови (так называемый «микрометод»), забор крови производится в стеклянный капилляр без дозирования, внутренний объем которого составляет примерно 30 мкл [113]. Плазма для фотометрирования получается непосредственно в капилляре на любой гематокритной центрифуге. Недостатком метода является невозможность определить фракции билирубина, а также существенное снижение точности измерения при выраженном гемолизе. Данный метод может использоваться для скрининга детей группы риска в случаях, когда невозможно использовать приборы для чрезкожного определения, с целью снижение частоты забора большего объема крови на стандартное биохимическое исследование. Однако он не может заменять стандартный биохимический метод при выборе и обосновании методов интенсивной терапии непрямой (патологической) гипербилирубинемии. Его можно рассматривать в качестве вспомогательного метода лабораторного контроля за эффективностью фототерапии у детей (преимущественно недоношенных) с концентрацией билирубина в крови менее 280 мкмоль/л. Однако, в случаях, когда определяются более высокие концентрации и при любых формах гемолитической болезни новорожденного, лабораторный контроль за эффективностью лечения должен осуществляться стандартными биохимическими методами определения билирубина в сыворотке крови. (Уровень 4)
Сопоставление точности измерения общего билирубина плазмы капиллярной крови портативными анализаторами и автоматическими биохимическими анализаторами, в которых используется биохимический метод Йендрашика, свидетельствуют о сопоставимости результатов до достижения максимальной концентрации билирубина в крови 280 мкмоль/л. Для точного определения более высоких концентраций или проверки спорных результатов исследования (например, при явном несоответствии между клинической картиной и концентрации билирубина в крови, измеренной путем прямой фотометрии) должно проводится стандартное биохимические исследование с диазокрасителями (Уровень доказательности – D).
Клинико-лабораторные характеристики основных патологических причин непрямой гипербилирубинемии [23, 24, 25, 28, 51, 52, 55, 63,114, 115, 116, 117,].
Гипербилирубинемия, обусловленная избыточным гемолизом эритроцитов.
Повышенное образование билирубина вследствие гемолиза эритроцитов может быть обусловлено иммунным конфликтом между эритроцитами матери и плода, наследственными нарушениями структуры или функции эритроцитов, гемоглобинопатиями, ятрогенными факторами (лекарственный гемолиз — высокие дозы викасола), рядом инфекционных заболеваний (врожденные инфекции – цитомегалия, герпес, краснуха, токсоплазмоз, листериоз, сифилис; неонатальный сепсис)
Наиболее опасной, с точки зрения развития билирубиновой энцефалопатии, причиной гипербилирубинемии является гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН).
Клинические формы ГБН подробно описаны в соответствующем протоколе.
Лабораторные критерии ГБН
• концентрация билирубина в пуповинной крови (в момент рождения) – при легких формах иммунологического конфликта по Rh и во всех случаях AB0- несовместимости ≤ 51 мкмоль/л; при тяжелых формах иммунологического конфликта по Rh и редким факторам – существенно выше 51 мкмоль/л;
• концентрация гемоглобина в пуповинной крови в легких случаях – на нижней границе нормы, в тяжелых – существенно снижена;
• почасовой прирост билирубина в первые сутки жизни больше 5,1 мкмоль/л/час;
• максимальная концентрация общего билирубина на 3–4 сутки в периферической или венозной крови у доношенных новорожденных; при отечной и желтушной формах она существенно выше 256 мкмоль/л;
• общий билирубин крови повышается преимущественно за счет непрямой фракции,
• относительная доля прямой фракции (при условии отсутствия холестатических осложнений) составляет менее 20%,
• снижение концентрации гемоглобина, уменьшение количества эритроцитов и повышение количества ретикулоцитов в периферической и венозной крови в течение 1 недели жизни.
Для наследственных гемолитических желтух (обусловленная дефицитом Г-6-Ф-ДГГ, серповидно-клеточная анемия, наследственный микросфероцитоз и др.) характерно отсроченное (после 24 ч жизни), появление признаков гемолиза, а также изменение формы и размеров эритроцитов при морфологическом исследовании мазка крови, нарушение их осмотической стойкости .
Несмотря на отличия в патогенезе, сходными клиническими и лабораторными признаками сопровождаются гипербилирубинемии, обусловленные полицетемией/повышенной вязкостью крови, а также повышенным экстравазальным образованием билирубина (при множественных и обширных экхимозах, больших кефалогематомах и др.).
Гипербилирубинемия, обусловленная нарушением конъюгации билирубина (конъюгационные желтухи).
Конъюгационные желтухи обусловлены преимущественным нарушением конъюгации билирубина в гепатоцитах. К ним относятся желтухи связанные с исключительно грудным вскармливанием (при гипогалактии) и особенностями состава грудного молока (семейной транзиторной гипербилирубинемии Ариаса– Люцея–Дрискола) (при нормальном уровне лактации); желтухи, обусловленные диабетической фетопатией и врожденным гипотиреозом. Выраженные нарушения конъюгации билирубина отмечаются при ряде наследственных заболеваний: синдроме Криглера–Найяра 1-го и 2-го типов, синдроме Жильбера и др.
Конъюгационные желтухи характеризуются следующими признаками:
Динамика желтухи:
появляется не ранее 24 часов после рождения;
продолжает нарастать или остается выраженной после 4 суток жизни;
сохраняется более 10 дней жизни.
Особенности клинической картины:
кожные покровы имеют оранжевый оттенок;
пальпаторные размеры печени и селезенки не увеличены;
кал и моча обычной окраски.
Лабораторные критерии:
концентрация билирубина в пуповинной крови (в момент рождения) – менее 51 мкмоль;
концентрация гемоглобина в пуповинной крови соответствует норме;
почасовой прирост билирубина в первые сутки жизни менее 6,8 мкмоль/л/час;
максимальная концентрация общего билирубина на 3–4 сутки в периферической или венозной крови у доношенных детей > 255 мкмоль/л;
общий билирубин крови повышается за счет непрямой фракции;
относительная доля прямой фракции составляет менее 20%;
Гипербилирубинемия, обусловленная повышением кишечной реабсорбции чаще всего наблюдается при высокой кишечной непроходимости.
Клиническая картина зависит от причины кишечной непроходимости (атрезия 12-ти перстной кишки, пилоростеноз, обструкция кишечника объемным образованием и т.п.), а также, нередко, сопутствующими симптомами обезвоживания и гипогликемии.
Лабораторные критерии сходны с критериями конъюгационной желтухи.
Непрямая гипербилирубинемия смешанного генеза чаще всего является ранним клиническим проявлением врожденной или перинатальной инфекции. Клиническая картина и лабораторные признаки являются составной частью симптомокомплекса TORCHES или сепсиса.
Стандартное обследование новорожденного с подозрением на патологическую желтуху:
Уточнение срока появления желтухи
Физикальный осмотр (степень распространенности желтухи, размеры печени и селезенки, цвет стула и мочи)
Группа крови и Rh-фактор, реакция Кумбса
Клинический анализ крови (Hb, ретикулоциты, особенности лейкоцитарной формулы крови и др.)
Биохимический анализ крови (билирубин и его фракции, другое – по показаниям)
УЗИ органов брюшной полости.
Лечение
Подготовка и проведение лечебных мероприятий, направленных на уменьшение концентрации непрямого билирубина в сыворотке крови.
Общие принципы. Важным условием для профилактики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных является создание оптимальных условий для ранней неонатальной адаптации ребенка. При этом все здоровые и условно здоровые новорожденные дети нуждаются в проведении раннего (начиная с первого часа жизни) и регулярного грудного вскармливания (Уровень доказательности – B). [118, 119].
Необходимо рекомендовать матери кормить грудью* как минимум 8 — 12 раз в сутки без ночного перерыва в течение первых нескольких дней жизни. Увеличение частоты кормления грудью снижает вероятность последующей тяжелой гипербилирубинемии у новорожденных при грудном вскармливании (Уровень доказательности – D). [38, 39]. (*Отношение к грудному вскармливанию при ГБН изложено в соответствующих клинических рекомендациях).
Дополнительное введение воды либо растворов глюкозы новорожденным, находящимся на грудном вскармливании, при отсутствии признаков дегидратации, не показано. Дополнительное введение в рацион воды либо растворов глюкозы не предупреждает развитие гипербилирубинемии и не снижает уровень общего билирубина сыворотки.
В качестве крайней меры может рассматриваться временное (1-3 дня) прекращение грудного вскармливания и переход на кормление адаптированной смесью, что может способствовать снижению уровня билирубина и/или повышению эффективности фототерапии в случае желтухи обусловленной составом грудного молока (Уровень доказательности – D) [38]. В случаях медицинских противопоказаний к раннему прикладыванию к груди или избыточной убыли первоначальной массы тела к 3–4 дню жизни новорожденным необходимо организовать докорм адаптированной питательной смесью.
Во всех случаях заболевания новорожденного необходимо заботиться о поддержании оптимальной температуры тела, обеспечении его организма достаточным количеством жидкости и питательных веществ, профилактике таких метаболических нарушений, как гипогликемия, гипоксемия и ацидоз.
Фототерапия
Основным методом лечения непрямой гипербилирубинемии является фототерапия.
При неэффективности фототерапии и угрозе развития БЭ показано проведение обменного переливания крови (Уровень доказательности – A) [85, 120, 121, 122, 123] .
Виды фототерапии [ 124, 125].:
• Традиционная – проведение фототерапии с использованием одного источника света – люминесцентные лампы голубого света;
• LED фототерапия – фототерапия с использованием светодиодов, обеспечивает меньшие потери жидкости организмом;
• Фиброоптическая фототерапия – процедура с использованием одного источника света с волоконно-оптическим кабелем, через который световой луч проходит на гибкую светящуюся поверхность, на которую помещается ребенок или может быть обернута вокруг него (не требует защиты глаз). Может быть использована у недоношенных новорожденных;
• Комбинированная фототерапия – осуществляется с помощью двух и более источников света (две и более единицы или сочетание ламп обычной и фиброоптической фототерапии). Показана для лечения как доношенных, так и недоношенных новорожденных при наличии хотя бы одного признака:
— если почасовой прирост ОБС > 6,8 мкмоль/л/час;
— если через 72 часа уровень ОБС находится на уровне менее 50 мкмоль/л от порового значения для начала операции ЗПК;
— если после проведения фототерапии в течение 6 часов уровень ОБС повышается или не снижается.
Проведение фототерапии в непрерывном режиме (проводится в течение суток непрерывно, допустимы лишь перерывы на кормление и манипуляции (не более 30 минут) более предпочтительно (Уровень доказательности – A) [126].
Техника фототерапии при использовании установок с традиционными и LED-источниками света [120]:
Обнаженный ребенок помещается в кувез или в кроватку с термоматрасом (выбор режима зависит от гестационного возраста ребенка, особенностей терморегуляции, при этом температура тела ребенка должна быть в пределах 36,6 – 37,0 С) [127 ур 1+ ].
глаза ребенка и половые органы мальчиков должны быть защищены светонепроницаемым материалом.
источник фототерапии располагается над ребенком на высоте 50-55 см, если ребенок находится в кувезе, то расстояние от верхней стенки кувеза до лампы фототерапии должно быть 5,0 см.
фототерапия при помощи установок, не предназначенных для домашнего использования, должна проводится в палатах для новорожденных под контролем среднего медицинского персонала
каждые 1-2 часа фототерапии необходимо менять положение ребенка по отношению к источнику света, переворачивая его поочередно вверх животом или спиной [97 ур 1++]
каждые 2 часа необходимо измерять температуру тела ребенка,
при отсутствии противопоказаний необходимо сохранять кормление материнским молоком в полном объеме,
физиологическая потребность ребенка в жидкости увеличивается на 10-20%, при невозможности увеличения объема питания проводится инфузионная терапия [118 ур 1-, 119 ур 1+]
в процессе фототерапии нельзя ориентироваться на цвет кожных покровов, и показатели приборов для чрезкожного измерения билирубина
всем детям, получающим фототерапию, необходимо ежедневно проводить биохимический анализ крови на билирубин (при угрозе билирубиновой энцефалопатии – каждые 6-12 часов); только стандартный биохимический анализ крови может служить критерием эффективности фототерапии,
фототерапия может быть прекращена, если отсутствуют признаки патологического прироста билирубина, а концентрация общего билирубина в сыворотке крови стала ниже значений, послуживших основанием для начала фототерапии,
через 12 часов после окончания фототерапии необходимо контрольное исследование билирубина крови,
у некоторых детей в ответ на фототерапию может появиться аллергическая сыпь, участиться и измениться в цвете стул и появиться бронзовый оттенок кожи. Все три эффекта, как правило, бесследно исчезают после прекращения фототерапии.
Показания для фототерапии и операции ЗПК у доношенных и поздних недоношенных детей (боле 35 недель гестации) при непрямой гипербилирубинемии, не связанной с ГБН, в раннем неонатальном периоде основываются на определении пороговых значений общей концентрации билирубина сыворотки крови в зависимости от постнатального возраста в часах и наличия или отсутствия факторов риска. При быстром нарастании уровня билирубина и при критической гипербилирубинемии фототерапию необходимо проводить в непрерывном режиме (Уровень доказательности – C) [131]. Во всех случаях наличия у ребенка факторов риска, повышающих вероятность развития билирубиновой энцефалопатии, фототерапию необходимо начинать при минимальных значениях билирубина. Несмотря на то, что в отдельных Европейских странах в последнее десятилетие наметилась тенденция к пересмотру (повышению) пороговых значений концентрации билирубина в сыворотке крови [126], при которых рекомендовано начало фототерапии и проведение операции ЗПК новорожденным детям, по мнению экспертов РОН, в нашей стране на данном этапе развития перинатальных технологий наиболее целесообразно использовать показания, разработанные Американской Академией Педиатрии (AAP) в 2004 году, которые в графическом виде представлены на рис 4. (Уровень доказательности – D).
При снижении концентрации общего билирубина на фоне проводимой фототерапии лечение продолжается до момента, когда при плановом биохимическом исследовании билирубина его концентрация оказывается ниже значений (насколько ниже?), явившихся показанием к началу фототерапии. Через 12 часов после завершения фототерапии должно быть проведено контрольное исследование билирубина, чтобы убедиться что ребенок не нуждается в лечении гипербилирубинемии. Продолжение фототерапии при концентрациях билирубина ниже, указанных на рис 4, является необоснованным и потенциально опасным.
Рис 4. Показания к проведению фототерапии доношенных и поздних недоношенных детей (ГВ 35-37 нед) в раннем неонатальном периоде
После начала фототерапии, ее эффективность при непрямой гипербилирубинемии, не связанной с ГБН, должна оцениваться каждые 12 часов путем измерения концентрации общего билирубина в сывротке крови стандартными лабораторными методами. В случае неэффективности фототерапии – осуществляется подготовка и проведение операции ЗПК (Уровень доказательности – A) [14, 97, 85, 120, 122, 124]. Показания к проведению операции, разработанные Американской Академией Педиатрии (AAP) в 2004 году, представлены на рис 5. [128]
Рис 5. Показания к проведению операции обменного переливания крови у доношенных и поздних недоношенных детей (ГВ 35-37 нед) в раннем неонатальном периоде
Этапы подготовки и проведения операции [129]:
1. Обязательно получение от родителей информированного согласия на проведение ОЗПК.
2. Манипуляцию выполняют в палате/отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ПИТН/ОРИТН) (в акушерских отделениях медицинских организаций I уровня оказания перинатальной помощи — в процедурном кабинете).
3. До начала операции у новорожденных, которые находятся в тяжелом состоянии, стандартными методами интенсивной терапии должны быть устранены ацидоз, гипоксемия, гипогликемия, электролитные нарушения, гемодинамические расстройства, гипотермия и т.д.
4. ОЗПК проводит бригада, состоящая, как минимум, из двух человек: врача (неонатолога/анестезиолога-реаниматолога/педиатра) и детской медицинской сестры.
5. Обязательно в истории болезни заполняется протокол ОЗПК (прил. 1).
6. Обязательно строгое соблюдение правил асептики и антисептики.
7. Дети не должны получать энтеральное питание в течение последних 3 часов до предполагаемого начала операции.
8. В желудок перед операцией должен быть введен постоянный зонд, через который необходимо периодически удалять содержимое желудка.
9. Перед операцией необходимо сделать очистительную клизму.
10. В течение всего процесса подготовки к ОЗПК, выполнения операции и последующего ведения ребенка необходим постоянный мониторинг витальных функций (ЧСС, ЧД, сатурация, АД, температура тела).
11. Донорская кровь и (или) ее компоненты при ОЗПК переливаются из расчета 150-170 мл/кг массы тела для доношенного ребенка и 170-180 мл/кг для недоношенного (пример расчета объема замещения представлен в приложении 2).
12. Соотношение эритроцитарной массы/взвеси и свежезамороженной плазмы составляет 2 : 1.
13. Согласно Приказу Минздрава России от 2 апреля 2013 г. N 183н «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов» при трансфузии (переливании) донорской крови и (или) эритроцитсодержащих компонентов новорожденным:
— переливаются эритроцитсодержащие компоненты, обедненные лейкоцитами (эритроцитная взвесь, эритроцитная масса, отмытые эритроциты, размороженные и отмытые эритроциты);
— при подборе компонентов донорской крови для трансфузии (переливания) учитывается, что мать является нежелательным донором свежезамороженной плазмы для новорожденного, поскольку плазма матери может содержать аллоиммунные антитела против эритроцитов новорожденного, а отец является нежелательным донором эритроцитсодержащих компонентов, поскольку против антигенов отца в крови новорожденного могут быть антитела, проникшие из кровотока матери через плаценту;
— наиболее предпочтительной является трансфузия негативного по цитомегаловирусу эритроцитосодержащего компонента;
— не допускается переливание свежезамороженной плазмы вирус (патоген) инактивированной реципиентам детского возраста, находящимся на фототерапии.
Для заменного переливания крови используются эритроцитсодержащие компоненты со сроком хранения не более 5 дней с момента заготовки компонента.
Подбор компонентов донорской крови осуществляется в соответствие с группой крови и резус-фактором реципиента
Техника проведения ОЗПК:
уложить ребенка в заранее согретую открытую реанимационную систему с сервоконтролем;
зафиксировать конечности ребенка путем надежного пеленания, кожа живота остается открытой;
установить пупочный катетер с присоединенным к нему заранее тройником со строгим соблюдением правил асептики и антисептики и зафиксировать его;
при наличии противопоказаний для катетеризации пупочной вены ОЗПК проводят через любую другую центральную вену;
компоненты донорской крови предварительно необходимо согреть до температуры 36-370 С;
первую порцию выводимой крови необходимо отобрать для биохимического исследования на уровень билирубина;
далее последовательно проводят постепенное выведение крови ребенка и последующее восполнение выведенного объема;
объем одного замещения (однократного выведения крови) и одного восполнения (однократного введения компонентов крови) зависит от массы тела ребенка, ГВ и тяжести состояния ребенка (у доношенных — 10-20 мл/кг, у недоношенных – 5-10 мл/кг под обязательным контролем показателей гемодинамики, дыхания и функции почек);
скорость одного замещения – 3-4 мл/мин;
на 2 шприца эритроцитарной массы вводится 1 шприц свежезамороженной плазмы;
после каждых 100 мл замещающей среды (эритроцитарной массы и плазмы) ввести 1,0-2,0 мл 10% раствора глюконата кальция или 0,5 мл 10% раствора хлористого кальция, предварительно разведенных в 5,0 мл 5 % глюкозы (только между шприцами с эритроцитарной массой!);
перед окончанием операции осуществляется забор крови на билирубин;
в результате операции (с учетом крови, взятой на биохимическое исследование) суммарный объем вводимых компонентов донорской крови должен быть равен суммарному объему выведенной крови ребенка.
NB! О безусловной эффективности ОЗПК свидетельствует более чем 2-х кратное снижение билирубина к концу операции.
Ведение ребенка в послеоперационном периоде:
Продолжить мониторинг витальных функций;
Энтеральное питание начинать не ранее, чем через 3-4 часа после ОЗПК;
Продолжить фототерапию;
Продолжить поддерживающую и симптоматическую терапию;
Удаление пупочного катетера сразу после операции не рекомендуется в связи с вероятностью повторного проведения ОЗПК;
Контроль уровня билирубина выполняется через 12 часов после ОЗПК, далее по показаниям, но не реже 1 раза в 24 часа до 7 суток жизни;
Контроль гликемии через 1 час после ОЗПК, далее по показаниям;
Согласно Приказу МЗ РФ №183н после окончания трансфузии (переливания) донорской крови и (или) ее компонентов донорский контейнер с оставшейся донорской кровью и (или) ее компонентами (5 мл), а также пробирка с кровью реципиента, использованная для проведения проб на индивидуальную совместимость, подлежат обязательному сохранению в течение 48 часов при температуре 2-60 С в холодильном оборудовании.
В процессе операции ЗПК и в раннем постоперационном периоде возможно развитие следующих осложнений (Уровень доказательности – С) [130, 132, 133, 134].
1. Со стороны сердечно-сосудистой системы:
объемная перегрузка;
застойная сердечная недостаточность;
остановка кровообращения.
2. Гематологические:
передозировка гепарина;
нейтропения;
тромбоцитопения;
реакция «трансплантант против хозяина».
3. Инфекционные:
бактериальные и вирусные инфекции.
4. Метаболические:
гипокальциемия;
гипогликемия;
гиперкалиемия;
гипернатриемия.
5. Сосудистые:
некротизирующий энтероколит;
портальная гипертензия;
перфорация сосудов пуповины.
6. Системные:
Важно отметить, что показания к фототерапии и операции ЗПК, содержащиеся в рекомендациях AAP 2004 года, определяют тактику ведения только доношенных и поздних недоношенных детей ГВ более 35 недель, и ограничены ранним неонатальном периодом. В связи с недостаточностью объективных данных об условиях, при которых БЭ может возникнуть у новорожденных после окончания первой недели жизни, большинство экспертов РОН предлагает расширить действие этих рекомендаций до конца неонатального периода. Вместе с тем у доношенных детей с наследственными нарушениями обмена (например, с синдромом Криглера-Найара – см. ниже), нуждающихся в длительном проведении фототерапии, показания к операции ЗПК должны определяться консилиумом специалистов с учетом патогенеза заболевания и индивидуальной реакции ЦНС ребенка на хроническую непрямую гипербилирубинемию (Мнение экспертов РОН, уровень доказательности – D).
Показания к фототерапии и операции ЗПК у недоношенных детей
До 2007 года в нашей стране не было общепринятых показаний к лечению непрямой гипербилирубинемии у недоношенных и глубоконедоношенных детей. Национальное руководство по неонатологии (2007, 2013) предлагает для определения показаний к фототерапии и операции ЗПК ориентироваться на массу тела новорожденных. Вместе с тем, в прошедшее десятилетие были накоплены и обобщены клинические данные, позволившие составить рекомендации по лечению непрямой гипербилирубинемии недоношенных с учетом их ГВ (B) .
В настоящее время эксперты РОН для определения показаний к фототерапии и операции ЗПК у недоношенных, с учетом ГВ и дополнительных факторов риска рекомендует использовать модифицированные рекомендации AAP (Уровень доказательности – B) [126] Рис. 6,7.
Рис 6.Показания к проведению фототерапии в раннем неонатальном периоде у недоношенных детей разного гестационного возраста
Рис 7. Показания к проведению операции обменного переливания крови в раннем неонатальном периоде у недоношенных детей разного гестационного возраста
Вместе с тем, учитывая высокий риск осложнений операции ЗПК у глубоконедоношенных детей, окончательное решение проведнии операции у детей, родившихся ранее 32 недели гестации должен принимать консилиум врачей-специалистов (Мнение экспертов РОН, уровень доказательности – D).
Неэффективные и потенциально опасные методы лечения, которые следует исключить из клинической практики:
1) Инфузионная терапия имеет ограниченные показания при гипербилирубинемии.
Токсическим действием обладает непрямой жирорастворимый билирубин, и его уровень не может быть снижен введением дополнительных водных растворов. Дополнительная инфузия водного раствора 5-10% глюкозы новорожденным с гипербилирубинемией показана только при развитии эксикоза на фоне интенсивной фототерапии, парентеральное введение жидкости может определяется другими показаниями (рвота, патологическая потеря жидкости, др.) (Мнение экспертов РОН, уровень доказательности – D).
2) Включение в программу инфузионной терапии свежезамороженной донорской плазмы и альбумина при гипербилирубинемии не рекомендуется и не оправдано с позиции доказательной медицины. Данные препараты должны применятся по строгим показаниям; (Уровень доказательности – B) [136].
3) Назначение фенобарбитала. Значимая индукция ферментов печени происходит не ранее 3 дней от момента его назначения, чаще к концу первой недели жизни. Кроме того, при лечении желтухи фенобарбиталом возникают нежелательные эффекты в виде вялости, угнетения дыхания и снижения активности сосания. По этим причинам в течение последних 15-20 лет фенобарбитал для лечения гипербилирубинемии не применяется (Уровень доказательности – A) [139].
4) Нет убедительных научных доказательств, и патогенетического обоснования для лечения непрямой гипербилирубинемии гепатопротективными и желчегонными препаратами, такими как Эссенциале, ЛИВ-52, Хофитол. Препараты урсодезоксихолевой кислоты показаны только при развитии синдрома холестаза (Мнение экспертов РОН, уровень доказательности – D).
Условия выписки из стационара доношенных новорожденных с непрямой гипербилирубинемией
Условия выписки доношенных новорожденных, получавших фототерапию по поводу непрямой гипербилирубинемии, не связанной с ГБН:
— удовлетворительное общее состояние,
— снижение интенсивности желтухи в динамике,
— концентрация билирубина сыворотки крови менее той, которая требует лечения спустя 12 и более часов после окончания фототерапии,
-в случае ранней выписки необходимо ориентироваться на центильную кривую Bhutani VK (см. выше) и учитывать реальные возможности педиатрической службы региона обеспечить динамическое наблюдение за новорожденным ребенком после выписки из стационара.
При выписки ребенка из ОПННД следует помнить, что непрямая гипербилирубинемия редко является единственным патологическим состоянием, определяющим длительность стационарного лечения. Сроки выписки ребенка зависят от результатов лечения основного и сопутствующих заболеваний.
Особенности наблюдения на амбулаторном этапе за новорожденным с непрямой гипербилирубинемией.
Наиболее опасным периодом с точки зрения риска развития БЭ является первые 7 дней жизни (Уровень доказательности – B) [135]. В данном случае тактика наблюдения и лечения ребенка не отличается от таковой в условиях стационара (см. выше). У детей старше 7 дней жизни риск БЭ уменьшается, однако недосточно объективных данных для изменения показаний к лечению в позднем неонатальном периоде (Мнение экспертов РОН, уровень доказательности – D).
Во всех случаях патологической желтухи, генез которой не уточнен, необходимо проведение дополнительного обследования:
Анамнестические данные
— Наличие указаний на патологическую желтуху в неонатальном периоде в семье и/или синдрома Жильбер
Клинические данные:
— степень выраженности желтухи, размеры печени и селезенки, цвет стула и мочи
— вид вскарливания, динамика веса
— наличие срыгиваний и/или рвот, кратность стула
Клинический анализ крови
Биохимия крови, включающая билирубин и его фракции, печеночные тесты: АЛТ, АСТ, ГГТ
Гормоны крови: Т4 св, ТТГ
Таким образом, поводом для госпитализации ребенка в ОПННД перинатального центра или детской больницы является как необходимость дополнительного обследования, которое трудно организаовать в условиях детской поликлиники, так и необходимость лечения патологической гипербилирубинемии.
Наличие косвенных признаков гемолиза эритроцитов у ребенка (снижение концентрации гемоглобина и уменьшение количества эритроцитов, повышение числа ретикулоцитов на фоне, увеличения размеров селезенки и печени) свидетельствует о гемолитическом генезе желтухи (рис). Дополнительное диагностическое значение при этом имеют сроки появления желтухи. Для ГБН характерно раннее развитие желтухи — в течение первых 24 часов жизни, — тогда как при наследственных гемолитических анемиях желтуха появляется не ранее 2–3-х суток жизни, а может возникать и в более поздние сроки.
Клиническая характеристика наиболее частых причин патологической непрямой гипербилирубинемии, возникающей в позднем неонатальном периоде.
Коньюгационные желтухи
Желтуха, связанная с составом грудного молока наблюдается у 0,5–2,5% здоровых доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании. Ее развитие связывают с повышенным содержанием метаболитов прогестерона (32-20-β-прегнандиола, 5-β-прегнан-3α, 20-β-диол) и неэстерифицированных длинноцепочечных жирных кислот, которые конкурентно ингибируют глюкуронилтрансферазу, наличием глюкуронидазы, высокой активностью фермента липопротеинлипазы в молозиве и грудном молоке. Часто этот вариант гипербилирубинемии ассоциирован с приемом гормональных препаратов и некоторых других лекарственных средств во время беременности, стимуляцией родовой деятельности [137]. Не исключено влияние длительного, в течение всей беременности, приема поливитаминов. В отличие от детей с физиологической желтухой, у новорожденных с желтухой, связанной с составом грудного молока, наблюдается более высокая концентрация НБ в крови к 4–6 дням жизни, которая продолжает нарастать, достигая пика к 10–15 дням жизни. Состояние ребенка при этом удовлетворительное, отмечается хорошая прибавка в весе. Если ребенок продолжает получать грудное молоко, желтуха держится 4–6 недель и затем начинает постепенно ослабевать. Уровень НБ в крови нормализуется к 16-й неделе жизни. Прекращение грудного вскармливания на 48-72 часа способствует быстрому снижению концентрации НБ, как правило, не менее чем на 40%. После возобновления кормления грудью матери НБ может повыситься, но он не достигает исходного уровня и в дальнейшем постепенно снижается. Таким образом, кратковременная отмена грудного вскармливания имеет диагностическое значение при данном варианте гипербилирубинемии. Вместе с тем, длительная отмена грудного молока с целью полной нормализации билирубина нецелесообразна, так как в большинстве случаев уровень билирубина не превышает 340 мкмоль/л.
Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Люцея — Дрискола) является разновидностью желтухи, связанной с составом грудного молока, так как механизм ее развития связывают с наличием неидентифицированного фактора, ингибирующего ферментную систему трансферазы глюкуроновой кислоты в грудном молоке [137]. Желтуха появляется с первых дней жизни, имеет тенденцию к прогрессивному нарастанию и затяжному течению. Уровень НБ в крови может превышать 340 мкмоль/л, что обусловливает необходимость своевременной диагностики и лечения. Отмена грудного вскармливания на 2-3 дня способствует снижению уровня билирубина и, следовательно, имеет диагностическое значение. Исследование химического состава грудного молока может позволить дифференцировать данный вариант гипербилирубинемии с другими желтухами, связанными с составом грудного молока, что не является принципиальным с практической точки зрения.
В основе желтухи, обусловленной исключительно грудным вскармливанием, лежит первоначально недостаточный объем питания, что способствует усилению липолиза и, как следствие, повышению в крови неэстерифицированных жирных кислот, нарушающих процесс захвата билирубина гепатоцитом и подавляющих активность глюкуронилтрансферазы [138]. Вторым фактором, способствующим гипербилирубинемии, является замедление пассажа по кишечнику и, как следствие, повышение реабсорбции билирубина. Этот вариант желтухи отмечается у детей, находящихся на грудном вскармливании в период становления лактации и не получающих должный объем питания.
Как правило, первоначальная потеря веса составляет 8–10% и более; общее состояние ребенка не страдает. По мере увеличения объема кормления нормализуются обменные процессы, восстанавливается пассаж по кишечнику и купируется желтуха. Желтуха, обусловленная грудным вскармливанием, встречается примерно у 12% детей, получающих исключительно грудное молоко. Она появляется на 2–4-е сутки жизни, пик приходится на 3–6-й день, купируется к концу первого месяца жизни при условии нормализации веса. В случае большой потери веса у детей на исключительно грудном вскармливании – необходимо обеспечить докорм ребенка.
При отсутствии самостоятельного стула, рекомендации по его восстановлению (изменения характера вскармливания, газоотводные трубочки, свечи, клизьмы и т.д.)
Конъюгационная желтуха при гипотиреозе [140]. Гормоны щитовидной железы регулируют активность глюкуронилтрансферразы и, следовательно, их дефицит может стать причиной нарушения конъюгации билирубина. Подтверждением диагноза является низкий уровень Т3, Т4 и повышение ТТГ в крови.
Наследственные формы конъюгационных желтух
Синдром Жильбера [2] — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу (подобная аномалия есть у одного из родителей) и связанное с нарушением захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцита. Одновременно отмечается и некоторое снижение активности глюкуронилтрансферазы печени — до 50% от нормы. Частота этого синдрома в популяции составляет от 2 до 6%. Желтуха обычно выражена умеренно, в пределах 80–120 мкмоль/л, случаев ядерной желтухи не описано, общее состояние детей не нарушается. Клинические проявления могут отмечаться со 2–3- х суток жизни, причем интенсивность желтухи может меняться каждые 3–5 недель. С диагностической целью может быть использован фенобарбитал в терапевтической дозе 5 мг/кг/сут коротким курсом в течение 3 дней: характерно снижение билирубина на 50–60%, что позволяет с высокой вероятностью предположить данный синдром. Дополнительное диагностическое значение имеет анализ родословной, свидетельствующий о синдроме Жильбера в семье. Подтверждение диагноза возможно на основании генетического тестирования.
Синдром Криглера—Найяра [67,68] — наследуемая негемолитическая желтуха с повышением уровня НБ вследствие врожденной недостаточности глюкуронилтрансферазы. Механизм желтухи при синдроме Криглера — Найяра сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин. Известны две генетически гетерогенные формы данного синдрома и в связи с этим выделяют 2 типа.
Синдромом Криглера — Найяра 1 типа передается по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная желтуха с 15–50-кратным превышением нормального уровня НБ сыворотки крови, которая во случаях (без лечения) сопровождается прокрашиванием ядер мозга, т. е. развитием ядерной желтухи. При этой форме гипербилирубинемия, как правило, развивается в течение первых дней после рождения и сохраняется всю жизнь. Назначение фенобарбитала с целью стимуляции глюкуронилтрансферазы печени не приводит к уменьшению сывороточной концентрации билирубина. Диагноз устанавливается на основании прогрессивного нарастания уровня непрямого билирубина, не связанного с гемолизом эритроцитов, и отсутствия эффекта от приема фенобарбитала. Подтверждается молекулярно-генетическими методами. Использование фототерапии является наиболее эффективным методом консервативного лечения детей раннего возраста, позволяющим несколько снизить уровень билирубина и зафиксировать его на некоторое время. В течение первых 10 дней жизни оптимально постоянное проведение фототерапии с целью поддержания уровня билирубина ниже 340 мкмоль/л. В дальнейшем чувствительность гематоэнцефалического барьера снижается, в связи с чем уровень билирубина может подниматься выше 340 мкмоль/л, но, по-видимому, не более чем до 500 мкмоль/л, поэтому продолжительность фототерапии может быть уменьшена до 10–16 часов в сутки. К сожалению, у детей старше месячного возраста нет однозначного мнения об уровне билирубина, который является токсичным. Имеющиеся в литературе данные имеют широкий диапазон колебаний — от 500 до 800 мкмоль/л. Наш собственный опыт наблюдения ребенка с синдромом Криглера — Найяра I типа свидетельствует о повышении билирубина до 650 мкмоль/л без развития признаков билирубиновой энцефалопатии. Радикальным методом лечения служит трансплантация печени или гепатоцитов. В ургентных ситуациях, при высоком риcке развития билирубиновой энцефалопатии, показано проведение операции ОПК или плазмафереза.
Синдром Криглера — Найяра II типа передается по аутосомно-доминантному типу, является прогностически более благоприятным заболеванием и сопровождается более слабой желтухой с 5–20-кратным повышением НБ сыворотки крови. Отличительной особенностью этой формы служит уменьшение сывороточной концентрации билирубина на фоне 3-дневного применения фенобарбитала не менее чем на 50–60%. При синдроме Криглера — Найяра II типа дефицит глюкуронилтрансферазы менее выражен, уровень билирубина в сыворотке крови широко варьирует (от 91 до 640 мкмоль/л), но чаще всего не превышает 340 мкмоль/л. Развитие билирубиновой энцефалопатии отмечается редко и в основном происходит в раннем неонатальном периоде при участии других патологических факторов. Динамический контроль за показателями НБ в сыворотке крови и раннее назначение фенобарбитала, своевременное и адекватное проведение фототерапии позволяют эффективно снизить уровень билирубина и предупредить развитие энцефалопатии. С целью подтверждения диагноза возможно проведение молекулярно-генетического исследования.
Желтуха, обусловленная повышеной реабсорбцией билирубина в кишечнике. [141]
Следует помнить, что патологическая непрямая гипербилирубинемия может быть вторичной вследствие повышения реабсорбции билирубина в кишечнике может быть обусловлено обструкцией желудочно-кишечного тракта или кишечной непроходимостью при пилоростенозе, болезни Гиршпрунга, мекониальном илеусе, при парезах кишечника и др.. Исключение врожденных и приобретенных заболеваний желудочно-кишечного тракта должно входить в план дополнительного обследования ребенка с поздней или «затянувшейся» желтухой.
Желтуха у малыша после рождения: опасна ли?
Многие родители крайне переживают по поводу появления у их новорожденного малыша спустя несколько дней жизни желтоватого оттенка кожи вместо нормальной окраски. Это желтуха новорожденных, явление типичное для большинства детей, недавно появившихся на свет. В большей части случаев при ней здорова печень, желтуха имеет физиологическое происхождение, возникает в связи с распадом фетального гемоглобина и временным повышением билирубина. Но иногда изменение цвета кожи может указать и на патологии, связанные с гемолизом или врожденными дефектами желчных путей, поражениями печени. Помочь в этом разобраться помогут определенные симптомы, анализ крови и дополнительные исследования.
Какие проблемы с кожей помогут решить средства с гиалуроновой кислотой?
Сухость кожи, чувство стянутости — всё это и другие проблемы, которые решают средства с гиалуроновой кислотой.
Желтуха в период новорожденности: норма или опасность?
В период новорожденности примерно 80% малышей имеют более или менее яркие проявления желтухи, зачастую этот процесс имеет физиологическое происхождение, не требующее вмешательства, и связан он с адаптацией к новым для себя условиям существования во внешней среде. В таком случае врачи в динамике наблюдают малыша, замеряя уровень билирубина в крови, а иногда используя прибор для бесконтактной фиксации его прироста по уровню окраски кожи. Но при некоторых условиях может быть опасной и физиологическая желтуха, а также возможны патологии, при которых изменение цвета кожных покровов является одним из симптомов.
Так, если это недоношенный малыш, а уровень билирубина быстро нарастает, это может стать опасным для мозга крохи, на него избыточные концентрации действуют токсически, формируя ядерную желтуху (пропитываются особые ядра мозга, жизненно важные центры, чья активность необратимо подавляется). Не менее опасно подобное и для доношенных детей раннего возраста, но у них предельные концентрации билирубина выше.
Если страдает печень: желтуха патологическая
Помимо физиологического процесса, когда жизни и здоровью малыша ничего не грозит, может быть и патология печени, желтуха при этом будет иметь специфические проявления, сочетается с различными иными симптомами и требует немедленного лечения. Так, зачастую это могут быть последствия перенесенных внутриутробных инфекций, вирусные поражения, пороки в развитии желчных ходов, и в этом случае полноценно не работает печень, желтуха проявляется с первых дней, а иногда и часов жизни, резко нарастает и приводит к серьезным патологиям. Но далеко не всегда, если страдает печень, желтуха проявляется визуально, вызывая окрашивание кожи, обычно билирубин должен повыситься более 36 мкмоль у взрослых детей, а у младенцев более 86 мкмоль/л (если это доношенный кроха), и более 125 мкмоль/л — если недоношенный.
Основное отличие в проявлениях, когда страдает печень и развивается желтуха с физиологическими состояниями — в сроках наступления и концентрациях билирубина, изменении показателей метаболизма и наличии сопутствующей симптоматики.
Физиологическая желтуха: механизмы возникновение ее у малыша
Если малыш здоров, но его ферментные системы еще не дозрели к моменту рождения для активной переработки массивных порций билирубина, у него может развиваться желтуха к периоду третьих-четвертых суток с момента рождения. Ее интенсивность постепенно нарастает в пределах пяти дней, и затем она постепенно идет на спад, полностью исчезая за две недели. В последние годы выявлена тенденция к затяжному течению такого вида желтушки среди малышей, и полностью окрашивание кожи сходит к концу третьей недели. Малыш желтеет также в определенной последовательности — это личико, затем шея и ручки с ножками, белки глаз и слизистые. Окрашивание лимонного оттенка или чуть с оранжевым оттенком, наслаиваясь на физиологическую красноту кожных покровов. Затяжное течение желтушки типично для малышей, рожденных от патологически протекавшей беременности, если роды были стимулированы введением окситоцина, при курении матери во время гестации или приеме гормонов, а также на фоне некоторых обменных нарушений у самого ребёнка. Помочь в скорейшем устранении желтизны кожи в этом случае поможет грудное вскармливание, которое нужно начать как можно раньше и активнее.
Динамика билирубина при желтушке от грудного молока
Сегодня специалисты выделяют и еще одну форму вполне физиологической желтухи у малышей. Ее называют «желтуха грудного молока», она связана с вскармливанием исключительно грудью и имеет две формы течения. Ранняя, формирующаяся в периоде пятого-восьмого дня, и поздняя, при которой желтизна проявляется на второй неделе жизни. При этом билирубин в крови повышается, но не достигает критических значений, колебания желтизны варьируют и держатся около 3-5 недель. Окончательно уровень билирубина возвращается к нормальным значениям к трехмесячному возрасту, и связывают такое явление с высоким поступлением эстрогенов, проникающих в грудное молоко, и большим объёмом жирных кислот. Они препятствуют полноценному связыванию в кишечнике, и выведению молекул билирубина печенью малыша, и он возвращается вновь в кишечник. При подобной желтухе течение благоприятное, мозговая ткань никогда не поражается, билирубин не достигает критических значений.
Анализ крови для дифференциальной диагностики
Ключевым в распознавании типов желтухи и прогноза ее влияния на здоровье ребёнка становится анализ крови с определением в плазме билирубина. Его берут еще в роддоме при наличии выраженного пожелтения кожи, чтобы определить концентрации и их динамику по времени. Забор материала на анализ крови всегда травматичен для новорожденного, поэтому, сегодня все чаще при оценке желтухи бесконтактный метод — «билитест», определяющий концентрации вещества в плазме по степени интенсивности окрашивания кожи. Если же необходимы максимально точные цифры, или есть угроза ядерной желтухи, берется вновь анализ крови с определением билирубина пофракционно — общего, а также прямого с непрямым. Если анализ тревожный, врачи не откладывая, приступают к лечению — применяя различные немедикаментозные (УФ-облучение) и лекарственные способы понижения его концентраций у малыша.
Желтуха у новорожденных
В первые 3-4 дня с момента появления на свет кожа малыша может приобрести характерный желтый оттенок. Причем происходит это с 65-70% новорожденных. Чаще всего таким образом проявляется так называемая физиологическая желтуха новорожденных. Реже это свидетельствует о ее патологической форме и более усугубительной желтушности новорожденного.
Физиологическая желтуха новорожденных
Кожа малыша окрашивается в желтый цвет, так же окрашивается и слизистая глазок. Обычно при условии зрелой ферментной системы малыша фетальный гемоглобин прекрасно превращается в связанный, прямой билирубин, который выводится из организма крохи с мочой и калом.
Однако не все малютки рождаются со зрелой системой внутренних органов, поэтому организм ребенка не в состоянии переработать так много образовавшегося билирубина. У некоторых малышей этот процесс занимает до двух недель. Чаще всего такому виду желтухи у новорожденного подвержены недоношенные дети, у них восстановление ферментной функции занимает до 3-4 недель.
Данный вид желтушки диагностируется по желтому оттенку кожи и анализу крови на количество несвязанного билирубина. Причем показатели последнего в норме должны постепенно снижаться. Если этого не происходит, или билирубин растет, то тогда подключают лечение. В последние годы лечение физиологической желтухи новорожденных сводится к фототерапии (малыш находится под специальной лампой). Под влиянием специального света билирубин трансформируется в люмирубин, который проникает в желчь и мочу и выводится из организма.
Патологические формы желтушности новорожденных
Существуют такое течение болезни, при котором организм страдает более серьезно и последствия для него могут быть гораздо хуже, чем при физиологической желтухе. Тогда подключают медикаментозное лечение – назначают препараты, которые стимулируют функционирование печени, внутривенно вводят глюкозу, применяют аскорбиновую кислоту, желчегонные средства. В особо тяжелых случаях могут назначить фенобарбитал.
К таким тяжелым формам течения желтухи у новорожденного относятся:
- желтуха, спровоцированная незрелостью клеток печени и недоразвитыми желчными протоками. Эта патология требует хирургического вмешательства;
- печень поражена инфекцией, которая передалась от матери к ребенку;
- гипотиреоз – снижение функции щитовидной железы. Эту патологию лечатэндокринологи, причем оно длительное (несколько месяцев);
- резус-конфликт мамы и плода. При его возникновении антитела матери провоцируют механизм гемолиза, когда массово разрушаются эритроциты и поражается головной мозг. Самое эффективное лечение при этом типе желтухи – полная замена крови (делают переливание), которая полностью удаляет гемолизированные эритроциты;
- желтуха у новорожденного, которая проявилась в первые часы с момента рождения – «ядерная желтуха» или «билирубиновая энцефалопатия». Это очень тяжелое состояние новорожденного, при котором билирубин проникает в головной мозг. Осложнения достаточно серьезные. Лечится так же переливанием крови.
Поведение родителей
Не стоит паниковать, если кожа вашего малыша приобрела иктеричный (желтый) оттенок. Доверьте своего карапуза профессионалам, которые проведут все необходимые исследования и назначат правильное лечение желтухи у новорожденного. Ни в коем случае не прекращайте грудное вскармливание, так как есть очень мало показаний для его прекращения, только при наличии ряда наследственных заболеваний, относящихся к нарушению обмена веществ.
Источник https://diseases.medelement.com/disease/%D1%82%D0%B0%D0%BA%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%B0-%D0%B2%D0%B5%D0%B4%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%8F-%D0%B4%D0%BE%D0%BD%D0%BE%D1%88%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D1%85-%D0%B8-%D0%BD%D0%B5%D0%B4%D0%BE%D0%BD%D0%BE%D1%88%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D1%85-%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D1%80%D0%BE%D0%B6%D0%B4%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D1%85-%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B5%D0%B9-%D1%81-%D0%BD%D0%B5%D0%BF%D1%80%D1%8F%D0%BC%D0%BE%D0%B9-%D0%B3%D0%B8%D0%BF%D0%B5%D1%80%D0%B1%D0%B8%D0%BB%D0%B8%D1%80%D1%83%D0%B1%D0%B8%D0%BD%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D0%B5%D0%B9-%D0%BA%D0%BF-%D1%80%D1%84-2016/16849
Источник https://medaboutme.ru/articles/zheltukha_u_malysha_posle_rozhdeniya_opasna_li/
Источник https://premium-clinic.ru/zheltuha-u-novorozhdennyh/