Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Название протокола: Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов – опухолевое заболевание системы крови, характеризующееся пролиферацией и накоплением в крови, костном мозге и лимфоидных органах морфологически зрелых и иммунологически некомпетентных В-лимфоцитов, имеющих характерный иммунофенотип (коэкспрессия СD5 и СD23). [2-4]
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов являются различными манифестациями одного и того же заболевания. В обоих случаях основным субстратом являются клональные малые В-лимфоциты. Отличия заключаются только в том, что при ХЛЛ основная масса опухолевых лимфоцитов сосредоточена в костном мозге и периферической крови, а при лимфоме из малых лимфоцитов в лимфатических узлах.

Код протокола:

Код МКБ -10:
С91.1 – хронический лимфолейкоз

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:
* – препараты, закупаемые в рамках разового ввоза
ХЛЛ – хронический лимфолейкоз
NCCN – National Comprehensive Cancer Network
ГСК – гемопоэтические стволовые клетки
МРБ – минимальная резидуальная (остаточная) болезнь
ПХТ – полихимиотерапия
ТКИ – тирозинкиназные ингибиторы
ТКМ – трансплантация костного мозга стволовых клеток
FISH – флюоресцентная in situ гибридизация
HLA – система лейкоцитарных антигенов человека
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АЛаТ – аланинаминотрансфераза
АСаТ – аспартатаминотрансфераза
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ИФА – иммуноферментный анализ
КТ – компьютерная томография
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
МДС – миелодиспластический синдром
МПО – миелопероксидаза
НЭ – нафтилэстераза
ОАК – общий анализ крови
ПЦР – полимеразная цепная реакция
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
УЗДГ – ультразвуковая допплерография
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФВ – фракция выброса
ФГДС – фиброгастродуоденоскопия
ЧД – частота дыхания
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭКГ – электрокардиография
ЭхоКГ – эхокардиография
ЯМРТ – ядерно-магнитная резонансная томография
ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография

Категория пациентов: пациенты с хроническим лимфолейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов.

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности [1]

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

— 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

• Подключено 300 клиник из 4 стран

• 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

+7 938 489 4483 / +7 707 707 0716 / + 375 29 602 2356 / office@medelement.com

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Клиническая классификация

Таблица 1. Классификация стадий ХЛЛ по K. Rai. [цит.по 2]

Стадия
Характеристика
Прогноз
Медиана вы­живаемости
Только лимфоцитоз более 15 × 109/л в кро­ви, более 40 % в кост­ном мозге
Такая же, как в популяции
Лимфоцитоз + увели­чение лимфатических узлов
Проме­жуточ­ный
Лимфоцитоз + спленомегалия и/или гепатомегалия независи­мо от увеличения лимфатических узлов
Проме­жуточ­ный
Лимфоцитоз + гемоглобин ме­нее 100 г/л независи­мо от увеличения лимфатических узлов и органов

Лимфоцитоз + тромбоциты менее 100×109/л независимо от нали­чия анемии, увеличе­ния лимфатических узлов и органов

Таблица 2. Классификация стадий ХЛЛ по J. Binet. [цит.по 2]
Стадия
Характеристика
Медиана выживаемости

Гемоглобин более 100 г/л, тромбоцитов более 100- 109/л, увеличение лимфатических узлов в 1—2 об­ластях

Такая же, как в популяции

Гемоглобин более 100 г/л, тромбоцитов более 100 • 109/л, увеличение лимфатических узлов в трех и более областях

Гемоглобин менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100 • 109/л при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и неза­висимо от увеличения органов

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Диагностические критерии постановки диагноза [2-5]:
· Абсолютный моноклональный В-лимфоцитоз (лимфоциты ≥5×109/л) в периферической крови не менее 3х месяцев;
· Цитологическая характеристика лимфоцитов периферической крови: малые узкоцитоплазменные лимфоциты с конденсированным хроматином ядра не содержащие нуклеолы.
· Подтверждение клональности В-лимфоцитов по легким цепям (λ или κ) и выявление абберантного иммунофенотипа (CD19+/СD5+/ CD23+/CD20dim+/ CD79βdim+) методом проточнойцитометрии.
· При подтверждении диагноза хронического лимфолейкоза данными проточной цитометрии лимфоцитов периферической крови в цитологическом и гистологическом/иммуногистохимическом исследованиях костного мозга и лимфоузлов нет необходимости.

Жалобы на [6]:
· слабость;
· потливость;
· утомляемость;
· субфебрилитет;
· познабливание;
· боли в костях или суставах;
· снижение массы тела;
· геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже;
· эпистаксис;
· меноррагии;
· повышенная кровоточивость
· увеличение лимфатических узлов
· боль и тяжесть в левой верхней части живота (увеличение селезенки);
· тяжесть в правом подреберье.

Анамнез [6] следует обратить внимание на:
· длительно сохраняющуюся слабость;
· быструю утомляемость;
· частые инфекционные заболевания;
· повышенную кровоточивость;
· появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках;
· увеличение лимфоузлов, печени, селезенки.

Физикальное обследование [6]:
· бледность кожных покровов;
· геморрагические высыпания – петехии, экхимозы;
· одышка;
· тахикардия;
· увеличение печени;
· увеличение селезенки;
· увеличение лимфоузлов;
· отеки шеи, лица, рук – появляются при с давлении увеличенными внутригрудными лимфоузлами верхней полой вены (сосуд, приносящий кровь к сердцу от верхней половины тела).

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· ОАК (с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов);
· иммунофенотипирование периферической крови на проточном цитофлюориметре (СD3, CD5, CD10, CD20, CD23, cyclinD1, легкие цепи, IgM);
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, уровень IgA, IgM, IgG, мочевая кислота, креатинин, мочевина, ЛДГ, АЛТ, АСТ, билирубин общий и прямой);
· УЗИ периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, в т.ч. селезенки.
· рентгенография органов грудной клетки.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· миелограмма;
· цитогенетическое исследование костного мозга;
· исследование костного мозга методом FISH (t(11;14), t(11q,v);+12; del(11q); del(13q); del(17p));
· молекулярно-генетическое исследование: мутационный статус генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGHV);
· иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи (свободные легкие цепи сыворотки крови, электрофорез с иммунофиксацией сыворотки крови и суточной мочи). При отсутствии возможности проведения иммунохимического исследования – электрофорез белков сыворотки;
· ИФА и ПЦР на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
· β2 микроглобулин;
· прямая проба Кумбса, гаптоглобин
· проба Реберга-Тареева;
· общий анализ мочи;
· коагулограмма;
· группа крови и резус фактор;
· HLA типирование;
· ЭКГ;
· Эхо-кардиография;
· ПЭТ/КТ всего тела при подозрении на синдром Рихтера для определения предпочтительного лимфатического узла для биопсии;
· КТ грудного и брюшного сегментов с контрастированием.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· ОАК (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
· группа крови и резус фактор;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, уровень IgA, IgM, IgG, мочевая кислота, креатинин, мочевина, ЛДГ, АЛТ, АСТ, билирубин общий и прямой);
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки, периферических лимфоузлов;
· рентгенография органов грудной клетки.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· ОАК (с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов);
· ОАМ;
· иммунофенотипирование периферической крови на проточном цитофлюориметре (СD3, CD5, CD10, CD20, CD23, cyclinD1, легкие цепи, IgM);
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, уровень IgA, IgM, IgG, мочевая кислота, креатинин, мочевина, ЛДГ, АЛТ, АСТ, билирубин общий и прямой);
· ультразвуковое исследование периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, в т.ч. селезенки;
· рентгенография органов грудной клетки;
· миелограмма;
· цитогенетическое исследование костного мозга;
· исследование костного мозга методом FISH (t(11;14), t(11q,v);+12; del(11q); del(13q); del(17p));
· молекулярно-генетическое исследование: мутационный статус генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGHV);
· иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи (свободные легкие цепи сыворотки крови, электрофорез с иммунофиксацией сыворотки крови и суточной мочи). При отсутствии возможности проведения иммунохимического исследования – электрофорез белков сыворотки;
· ИФА и ПЦР на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· β2 микроглобулин;
· Прямая проба Кумбса, гаптоглобин;
· ЭКГ;
· эхокардиография;
· проба Реберга-Тареева;
· коагулограмма;
· группа крови и резус фактор;
· HLA типирование.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· pro-BNP (предсердный натрийуретический пептид) в сыворотке крови;
· бактериологическое исследование биологического материала;
· цитологическое исследование биологического материала;
· иммунограмма;
· гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);
· ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);
· рентгенография придаточных пазух носа;
· рентгенография костей и суставов;
· ФГДС;
· УЗДГ сосудов;
· бронхоскопия;
· колоноскопия;
· суточное мониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ;
· спирография.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование (определение ЧД, ЧСС, оценка кожных покровов, определение размеров печени, селезенки, периферических лимфатических узлов).

12.4Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости, лимфоузлов: увеличение размеров печени, селезенки, периферическая лимфоаденопатия.
· КТ грудного сегмента: для выявления увеличенных внутригрудных лимфоузлов.
· ЭКГ: нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.
· ЭхоКГ: для исключения у пациентов пороков сердца, аритмий и других заболеваний, сопровождающиеся поражением отделов сердца.
· ФГДС: лейкемическая инфильтрация слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что может обусловить язвен­ное поражение желудка, 12-перстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение.
· Бронхоскопия: обнаружение источника кровотечения.

Показания для консультации узких специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению – установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог – для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог – беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог– кожный синдром;
· инфекционист – подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог – неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
· нейрохирург – острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· нефролог (эфферентолог) – почечная недостаточность;
· онколог – подозрение на солидные опухоли;
· оториноларинголог – для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог – нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· проктолог – анальная трещина, парапроктит;
· психиатр – психозы;
· психолог – депрессия, анорексия и т.п.;
· реаниматолог – лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· ревматолог – синдром Свита;
· торакальный хирург – экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
· трансфузиолог – для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог – инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр – подозрение на туберкулез;
· хирург – хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
· челюстно-лицевой хирург – инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Лабораторная диагностика

• Общий анализ крови: проводится подсчет лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Данный анализ проводится одним из первых у пациентов с подозрением на заболевание крови. Этот анализ может выявить наличие в периферической крови не менее 5,0х10/ 9 л малых, морфологически зрелых лимфоцитов, присутствие которых при проведении дифференциальной диагностики не может быть обусловлено другими заболеваниями, протекающими с лимфоцитозом. При первичном обращении на ранней стадии заболевания число лейкоцитов может колебаться в пределах 10- 20х10/л, основную массу (свыше60%) которых составляют малые лимфоциты с небольшим содержанием их переходных форм (лимфобластов, пролимфоцитов)[6].
• Биохимический анализ крови: отмечается увеличение активности ЛДГ, гипогаммаглобулинемия, признаки гемолиза.
• Морфологическое исследование: в аспирате костного мозга инфильтрация лимфоцитам и должна быть не менее 30%.[6].
• Иммунофенотипирование: лимфоидные клети при ХЛЛ в основном являются моноклональным и В-лимфоцитами, экспрессирующим и CD19, CD20, CD23 и CD5, с одновременным содержанием низкого уровня на поверхности клетки slg. Т-клеточный антиген (например, CD2, CD3) отсутствуют [6].

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз.
· Используя фенотипические характеристики клеток при ХЛЛ, можно провести дифференциальный диагноз с другими заболеваниями, протекающими с повышенным числом циркулирующих атипичных лимфоцитов (плазмоклеточный, пролимфоцитарный, волосатоклеточный и вариантный волосатоклсточный лейкозы, а также неходжкинская лимфома в стадии лейкемизации) [6].
· Пролимфоцитарный лейкоз. Морфологический субстракт представлен клетками с большим круглым ядром и выделяющимися ядрышками. При ППЛ большинство мононуклеаров периферической крови имеет морфологическую характеристику пролимфоцитов; при ППЛ, транформированном из ХЛЛ, присутствует полиморфная популяция лимфоцитов. Клетки больных ПЛЛ несут иммуноглобулины, отличные от иммуноглобулинов при В-ХЛЛ. Они могут быть CD5 и экспрессировать СВ20-антиген. При ПЛЛ описана высокая частота соматической мутации V(H) гена[6].
· Волосатоклеточный лейкоз. Для больных ВКЛ характерно наличие клеток с ворсинчатой цитоплазмой, тромбоцитопении (менее 100 х 109 /л), анемии, нейтропении ( · Лимфоплазмоцитарная лимфома. Опухоль представлена диффузной пролиферацией малых и плазмоцитоидных лимфоцитов и плазматических клеток с различным числом иммунобластов. Объем инфильтрации обычно меньше, чем при В-ХЛЛ, и содержит плазматические и плазмоцитоидные клетки дополнительно к малым лимфоцитам. Опухолевые клетки имеют поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины обычно класса IgM, меньше — IgD, и обязательно экспрессируют антигены, характеризующие В-клетки (CD 19, СВ20, CD22, CD79a). Клетки CD5 — негативны и не содержат CD10, CD23, CD43+ ‘~; CD25 или CDllc в некоторых случаях. Отсутствие CD5 и CD23, высокое содержание slg и CD20, присутствие цитоплазматических иммуноглобулинов используются для дифференциальной диагностики с ХЛЛ. При сочетании В-мелкоклеточной инфильтрации костного мозга и IgM-моноклональной гаммапатии с любой концентрации моноклонального белка подтверждается диагноз лимфоплазмоцитарной лимфомы. [6].
· Лимфома из клеток маргинальной зоны. Экстранодальная В-клеточная лимфома из маргинальной зоны определяется как экстранодальная лимфома из гетерогенных малых В-лимфоцитов, содержащих клетки (центроцитоподобные) из маргинальной зоны, моноцитоидные клетки, малые лимфоциты в различных соотношениях, рассеянные иммунобласто-, центробластоподобные и плазматические клетки (40%). Опухолевые клетки экспрессируют slg (IgM>IgG>IgA ), в меньшей степени — IgD и от 40 до 60% цитоплазматический Ig, свидетельствующий о плазмоцитоидной дифференциации. Клетки несут В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a) и являются CD5 и CDlO-негативными. Иммунофенотипические исследования обычно проводятся для подтверждения опухоли и исключения В-ХЛЛ (CD5+), лимфомы из мантийной зоны (CD5+) и лимфомы из центра фолликула (CD1O, CD43, CD11с и clg)[6].
· Лимфома из клеток зоны мантии. Клетки, образующие опухоль, состоят из лимфоцитов мелкого или среднего размера, ядра которых имеют неправильную форму с плохо выявляемым ядрышком, и определяют узкий ободок бледной цитоплазмы. Среди опухолевых клеток выявляются центробласты или иммунобласты. Опухолевые клетки из зоны мантии относят CD5, CD19, CD20, CD22, CD43 позитивными, несут поверхностные иммуноглобулины (slg + ), но CD10 и CD23 –негативны. У 50- 82% больных лимфомой из клеток зоны мантии наблюдается инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, которая может носить нодулярный, паратрабекулярный или интерстициальный характер. Цитогенетические изменения опухолевых клеток из зоны мантии характеризуются наличием транслокации t(ll;14)(ql3;q32) [6].
· Фолликулярная лимфома. ФЛ состоят из клеток, которые морфологически и иммунофенотипически похожи на нормальные клетки зародышевых центров и являются одним из наиболее часто встречающихся вариантов лимфом. Гистологическая картина лимфоузла характеризуется нодулярным или фолликулярным типом роста опухолевых клеток. Наличие диффузной инфильтрации лимфоузла ухудшает прогноз заболевания [6].

Лечение

Цели лечения:
· достижение и удержание ремиссии.

Тактика лечения:

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В). [7-12]

Медикаментозное лечение

Показания к началу лечения [2-5]:

· Наличие В-симптомов, ухудшающих качество жизни;
· Анемия и/или тромбоцитопения, обусловленные инфильтрацией костного мозга лейкемическими клетками (продвинутая стадия болезни: С по Binet, III—IV по Rai);
· Массивная лимфаденопатия или спленомегалия, создающая компрессионные проблемы;
· Удвоение абсолютного числа лимфоцитов в кро­ви менее чем за 6 мес (только у пациентов с лимфоцитозом более 30×109/л);
· Аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения, резистентные к стандартной терапии.
· Показания к началу терапии необходимо оценивать критически.
· При аутоиммунных осложнениях (гемолитическая анемия, тромбоцитопения) если нет дополнительных показаний к началу терапии ХЛЛ, проводится лечение по протоколам лечения аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении.

Лечение ранних стадий ХЛЛ без признаков прогрессирования (стадии A и В по Binet, стадии 0-II по Rai с симптомами, стадии III–IV по Rai).

Терапия ранних стадий ХЛЛ не увеличивает выживаемость. Стандартная тактика при ранних стадиях – стратегия «watch and wait» (англ. наблюдать и ждать). Контрольное клинико-лабораторное обследование с обязательным исследованием развернутого ОАК должно проводиться каждые 3-6-12 месяцев.

Лечение продвинутых стадий ХЛЛ стадии A и B по Binet с признаками активности, стадия С по Binet; стадии 0–II по Rai с симптомами, стадии III–IV по Rai (уровень доказательности В) [2-5].

· В данной группе у пациентов имеются показания к проведению химиотерапии. Выбор лечения зависит от соматического статуса пациента и наличия сопутствующих заболеваний.
· У пациентов моложе 70 лет без сопутствующих заболеваний терапией первой линии являются FCR (Флударабин + Циклофосфамид + Ритуксимаб), BR (Бендамустин +Ритуксимаб). Пентостатин и кладрибин могут использоваться в качестве терапии первой линии ХЛЛ, но комбинация FCR является более предпочтительной. Использование Бендамустина в составе первой линии терапии является менее токсичным вариантом лечения в сравнении с FCR, более эффективным, чем Хлорамбуцил (медианы бессобытийной выживаемости 21,6 месvs 8,3 мес; р <0,0001) и может быть рекомендовано при наличии противопоказаний к Флударабину.
· У пациентов старше 70 лет и/или с тяжелыми сопутствующими заболеваниями стандартной терапией первой линии является Хлорамбуцил. Наиболее частыми альтернативами могут быть Бендамустин, монотерапия Ритуксимабом или курсы с редуцированными дозами пуриновых аналогов.

Лечение ХЛЛ с del(17p) и del(11q) (уровень доказательности В) [16].
· Время начала химиотерапии у пациентов с ХЛЛ не зависит от результатов цитогенетического и молекулярно-генетического исследований. Однако при наличии показаний к лечению тактика терапии в некоторых случаях при прогностически неблагоприятных хромосомных аномалиях может меняться.
· Пациенты, имеющие хромосомный дефект del (17p) или мутацию p53 -препаратом выбора является Ибрутиниб.
Ибрутиниб — первый препарат, специфической мишенью которого является тирозинкиназа Брутона, белок, играющий важную роль в созревании и функционировании B-лимфоцитов, задействованный в патогенезе В-клеточных онкогематологических заболеваний. В качестве ингибитора тирозинкиназы Брутона, ибрутиниб уничтожает опухолевые B-лимфоциты и, в отличие от других методов химиотерапии, почти не влияет на здоровые Т-лимфоциты. Это означает, что его воздействие на иммунную систему пациента является не столь негативным, как при действующей терапии, что улучшает самочувствие больного во время лечения и ускоряет процесс выздоровления.
· Пациентам молодого возраста, имеющим HLA-идентичного донора, после достижения ответа на терапию необходимо направить на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Лечение рецидивов и рефрактерных вариантов ХЛЛ (уровень доказательности С) [17].
Препаратом выбора при лечении рецидивов и рефрактерных вариантов ХЛЛ является Ибрутиниб. Эффективность показана в исследованиях Resonate (Рандомизированное, многоцентровое, открытое исследование, Фаза 3. Ибрутиниб (PCI-32765) в сравнении с Офатумумабом у пациентов с рецидивирующим или резистентным хроническим лимфолейкозом малых лимфоцитов / лимфомы).
Применяется Ибрутиниб в дозе 420 мг (3 x 140-мг в капсулах).

Показания для лечения ибрутинибом:
· ECOG статус 0-1.
· Диагноз ХЛЛ, установлен в соответствии с критериями межунанародной рабочей группы по изучению ХЛЛ, 2008 года;
· Наличие показаний к началу терапии (см. выше).
· Пациенту должнен быть проведен хотя бы один курс терапии ХЛЛ с включением пуриновых аналогов или выявлена del(17p).

Противопоказания для лечения ибрутинибом:
· Лимфома и лейкемия с поражением ЦНС.
· Нет документации цитогенетических и / или FISH в записях пациентов до назначения первой дозы препарата или диагноз ХЛЛ не верифицирован с использованием иммунофенотипирования.
· Наличие в анамнезе трансформации или пролимфоцитарной лейкемии или синдром Рихтера.
· Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП).
· Раннее уже было проведено лечение с офатумумабом или ибрутинибом.
· В течение 6 месяцев после предшествующей аутотрансплантации до первой дозы препарата.
· В течение 6 месяцев после предшествующей аллогенной трансплантации стволовых клеток или каких-либо доказательств реакции трансплантата против хозяина болезни или потребности в иммунодепрессантах в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
· Наличие в анамнезе предшествующего злокачественного заболевания, за исключением некоторых рака кожи и злокачественных опухолей, пролеченных и не имеющих признаков активного заболевания более 3 лет.
· Серологический статус, подтверждающий наличие активного гепатита B или C.
· Пациент не способен проглотить капсулы или болезнь, влияющая на функции желудочно-кишечного тракта.
· Неконтролируемые активные системные грибковые, вирусные и бактериальные инфекции
· Требуется проведение антикоагулянтной терапии с варфарином.

Трансфузионая поддержка.
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходмиости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.
Эритроцитарная масса/взвесь (уровень доказательности D):
· Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
· Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях – симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
· Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
· При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Концентрат тромбоцитов (уровень доказательноти D):
· При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х10 9 /л или появлении геморрагических высыпаний на коже (петехии, синячки) проводится профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов.
· Профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов у пациентов с лихорадкой, пациентам, которым планируется инвазивное вмешательство может проводится при более высоком уровне — 10 х10 9 /л.
· При наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа (носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной целью.

Свежезамороженная плазма (уровень доказательноти D):
· Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
· Пациенты с МНО ³ 2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ³1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур. При плановых вмешательствах возможно назначение не менее, чем за 3 дня до вмешательства фитоменадиона не менее 30 мг/сут внутривенно или внутрь.

Таблица 2.Основные схемы терапии ХЛЛ в различных клинических группах (уровень доказательности В) [15].

Флударабин+Алемтузумаб;
R-CHOP (Циклофосфамид, Доксорубицин, Винкристин, Преднизолон);
OFAR (Оксалиплатин, Флударабин,Цитарабин, Ритуксимаб);
Офатумумаб;

Таблица3. Сопроводительная терапия (уровень доказательности В) [2-5].

Таблица 4. Основные схемы химиотерапии хронического лимфолейкоза [3-5].

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [13-14]:

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
· бендамустин, 100мг флакон;
· винкристин, 1 мг флакон;
· дексаметазон, 4мг ампула;
· доксорубицин, 10 мг флакон;
· ибрутиниб, 140 мг, капсула;
· преднизолон 30 мг ампула, 5мг таблетка;
· ритуксимаб, флакон
· флударабин, 25мг концентрат для приготовления раствора, флакон;
· хлорамбуцил, 2 мг, таблетка;
· циклофосфамид, 200 мг флакон;
· цисплатин, 100мг флакон;
· цитарабин, 100мг флакон;
· этопозид, 100 мг раствор для инъекций.

− перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;

Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· метронидазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологический 20г;
· эритромицин, таблетка 250мг.

Противогрибковые лекарственные средства:
· анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

Противовирусные лекарственные средства:
· ацикловир, таблетка, 400 мг, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· фамцикловир, таблетки, 500мг.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· ривароксабан, таблетка;
· транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства:
· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· атенолол, таблетка 25мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, таблетка 40 мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левофлоксацин, таблетка, 500 мг;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· омепразол, капсула 20 мг;
· повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;
· преднизолон, таблетка, 5 мг;
· смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· торасемид, таблетка 10мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [1, 4-7]:

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
· циклофосфамид, 200 мг флакон;
· доксорубицин, 10 мг флакон;
· винкристин, 1 мг флакон;
· преднизолон, 30 мг ампула;
· ритуксимаб, флакон
· бендамустин, 100мг флакон;
· флударабин, 25мг концентрат для приготовления раствора, флакон;
· преднизолон, 5мг таблетка;
· этопозид, 100 мг раствор для инъекций;
· цисплатин, 100мг флакон;
· дексаметазон, 4мг ампула;
· цитарабин, 100 мг флакон.

− перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
· уромитексан, флакон.

Антибактериальные средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
· амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
· ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
· гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
· имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
· колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
· метронидазол таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;
· левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
· линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
· меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
· моксифлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл
· офлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
· пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
· тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
· тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
· цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
· ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства
· амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% — 5,0, таблетка — 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
· фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе
· сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
· метилпреднизолон, таблетка 16 мг, раствор для инъекций 250 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг;

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания
· альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл;
· альбумин,раствор для инфузий 20 % 100 мл;
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% — 250м, 5% — 500мл; 40% — 10 мл, 40% — 20 мл;
· калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
· кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
· кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
· магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
· маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
· L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
· гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
· комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
· аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
· амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
· атенолол, таблетка 25мг;
· атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
· атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
· диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
· добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
· допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4% , 5 мл;
· инсулин простой;
· кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
· морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
· норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
· пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
· пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
· рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
· тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
· фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
· фенобарбитал, таблетка 100мг;
· человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
· эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови
· аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
· антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства
· бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM] раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
· омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
· повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;
· торасемид, таблетка 10мг;
· трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл, капсулы 50мг, 100 мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
· фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Другие виды лечения:

Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:
Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Аллогенная трансплантация костного мозга является основным методом лечения при рефрактерности и/или вариантах с del(17p) и мутациями р53. Аутологичная трансплантация не улучшает результаты в сравнении с хемоиммунотерапией. [2]

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Хирургическое вмешательство:

Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях: при развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям могут проводиться хирургические вмешательства.

Индикаторы эффективности лечения

Таблица 1. Критерии ответа на терапию хронического лимфолейкоза (NCCN, 2014). [2]

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации:

Показания для экстренной госпитализации:
· инфекционные осложнения;
· аутоиммунный гемолиз;
· геморрагический синдром.

Показания для плановой госпитализации:
для верификации диагноза

Профилактика

Профилактические мероприятия: нет.

Дальнейшее ведение:
Эффективность консолидации или поддерживающей терапии при ХЛЛ не доказана. Проведение любой поддерживающей терапии при ХЛЛ возможно только в рамках клинических исследований.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). [October 2014]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Hodgkin’s Lymphomas, 2014 (http://www.nccn.org). 3. EichhorstB., HallekM., DreylingM. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol (2010) 21 (suppl 5): v162-v164. 4. Parker A., Bain B., Devereux S. et al. Best Practice in Lymphoma Diagnosis and Reporting, 2012. 5. Cheng MM, Goulart B, Veenstra DL, Blough DK, Devine EB. A network meta-analysis of therapies for previously untreated chronic lymphocytic leukemia Cancer Treat Rev. 2012 Dec;38(8):1004-11. 6. Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 414-422. 7. Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M. Feasibility and safety of a pilot randomized trial of infection rate: neutropenic diet versus standard food safety guidelines. J Pediatr Hematol Oncol. 2006 Mar;28(3):126-33. 8. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008 Dec 10;26(35):5684-8. 9. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 10. Boeckh M. Neutropenic diet—good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep;18(9):1318-9. 11. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392. 12. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., and Jacobs, L.A. The effect of the neutropenic diet in the outpatient setting: a pilot study. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337–343. 13. Raul C. Ribeiro and Eduardo Rego Management of APL in Developing Countries: Epidemiology, Challenges and Opportunitiesfor International Collaboration Hematology 2006: 162-168. 14. Shanshal M, Haddad RY. Chronic lymphocytic leukemia Dis Mon. 2012 Apr;58(4):153-67. 15. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Hodgkin’s Lymphomas, 2014 16. http://www.nccn.org/about/nhl.pdf 17. Bruton’s tyrosine kinase inhibitors and their clinical potential in the treatment of B-cell malignancies: focus on ibrutinib. 18. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4212313/ 19. A Phase 3 Study of Ibrutinib (PCI-32765) Versus Ofatumumab in Patients With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (RESONATE™) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01578707.

   Информация

   Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
   1) Кемайкин Вадим Матвеевич – кандидат медицинских наук, АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
   2) Клодзинский Антон Анатольевич – кандидат медицинских наук, АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
   3) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна – доктор медицинских наук, профессор АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», заведующая курсом гематологии.
   4) Габбасова Сауле Телембаевна – РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
   5) Каракулов Роман Каракулович – доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
   6) Табаров Адлет Берикболович – Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ «Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан» клинический фармаколог, врач педиатр.

   Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

   Рецензенты:
   1) Афанасьев Борис Владимирович — Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования Первого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
   2) Рахимбекова Гульнара Айбековна – доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
   3) Пивоварова Ирина Алексеевна – Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

   Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

   Хронический лимфолейкоз

   Хронический лимфолейкоз — злокачественное лимфопролиферативное заболевание, при котором опухолевыми клетками являются патологические В-лимфоциты, способные накапливаться в костном мозге, периферической крови и лимфатических узлах. В норме В-лимфоциты в течение своей жизни превращаются в иммуноглобулинсекретирующую клетку, которая обеспечивает приобретённый иммунитет. Опухолевые В-лимфоциты такой функции лишены, и, таким образом, иммунитет больного страдает, и повышается риск присоединения инфекционных заболеваний. Помимо этого, по мере прогрессирования заболевания нарушается выработка эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, возможно развитие аутоиммунных процессов. Наконец, хронический лимфолейкоз может трансформироваться в В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, в высокодифференцированную неходжкинскую лимфому, в частности — в диффузную В-крупноклеточную лимфому.

   • Причины развития лимфолейкоза
   • Симптомы
   • Диагностика хронического лимфолейкоза
   • Стадии заболевания
   • Лечение
   • Оценка эффективности лечения
   • Прогноз

   Причины развития лимфолейкоза

   Хронический лейкоз является самым распространённым видом лейкоза, составляя до 30% в общей структуре заболеваемости. Частота встречаемости составляет 4 случая на 100 тысяч населения; у лиц старше 80 лет частота составляет более 30 случаев на 100 тысяч населения.

   Факторами риска развития хронического лимфолейкоза являются:

   • Пожилой возраст. До 70% всех выявленных случаев приходится на людей старше 60 лет,
   • Мужской пол. Мужчины заболевают в два раза чаще женщин,
   • Воздействие ионизирующего излучения,
   • Контакт с бензолом и бензином.

   Симптомы

   Для хронического лимфолейкоза характерно длительное бессимптомное течение; основной причиной обращения к врачу являются изменения в общем анализе крови, сданном в рамках профилактического осмотра или по поводу иного заболевания. Активных жалоб на момент первичного осмотра пациент может и не предъявлять, но при этом зачастую даже в этой ситуации уже выявляется увеличение лимфатических узлов и изменение их консистенции до тестоватой. Сами лимфоузлы не уплотнены, сохраняют подвижность относительно окружающих тканей. В случае присоединения инфекции лимфатические узлы значительно увеличиваются; по мере прогрессирования хронического лимфолейкоза лимфоузлы — в первую очередь брюшной полости — способны
   образовывать конгломераты.

   Первые возникающие жалобы обычно не носят специфического характера: повышенная утомляемость, слабость, выраженная потливость. По мере развития заболевания могут возникнуть аутоиммунные проявления, в первую очень гемолитические анемии (в 10-25% случаев) и тромбоцитопении (в 2-3% случаев). Гемолитическая анемия развивается в связи с разрушением самим организмом эритроцитов; чаще всего развивается, как и сам хронический лимфолейкоз, постепенно, но может проявиться и острым кризом — с повышением температуры, появлением желтухи, потемнения мочи. Тромбоцитопения может быть гораздо более опасным состоянием в связи с развитием кровотечений, в том числе и жизнеугрожающих (например, кровоизлияния в головной мозг).

   Кроме того, так как В-лимфоциты относятся к клеткам, обеспечивающим иммунитет, типичным является присоединение инфекционных осложнений, в том числе оппортунистических, то есть вызванных микроорганизмами, постоянно находящимися в человеческом организме и не проявляющими себя при адекватном иммунном ответе. Чаще всего оппортунистическими инфекциями поражаются лёгкие.

   Диагностика хронического лимфолейкоза

   Диагноз хронического лимфолейкоза может быть заподозрен при оценке результатов обычного клинического анализа крови — обращает на себя внимание увеличение абсолютного количества лимфоцитов и лейкоцитов. Основным диагностическим критерием является абсолютное количество лимфоцитов, превышающее 5×10 9 л и прогрессивно увеличивающееся по мере развития лимфолейкоза, достигая цифр 100-500×10 9 л. Важно обращать внимание не только на абсолютное число, — если в начале заболевания лимфоциты составляют до 60-70% от всего количества лейкоцитов, то при его дальнейшем развитии они могут составлять 95-99%. Другие показатели крови, такие, как гемоглобин и тромбоциты, могут быть в норме, но при прогрессировании заболевания может быть выявлено их снижение. Абсолютным критерием для установки диагноза «хронический лимфолейкоз» является выявление более 5000 клональных В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови.

   В биохимическом анализе крови может быть выявлено снижение общего белка и количества иммуноглобулинов, но это характерно для более поздних стадий заболевания. Обязательным этапом в диагностическом поиске является трепанбиопсия костного мозга. При гистологическом исследовании полученного пунктата на ранних этапах заболевания так же, как и в общем анализе крови, обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), но при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костномозговых элементов.

   Так как изменения в костном мозге являются неспецифическими, окончательный диагноз хронического лимфолейкоза устанавливается на основании данных иммуногистохимического исследования. Характерный иммунофенотип хронического лимфолейкоза включает экспрессию антигенов CD19, CD5, CD20, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов IgM (нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22. Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является делеция 17p. Желательно выполнять анализ, направленный на выявлении этой делеции, до начала лечения, так как её выявление приводит к изменению тактики ведения пациента. Помимо биопсии костного мозга, в случае значительного увеличения отдельных лимфатических узлов показана пункция и их с целью исключения лимфомы.

   Из инструментальных методов диагностики проводятся рентгенография органов грудной клетки и УЗИ наиболее часто поражаемых групп лимфоузлов и органов брюшной полости – в первую очередь печени и селезёнки, так как именно эти органы чаще всего поражаются при хроническом лимфолейкозе.

   

   Стадии заболевания

   В настоящее время стадирование осуществляется согласно классификации, предложенной Binet:

   • A — содержание гемоглобина более 100 гл, тромбоцитов — более 100×10 9 л, поражено менее трёх лимфатических областей (к ним относятся: шейные лимфоузлы, подмышечные лимфоузлы, паховые лимфоузлы, печень, селезёнка),
   • B — содержание гемоглобина более 100 гл, тромбоцитов — более 100×10 9 л, поражено более трёх лимфатических областей,
   • C — содержание гемоглобина менее 100 г или тромбоцитов — менее 100×10 9 л.

   Помимо классификации по Binet, используется классификация по Rai, используемая преимущественно в США. Согласно ей, выделяют четыре стадии заболевания:

   • 0 — клинические проявления включают в себя только повышение лимфоцитов более 15×10 9 в периферической крови и более 40% в костном мозге,
   • I — повышено количество лимфоцитов, диагностируется увеличение лимфоузлов,
   • II — повышено количество лимфоцитов, диагностируется увеличение печени иили селезёнки вне зависимости от увеличения лимфоузлов,
   • III — наблюдается повышение количества лимфоцитов и снижение уровня гемоглобина менее 110 гл вне зависимости от увеличения селезёнки, печени и лимфоузлов,
   • IV — наблюдается повышение количества лимфоцитов и снижение числа тромбоцитов менее 100×10 9 вне зависимости от уровня гемоглобина, увеличения органов и лимфоузлов.

   0 стадия характеризуется благоприятным прогнозом, I и II — промежуточным, III и IV — неблагоприятным.

   Лечение

   В настоящее время хронический лимфолейкоз хорошо поддаётся лечению благодаря широкому спектру химиотерапевтических препаратов. Важно отметить, что современные руководства не рекомендуют начинать агрессивное лечение сразу же после установки диагноза — в случаях, когда клинические проявления минимальны, возможно активное динамическое наблюдение до момента возникновения показаний к проведению специфического лечения, к коим относятся:

   • Возникновение или нарастание интоксикации, которая проявляется потерей массы тела более чем на 10% за полгода, ухудшением общего состояния; появление лихорадки, субфебрильной температуры, ночных потов.
   • Нарастание явлений анемии и/или тромбоцитопении;
   • Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения — в случае, если состояние не корректируется преднизолоном;
   • Значительные размеры селезёнки — нижний край на расстоянии >6 см и более ниже рёберной дуги;
   • Размер поражённых лимфатических узлов более 10 см или его прогрессивное увеличение;
   • Увеличение количества лимфоцитов более, чем на 50% за 2 месяца, или вдвое за 6 месяцев.

   Основным методом лечения хронического лимфолейкоза на данный момент является химиотерапия. Один из первых химиотерапевтических агентов, показавших свою эффективность в лечении хронического лимфолейкоза, хлорамбуцил, используется и в настоящее время, хоть и ограниченно. С течением времени вместо хлорамбуцила стали использовать циклофосфамид, в комбинации с другими препаратами, и соответствующие схемы (например, CHOP, COP, CAP) на данный момент применяются у пациентов молодого возраста с хорошим соматическим статусом.

   Впервые введённый в клиническую практику в 80-х годах прошлого века флударабин показал эффективность в отношении достижения стойкой ремиссии, превышающую эффективность хлорамбуцила, особенно в сочетании с циклофосфамидом. Важно отметить, что эта схема эффективна даже в случае развития рецидива заболевания. Последним словом в лечении хронического лейкоза в настоящее время является применение иммунотерапевтических средств — препаратов из группы моноклональных тел. В рутинную клиническую практику прочно вошел ритуксимаб. Данный препарат взаимодействует с антигеном CD20, который ограниченно экспрессируется при хроническом лимфолейкозе, поэтому для эффективного лечения требуется сочетание ритуксимаба с какой-либо из принятых схем химиотерапии, чаще всего с флударабином или COP. Ритуксимаб в монорежиме может применяться как поддерживающая терапия при частичном ответе на лечение.

   Перспективным выглядит применение препарата алемтузумаб, который взаимодействует с антигеном CD52. Его также используют как в монорежиме, так и в комбинации с флударабином.

   Отдельно хотелось бы упомянуть хронический лимфолейкоз с делецией 17p. Этот подтип лимфолейкоза часто бывает резистентен к стандартным схемам химиотерапии.

   Определённые успехи в лечении этого подвида лимфолейкоза достигнуты благодаря применению упомянутого выше алемтузумаба. Кроме того, перспективным средством в этой ситуации является ибрутиниб. В настоящее время этот препарат применяется в монорежиме, сочетание его с различными схемами химиотерапии исследуется; определённое преимущество показала схема, включающая ибрутиниб, ещё одно моноклональное тело — ритуксимаб, и бендамустин.

   

   Лучевая терапия, которая столетие назад была практически единственной возможностью лечения таких больных, и по сей день не утратила актуальности: рекомендуется её проведение в рамках комплексного подхода на область поражённых лимфоузлов, если наблюдается их продолженный рост на фоне стабилизации остальных проявлений заболевания. В этом случае необходимая суммарная доза составляет 20-30 Гр. Также лучевой метод может быть применён при рецидивах заболевания.

   В лечении хронического лимфолейкоза нашёл своё место и хирургический метод, заключающийся в удалении поражённой селезёнки. Показаниями к данному вмешательству являются:

   • Увеличение селезёнки в сочетании с тяжелой анемией и/или тромбоцитопенией, особенно если наблюдается химиорезистентность,
   • Массивное увеличение селезёнки при условии отсутствия ответа на химиотерапию,
   • Тяжёлая аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения при резистентности к медикаментозному лечению.

   При развитии резистентности к применяемым ранее химиотерапевтическим агентам или же при быстром прогрессировании после проведённого лечения может быть проведена трансплантация костного мозга. Трансплантация костного мозга показана в первой ремиссии пациентам из группы высокого риска, молодым пациентам в отсутствие эффекта от проводимого лечения, пациентам с делецией 17p/мутацией TP53 при наличии прогрессии заболевания. Важно отметить, что после проведённой трансплантации рекомендуется применение ритуксимаба и леналидомида в качестве поддерживающей терапии с целью предотвращения рецидива.

   Наконец, пациентам требуется проведение и поддерживающей терапии, которая включает:

   • Переливание эритроцитарной массы при анемии;
   • Переливание тромбоцитарной массы при кровотечении, вызванном тромбоцитопенией;
   • Противомикробные средства при присоединении бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, а также для её профилактики;
   • Применение преднизолона в дозе 1-2 мг/кг при развитии аутоиммунных процессов.

   В случае развития рецидива заболевания тактика лечения зависит от ряда факторов, таких как: проведённая ранее терапия, срок наступления рецидива, клиническая картина. В случае раннего (то есть возникшего в периоде 24 месяцев и ранее) рецидива основным препаратом является ибрутиниб. Он применяется как самостоятельно, так и в составе упомянутой выше схемы лечения (ибрутиниб+ритуксимаб+бендамустин).

   Альтернативным препаратом выбора может быть алемтузумаб. Демонстрируя сопоставимую с ибрутинибом эффективность, он, однако, демонстрирует значительно большую токсичность.

   Наконец, у ряда пациентов по поводу раннего рецидива хронического лимфолейкоза может быть выполнена трансплантация костного мозга.

   В случае позднего (возникшего в срок более 24 месяцев с момента завершения лечения) рецидива основным критерием выбора является проведённая ранняя терапия.

   • Если проводимая ранее терапия на основе флударабина не сопровождалась значительной токсичностью, то можно вернуться к этой схеме, а также дополнить её ритуксимабом.
   • В случае выявления цитопении возможно применение ритуксимаба в сочетании с высокими дозами глюкокортикостероидов.
   • При проведённом ранее лечении хлорамбуцилом показано применение схем с флударабином или сочетанием бендамустина и ритуксимаба.
   • Монотерапия ибрутинибом или его сочетание с одной из схем полихимиотерапии также может быть эффективна при рецидиве хронического лимфолейкоза.

   Оценка эффективности лечения

   Диагностические исследования, направленные на оценку эффекта от проведённого лечения, проводятся не ранее, чем через 2 месяца после окончания последнего курса химиотерапии. Результат может быть оценён следующим образом:

   • Полная ремиссия: уменьшение до нормальных размеров печени, селезёнки, лимфоузлов (допустимо их увеличение в размере не более чем 1,5 см), снижение числа лимфоцитов менее 4×10 9 л в периферической крови и менее 30% в костном мозге, повышение числа тромбоцитов более 100×10 9 л, гемоглобина — более 110 гл, нейтрофилов — более 1,54×10 9 л.
   • Частичная ремиссия: уменьшение размеров лимфоузлов, печени и селезёнки на 50% и более, снижение количества лимфоцитов в периферической крови на 50%, повышение числа тромбоцитов более 100×10 9 л, гемоглобина — более 110 гл, нейтрофилов — более 1,54×10 9 л или же повышение любого из этих параметров более чем на 50% от исходного уровня.
   • Признаками прогрессирования заболевания являются, напротив, увеличение размеров лимфоузлов, печени и селезёнки на 50% и более, а также уменьшение количества тромбоцитов на 50% и более от исходного уровня и уменьшение количества тромбоцитов на 20 гл и более.

   Для установления полной ремиссии необходимо соблюдение всех перечисленных критериев, частичной — по крайней мере 2 критерия, касающихся состояния внутренних органов, и минимум одного критерия, касающегося клеточного состава крови.

   Следует учитывать, что терапия ибрутинибом может привести к полному ответу со стороны лимфатических узлов и селезёнки, но с сохранением лейкоцитоза в периферической крови. Это состояние обозначается, как частичный ответ с лимфоцитозом.

   Прогноз

   Значительные успехи в терапии хронического лимфолейкоза позволили сделать это заболевание потенциально излечимым или же достаточно долго поддерживать жизнь человека без прогрессирования основного заболевания с сохранением её качества.

   Напротив, без лечения заболевание медленно, но неуклонно прогрессирует, что способно стать причиной гибели пациента спустя несколько лет после дебюта заболевания, поэтому своевременное обращение к врачу и начало адекватной терапии очень важны.

   Запись на консультацию круглосуточно

   Список литературы:

   1. Клинические рекомендации по обследованию и лечению больным хроническим лимфолейкозом. Рекомендации Национального Гематологического общества. 2014.
   2. Волкова М.А. Хронический лимфолейкоз и его лечение. Лечащий врач. 2007, № 4.
   3. Michael Hallek. Хронический лимфолейкоз. Онкогематология. 2010, том 3, № 1. С. 181-182.
   4. Федоров А.Б. В-клеточный хронический лимфолейкоз. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2008. С.275-277.
   5. Фиясь А.Т., Френкель Б.И. Хронический лимфолейкоз: диагностика и лечение. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2011. № 4. С. 93-97.
   6. Никитин Е.А. Ибрутиниб в лечении хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017. 10(3), с. 282-286.
   7. Кравченко Д.В., Свирновский А.И. Хронический лимфоцитарный лейкоз: клиника, диагностика, лечение. Практическое пособие для врачей. Гомель, 2017.

   Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

   Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
   Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) – это В-клеточные опухоли из малых В-лимфоцитов. ХЛЛ и ЛМЛ биологически представляют собой одну нозологическую форму. Отличие между ними состоит в том, что при ХЛЛ в крови наблюдается значительный лимфоцитоз (≥5000 моноклональных В-лимфоцитов), тогда как при ЛМЛ выявляется поражение лимфатических узлов, селезенки, но содержание клональных В-клеток в крови ≤5 × 109/л, отсутствуют морфологические признаки поражения костного мозга.

   Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

   С91.1 – Хронический лимфоцитарный лейкоз

   Облачная МИС «МедЭлемент»

   

   Автоматизация клиники: быстро и недорого!

   — Подключено 300 клиник из 4 стран

   — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

   Облачная МИС «МедЭлемент»

   

   Автоматизация клиники: быстро и недорого!

   • Подключено 300 клиник из 4 стран
   • 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

   +7 938 489 4483 / +7 707 707 0716 / + 375 29 602 2356 / office@medelement.com

   Мне интересно! Свяжитесь со мной

   Классификация

   Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

   ХЛЛ может классифицироваться по стадиям (см. раздел Стадирование), а также по группам риска (см. Определение групп риска) [12].

   Стадирование

   Стадию ХЛЛ устанавливают на основании физикального исследования и анализа крови по критериям J.L. Binet (табл. 1) [12]. Компьютерная томография (КТ), рентгеновское и ультразвуковое исследование (УЗИ) для установления стадии не требуется. Стадия констатируется на текущий момент, указывается в диагнозе и служит ориентиром при определении показаний к терапии.

   Стадирование ЛМЛ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (см. раздел Дополнительная информация данных рекомендаций) [13].

   Таблица 1. Стадии хронического лимфоцитарного лейкоза по Binet

   Стадия	Характеристика	Медиана выживаемости, мес.	Доля пациентов в дебюте, %
   A	Гемоглобин >100 г/л, тромбоциты >100 × 10 9 /л, поражено	>120	60
   B	Гемоглобин >100 г/л, тромбоциты >100 × 10 9 /л, поражено >3 лимфатических областей*	61	30
   C	Гемоглобин или уровень тромбоцитов	32	10

   *Лимфатические области: шейные лимфатические узлы, подмышечные лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), паховые лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), печень, селезенка.

   1. наличие del(17p) и/или мутаций TP53,
   2. мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IGHV),
   3. уровень β2-микроглобулина,
   4. стадию,
   5. возраст пациентов.

   Таблица 2. Международный прогностический индекс

   Параметр	Отрицательное значение	Отношение рисков	Баллы
   TP53 (17p)	Делеция/мутация	4,2	4
   Статус IGHV	Без мутаций	2,6	2
   Уровень β2-микроглобулина, мг/л	>3,5	2,0	2
   Стадия	B/С по Binet или I–IV по Rai	1,6	1
   Возраст	>65 лет	1,7	1
   Возможные значения шкалы			0–10

   Этиология и патогенез

   Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

   Молекулярный патогенез ХЛЛ – комплексный многоступенчатый процесс, который приводит к репликации клона В-лимфоцитов [1–3]. Почти во всех случаях хроническому лимфолейкозу предшествует моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ), который обнаруживается высокоточными методами иммунофенотипирования у 5–15 % лиц старше 40 лет, риск развития МВКЛ увеличивается с возрастом [4]. МВКЛ инициируется комплексом факторов, который включает мутации ряда генов, антигенную стимуляцию, сигналы от микроокружения, эпигенетические модификации и, наконец, цитогенетические нарушения. В результате появляется клон лимфоцитов с фенотипом клеток ХЛЛ. Учитывая многократно преобладающую частоту МВКЛ, к развитию ХЛЛ приводят дополнительные генетические нарушения в 1 из 100 случаев МВКЛ. Клетки ХЛЛ существенно влияют на микроокружение, инициируя появление особого микроокружения и даже специали­зированных клеток (nurse-like cells), которые определяют их клональную экспансию и дают возможность переживать генотоксические стрессы. Время и химиотерапия приводят к клональной эволюции с накоплением генетических нарушений, которые делают клетки ХЛЛ все более автономными, быстро делящимися и рефракторными к терапии.
   Клетки ХЛЛ/ЛМЛ экспрессируют В-клеточные антигенные рецепторы с ограниченным репертуаром специфичности. Постоянная передача сигнала через эти рецепторы и характер этой передачи являются ключевым фактором, определяющим жизнеспособность клеток ХЛЛ и также характер развития этой опухоли. Предполагается, что сигнальный путь В-клеточного рецептора не зависит от антигенов, но осуществляется автономно, возможно при взаимодействии клеток ХЛЛ друг с другом [5,6].

   Эпидемиология

   Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

   ХЛЛ – самый частый вид лейкоза у взрослых. В европейских странах заболеваемость им составляет 5 случаев на 100 тыс. человек в год. Заболеваемость увеличивается с возрастом. У лиц старше 70 лет она составляет более 20 случаев на 100 тыс. человек в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах – 69 лет [7–10]. В Российской Федерации ХЛЛ выявляется реже: в 2017 г. заболеваемость составила 2,95 случая на 100 тыс. человек, медиана возраста на момент установления диагноза – 68 лет [11].

   Клиническая картина

   Cимптомы, течение

   Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

   Заболевание может протекать бессимптомно или проявляться лимфаденопатией, увеличением миндалин, спленомегалией, гепатомегалией и неспецифическими симптомами, обусловленными анемией (утомляемость, недомогание), иммуносупрессией (присоединением инфекционных осложнений), интоксикацией (В-симптомами – температурой тела >38°С более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночными профузными потами, похуданием на 10 % массы тела за последние 6 мес.).

   Диагностика

   Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

   Критерии установления диагноза/состояния
   Для постановки диагноза ХЛЛ требуются общий анализ крови и иммунофенотипическое исследование с использованием многоцветной проточной цитометрии, которое предпочтительнее выполнять по крови.

   • МВКЛ >5 000 в 1 мкл крови;
   • фенотип СD19+, CD5+, CD23+, CD79b+dim, CD20+dim, CD22+dim, sIg dim, CD81dim, CD160dim;
   • рестрикция легких цепей (каппа либо лямбда);
   • >30 % лимфоцитов в костном мозге;
   • диагноз ХЛЛ не устанавливается при наличии цитопении или связанных с заболеванием симптомов при количестве моноклональных В-лимфоцитов

   Жалобы и анамнез

   • Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ХЛЛ при каждом приеме у гематолога рекомендуется сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови для оценки состояния пациента, а также для выявления факторов, которые могут оказать влияние на выбор лечебной тактики пациента [12,16].

   Физикальное обследование

   • Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ или выявленным ХЛЛ/ЛМЛ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение визуального терапевтического осмотра, терапевтической пальпации и терапевтической аускультации для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем [12,16].

   Лабораторные диагностические исследования

   Лабораторные исследования для оценки общего состояния пациента

   • Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ или выявленным ХЛЛ/ЛМЛ при первичном или повторном приеме, при оценке ремиссии через 2 мес. после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить развернутый клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов для верификации диагноза, уточнения активности заболевания, определения возможности проведения терапии и/или (в случае ранее проведенной терапии) – развития нежелательных явлений лечения [12,16].
   • Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед проведением противоопухолевой терапии для оценки общего состояния, определения необходимости проведения сопутствующей или сопроводительной терапии или редукции доз препаратов рекомендуется выполнение следующих лабораторных исследований:

   Лабораторные исследования для верификации диагноза и оценки прогностических факторов

   • При подозрении на ХЛЛ у пациентов с числом В-лимфоцитов ≥5000 в 1 мкл рекомендуется выполнить иммунофенотипирование лимфоцитов крови методом проточной цитофлуо­риметрии с целью верификации диагноза [17].
   • При подозрении на ЛМЛ у пациентов без клинического лимфоцитоза в крови, а также у пациентов с подозрением на трансформацию рекомендуется выполнить биопсию лимфатического узла (очага поражения) и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфатического узла с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза [12,16,18].
   • Пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ для оценки объема поражения костного мозга и состояния остальных ростков кроветворения, исключения поражения костного мозга другими опухолями и инфекциями, а также для получения исходного образца костного мозга, необходимого для сравнения с образцом, полученным после проведения терапии рекомендуется: 1) получение цитологического препарата костного мозга путем пункции (стернальной пункции), цитологическое (миелограмма) и иммунофенотипическое (методом проточной цитофлуориметрии) исследование мазка костного мозга либо 2) получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов в следующих случаях [17]:
   • Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед началом 1-й и всех последующих линий терапии рекомендуется проведение молекулярно-цитогенетического исследования с применением метода флуоресцентной гибридизации (FISH) на делецию 17p и определение мутаций гена TP53, а также (при наличии возможности) на +12; del(11q), del(13q), del(17p) для определения прогностической группы и выработки тактики лечения [14].
   • Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на момент установления диагноза рекомендуется определение мутации генов IGHV для уточнения прогноза заболевания [14].
   • Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ через 6 мес. после завершения лечения рекомендуется иммунофенотипирование биологического материала методом проточной цитофлуориметрии для выявления маркеров минимальной остаточной болезни (МОБ) при гемобластозах [19].

   Другие обязательные лабораторные исследования

   • Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед проведением 1-й линии противоопухолевой терапии рекомендуется определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы резус (резус-фактора), определение фенотипа антигенов эритроцитов для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии [16].
   • Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед проведением терапии антителами к CD20 или ибрутинибом** с целью уточнения риска и в случае необходимости профилактики реактивации вирусного гепатита [20]рекомендуется выполнение развернутого вирусологического исследования для выявления маркеров вируса гепатита B, которое должно включать определение:
   • Всем первичным пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед проведением 1-й линии противоопухолевой терапии рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на наличие вируса иммунодефицита человека (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусам иммунодефицита человека ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 1 и Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии [16].
   • Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на момент установления диагноза, после каждой иммуносупрессивной терапии и после каждой тяжелой бактериальной инфекции рекомендуется определение уровня иммуноглобулинов [12,16].

   Инструментальные диагностические исследования

   • Всем пациентам перед началом терапии ХЛЛ/ЛМЛ, при оценке ремиссии через 2 мес. после завершения терапии (если имелось поражение лимфатических узлов области средостения и/или легочной ткани), а также при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение КТ грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) для уточнения наличия и распространенности лимфаденопатии или оценки противоопухолевого эффекта, если исследование выполнено в динамике [12,16].
   • Пациентам перед началом терапии ХЛЛ/ЛМЛ, если выявлены противопоказания к КТ, при оценке ремиссии через 2 мес. после завершения терапии (если имелось поражение лимфатических узлов области средостения и/или легочной ткани), а также при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется для уточнения наличия и распространенности лимфаденопатии выполнить следующие исследования [12,16]:
   • Пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ либо с установленным диагнозом ХЛЛ/ЛМЛ, у которых имеются клинические признаки синдрома Рихтера или ходжкинской трансформации (прогрессирующий рост лимфатических узлов, потеря веса, персис­тирующая лихорадка без признаков инфекции, высокий уровень лактатдегидрогеназы, гиперкальциемия), рекомендуется выполнить позитронную эмиссионную томографию с применением туморотропных радиофармпрепаратов для исключения трансформации либо для выявления зон с вероятной трансформацией [21].
   • Всем пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ перед началом терапии для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем и для определения необходимости их профилактики или лечения рекомендуется выполнить следующие исследования [16]:

   Иные диагностические исследования

   • Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ с коморбидностью, которая может повлиять на выбор программы противоопухолевого лечения, перед началом терапии рекомендуется консультация соответствующего врача-специалиста (врача-кардиолога, врача-невролога, врача-оториноларинолога и др.) [16].

   Лечение

   Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

   Показания к началу терапии В-клеточного ХЛЛ

   • Всем пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ рекомендуется начало специфической терапии только при наличии показаний в соответствии с критериями IWCLL 2018 (см. приложение А3.2) [12,16].

   Первая линия лечения ХЛЛ

   Цели лечения в первую очередь определяются возрастом, а также числом и тяжестью сопутствующих заболеваний (табл. 3).

   Таблица 3. Подразделение на группы пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом

   Коморбидность, возраст	Нет значимой коморбидности	Значимая коморбидность	Старческий возраст, органные патологии
   Цель терапии	Долгосрочная ремиссия, эрадикация МОБ	Контроль над болезнью, низкая токсичность	Паллиативная

   Существует объективная шкала оценки числа и тяжести сопутствующих заболеваний (коморбидности) – CIRS (Cumulative Illness Rating Score) (см. приложение Г2). В реальной клинической практике оценка кумулятивного индекса коморбидности не требуется. В настоящее время понятие «значимая коморбидность» не может быть объективно и воспроизводимо определено. В связи с этим распределение пациентов на терапевтические группы проводится по решению врача.
   Результаты крупных клинических исследований 2000-х гг. убедительно свидетельствуют о низкой эффективности иммунохимиотерапии у пациентов с делецией 17p. Однако это цитогенетическое нарушение выявляется до начала терапии 1-й линии только у 7 % пациентов. Число пациентов с клинической рефрактерностью (прогрессированием на фоне лечения или быстрым рецидивом) приблизительно в 2 раза больше. Эти наблюдения легли в основу понятия ХЛЛ высокого риска.

   1. К 1-й группе относятся молодые пациенты (менее 65 лет) без делеции 17p и/или мутации TP53 с хорошим соматическим статусом без сопутствующих заболеваний. В этой группе необходимо стремиться к достижению полной ремиссии, по возможности с эрадикацией МОБ, поскольку только такая тактика может привести к реальному увеличению продолжительности жизни. Основа лечения пациентов этой группы – курсовая иммунохимиотерапия. В подгруппе пациентов без мутаций генов IGHV комбинация ибрутиниба** и ритуксимаба** оказалась значительно более эффективной и менее токсичной по сравнению с режимом FCR. У пациентов без мутаций генов IGHV может рассматриваться возможность терапии ибру­тинибом**.
   2. Ко 2-й группе относятся пациенты преклонного возраста (старше 65 лет), а также молодые пациенты со множеством сопутствующих заболеваний. В этой группе нужно стремиться к достижению эффективного контроля над опухолью, избегая неоправданной токсичности. Аналоги пуринов в этой группе лучше не использовать или применять в редуцированном виде.
   3. К 3-й группе относятся пациенты с делецией 17p и/или мутацией TP53 независимо от возраста и коморбидности. Терапией выбора у этих пациентов является применение ибрутиниба** в монорежиме. У молодых пациентов при возможности терапия ибрутинибом** должна служить подготовкой к трансплантации аллогенных стволовых клеток.

   Первая линия лечения ХЛЛ/ЛМЛ у пациентов моложе 65 лет с хорошим соматическим статусом без выявленной делеции 17p или мутации TP53

   • Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности (физически активным, без тяжелых сопутствующих заболеваний, с нормальной функцией почек) без делеции 17p или мутации TP53 в качестве 1-й линии лечения рекомендуется для достижения ремиссии проведение иммунохимиотерапии по схеме FCR: (Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1; #Флударабин** – 25 мг/м 2 в/в кап., дни 1–3; #Циклофосфамид** – 250 мг/м 2 в/в кап., дни 1–3). (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [23,24].
   • Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65–70 лет без значимой коморбидности (физически активным, без тяжелых сопутствующих заболеваний, с нормальной функцией почек) без делеции 17p или мутации TP53, у которых не может быть проведен режим FCR (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3), в качестве 1-й линии рекомендуется проведение иммунохимиотерапии по схеме RB (ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1; #бендамустин** – 90 мг/м 2 в/в кап., дни 1, 2) для достижения ремиссии (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [25,26].
   • Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65–70 лет без значимой коморбидности без мутаций генов IGHV при наличии возможности в качестве одной из опций 1-й линии терапии может быть рекомендована для достижения ремиссии терапия ибрутинибом** в монорежиме в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности или в комбинации с ритуксимабом** (ибрутиниб** – 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день, ежедневно; #ритуксимаб** – 50 мг/м 2 в/в кап., день 1 цикла 2; 375 мг/м 2 в/в кап., день 2 цикла 2; 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 3–7, лечение возобновляется на 29-й день, всего 7 циклов) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [27,28].
   • Пациентам, получающим ритуксимаб** в 1-й линии лечения ХЛЛ/ЛМЛ, при сложности осуществления венозного доступа начиная со 2-й дозы может быть рекомендовано применение подкожной формы ритуксимаба** в фиксированной дозе 1600 мг (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [30].

   Первая линия лечения ХЛЛ у пожилых пациентов и пациентов с коморбидностью без выявленной делеции 17p или мутации TP53

   • Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ старше 65–70 лет и пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или угнетением почечной функции без делеции 17p или мутации TP53рекомендуется для достижения ремиссии проведение 1-й линии терапии по одной из следующих схем в зависимости от предпочтений и опыта медицинского центра и лечащего врача (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):
   1. Хлорамбуцил** 0,5 мг/кг внутрь, дни 1, 15 + обинутузумаб** 1000 мг в/в, день 1 (100 мг в течение 4 часов), 2 (900 мг), 8, 15 (цикл 1), день 1 (циклы 2–6). Лечение возобновляется на 29-й день [31].
   2. #Бендамустин** 90 мг/м 2 в/в кап., дни 1, 2 ± ритуксимаб** 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1. Лечение возобновляется на 29-й день [25,26,32].
   3. Ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день, ежедневно ± ритуксимаб** 50 мг/м 2 в/в кап., день 1 цикла 2; 375 мг/м 2 в/в кап., день 2 цикла 2; 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 3–7, лечение возобновляется на 29-й день [33–35].
   4. Режим FCR-Lite (ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1; флударабин** – 20 мг/м 2 внутрь, дни 1–3; циклофосфамид** – 150 мг/м 2 внутрь, дни 1–3. Лечение возобновляется на 29-й день) [36].
   5. Хлорамбуцил** 10 мг/м 2 внутрь, дни 1–7 + ритуксимаб** 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1. Лечение возобновляется на 29-й день [37,38].
   6. #Венетоклакс 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 мес + обинутузумаб** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6 [39].
   7. Венетоклакс в режиме монотерапии 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), до прогрессирования или развития непереносимой токсичности – пациентам, которым лечение ибрутинибом** не может быть назначено [40].
   • Пациентам старше 75–80 лет с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ и невысокой ожидаемой продолжительностью жизни, обусловленной возрастом, органной недостаточностью, тяжелыми сопутствующими заболеваниями, рекомендованы наименее токсичные варианты терапии:
   1. Монотерапия хлорамбуцилом** 0,07–0,20 мг/кг внутрь ежедневно в течение 2–4 нед. с последующим подбором дозы. [41].
   2. Монотерапия моноклональными антителами к CD20 — ритуксимаб** или обинутузумаб** в соответствующей зарегистрированной инструкции дозировке [42].
   3. Монотерапия ибрутинибом** в малых дозах, соответственно зарегистрированной инструкции [43].

   Первая линия лечения ХЛЛ у пациентов с делецией 17p или мутацией TP53

   • Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) для достижения ремиссии при наличии возможности рекомендована терапия ибрутинибом** до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. Ибрутиниб** может применяться как в монорежиме, так и в комбинации с иммунохимиопрепаратами (бендамустин**, ритуксимаб**) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [33,44].
   • Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) при наличии возможности рекомендована терапия комбинацией венетоклакса 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 мес. и обинутузумаба** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6. фиксированной продолжительностью 12 мес. (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [39].
   • Молодым пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ без значимой коморбидности из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) после терапии ибрутинибом** и при достижении объективного ответа в 1-й линии рекомендовано рассмотреть возможность проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [45,46].
   • Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53), которым лечение ибрутинибом** не может быть назначено, при наличии возможности рекомендуется назначение венетоклакса в режиме монотерапии (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [47].

   Выбор терапии ХЛЛ 2-й и последующих линий

   • терапия 1-й линии;
   • время наступления рецидива;
   • клиническая картина рецидива.
   • Пациентам с поздним рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ после иммунохимиотерапии (>24 мес. после последней терапии) при отсутствии делеции 17p и мутации TP53рекомендуется один из следующих вариантов лечения (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):
   1. Повтор иммунохимиотерапии 1-й линии [48].
   2. Альтернативный режим иммунохимиотерапии [48,49].
   3. Ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности ± BR (#бендамустин** – 90 мг/м 2 в/в кап., дни 2–3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2–6; ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в кап., день 1 цикла 1; 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 2–6. Лечение возобновляется на 29-й день., всего 6 циклов) [50–53].
   4. Комбинация венетоклакса 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м 2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений [54].
   • Пациентам с ранним (TP53 по возможности рекомендована монотерапия ибрутинибом** в соответствии с зарегистрированной инструкцией [50,51].
   • Пациентам с ранним (TP53 в качестве альтернативы ибрутинибу** может быть рекомендована комбинация венетоклакса 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м 2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений для применения фиксированным курсом длительностью
     24 мес. (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [54].
   • Пациентам с ранним (TP53 по возможности рекомендована комбинация венетоклакса 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м 2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [54].
   • Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности, которые в связи с ранним рецидивом или в связи с выявлением при рецидиве делеции 17p и/или мутации TP53 получали ибрутиниб** или комбинацию венетоклакса с ритуксимабом**, при достижении объективного ответа на терапию рецидива рекомендуется рассмотреть возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [45,46].
   • Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ, у которых наблюдался рецидив во время приема ибрутиниба**, при наличии возможности рекомендуется комбинация венетоклакса и ритуксимаба** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [47,54].
   • Пациентам, получающим ритуксимаб** по поводу рецидива либо рефрактерного течения ХЛЛ/ЛМЛ, при сложности осуществления венозного доступа начиная со 2-й дозы может быть рекомендовано применение подкожной формы ритуксимаба** в фиксированной дозе 1600 мг (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [30].
   • Пациентам с ранним рецидивом (TP53, если отсутствует возможность проведения терапии ибрутинибом** или венетоклаксом, рекомендуется консультация в федеральном центре с рассмотрением возможности проведения современной терапии в федеральном центре, или участия пациента в клиническом исследовании, или, в крайнем случае, иммунохимиотерапии в альтернативном режиме [16,29].

   Сопутствующая и сопроводительная терапия

   • Пациентам c ХЛЛ/ЛМЛ на любом этапе лечения, у которых выявлен уровень иммуноглобулина G рекомендовано при наличии возможности проведение постоянной заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином для снижения риска инфекционных осложнений [56].
   • Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ после установления диагноза рекомендуется при отсутствии противопоказаний проведение вакцинации [57–59]:

   Оценка ответа на лечение

   • Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ рекомендуется оценка терапии по критериям IWCLL 2018 (см. раздел 7.3 данных рекомендаций) при терапии ограниченной длительности (не менее чем через 2 мес. после ее окончания), при непрерывной или поддерживающей терапии (не менее чем через 2 мес. после достижения максимального ответа) [12].

   Обезболивание

   • Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется провести диагностику причины болевого синдрома и последующую патогенетическую или сипмтоматическую терапию болевого синдрома в соответствии с существующими профильными рекомендациями [60,61].

   Медицинская реабилитация

   Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

   • Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также при необходимости поддерживающая терапия для улучшения результатов лечения и качества жизни пациента [62].

   Профилактика

   Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

   Методов профилактики ХЛЛ/ЛМЛ в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор или факторы, ведущие к развитию заболевания.

   • Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на протяжении всей жизни пациента (как в период лечения, так и вне его) рекомендуется диспансерное наблюдение у гематолога [12,16].
   • Пациентам, у которых проводилось/проводится лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, рекомендуется проведение регулярных плановых скрининговых обследований из-за повышенного риска развития вторых опухолей [63,64].

   Информация

   Источники и литература

   1. Клинические рекомендации Ассоциации онкологов России
   2. Клинические рекомендации Национального гематологического общества
      1. 1. Packham G., Stevenson F. The role of the B-cell receptor in the pathogenesis of chronic lymphocytic leukaemia // Seminars in Cancer Biology. 2010. Vol. 20, № 6. P. 391–399. 2. Vardi A. et al. Immunogenetic studies of chronic lymphocytic leukemia: Revelations and speculations about ontogeny and clinical evolution // Cancer Research. American Association for Cancer Research Inc., 2014. Vol. 74, № 16. P. 4211–4216. 3. Murray F. et al. Stereotyped patterns of somatic hypermutation in subsets of patients with chronic lymphocytic leukemia: Implications for the role of antigen selection in leukemogenesis // Blood. 2008. Vol. 111, № 3. P. 1524–1533. 4. Strati P., Shanafelt T.D. Monoclonal B-cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: Diagnosis, natural history, and risk stratification // Blood. American Society of Hematology, 2015. Vol. 126, № 4. P. 454–462. 5. Zhang S., Kipps T.J. The Pathogenesis of Chronic Lymphocytic Leukemia // Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2014. Vol. 9, № 1. P. 103–118. 6. Burger J.A., Chiorazzi N. B cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia // Trends in Immunology. 2013. Vol. 34, № 12. P. 592–601. 7. Morton L.M. et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001 // Blood. 2006. Vol. 107, № 1. P. 265–276. 8. Watson L., Wyld P., Catovsky D. Disease burden of chronic lymphocytic leukaemia within the European Union // Eur. J. Haematol. 2008. Vol. 81, № 4. P. 253–258. 9. Jemal A. et al. Cancer statistics, 2007. // CA. Cancer J. Clin. 2007. Vol. 57, № 1. P. 43–66. 10. Dores G.M. et al. Chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma: Overview of the descriptive epidemiology // Br. J. Haematol. 2007. Vol. 139, № 5. P. 809–819. 11. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 12. Hallek M. et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL // Blood. American Society of Hematology, 2018. Vol. 131, № 25. P. 2745–2760. 13. Armitage J.O. Staging Non-Hodgkin Lymphoma // CA. Cancer J. Clin. Wiley, 2005. Vol. 55, № 6. P. 368–376. 14. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2016. Vol. 17, № 6. P. 779–790. 15. Swerdlow S.H. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms // Blood. 2016. 16. Никитин Е.А. et al. Хронический лимфолейкоз. // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 179–200. 17. Morice W.G. et al. Predictive value of blood and bone marrow flow cytometry in B-cell lymphoma classification: Comparative analysis of flow cytometry and tissue biopsy in 252 patients // Mayo Clin. Proc. Elsevier Ltd, 2008. Vol. 83, № 7. P. 776–785. 18. Rawstron A.C. et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. Massachussetts Medical Society, 2008. Vol. 359, № 6. P. 575–583. 19. Molica S., Giannarelli D., Montserrat E. Minimal Residual Disease and Survival Outcomes in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia: A Systematic Review and Meta-analysis. // Clin. Lymphoma. Myeloma Leuk. 2019. Vol. 19, № 7. P. 423–430. 20. Rossi D. et al. Occult hepatitis B virus infection of peripheral blood mononuclear cells among treatment-naïve patients with chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. 2009. Vol. 50, № 4. P. 604–611. 21. Conte M.J. et al. Use of positron emission tomography-computed tomography in the management of patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma // Leuk. Lymphoma. Informa Healthcare, 2014. Vol. 55, № 9. P. 2079–2084. 22. Parikh S.A., Kay N.E., Shanafelt T.D. How we treat Richter syndrome. // Blood. 2014. Vol. 123, № 11. P. 1647–1657. 23. Hallek M. et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: A randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet. Lancet Publishing Group, 2010. Vol. 376, № 9747. P. 1164–1174. 24. Fischer K. et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: Updated results of the CLL8 trial // Blood. American Society of Hematology, 2016. Vol. 127, № 2. P. 208–215. 25. Fischer K. et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: A multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30, № 26. P. 3209–3216. 26. Eichhorst B. et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2016. Vol. 17, № 7. P. 928–942. 27. Shanafelt T., Wang V., Kay N. A randomized phase III study of ibrutinib (PCI-32765)-based therapy vs. standard fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) chemoimmunotherapy in untreated younger patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): a trial of the ECOG-ACRIN Cancer // ASH Annual Meeting. 2018. P. LBA-4. 28. Burger J.A. et al. Randomized trial of ibrutinib vs ibrutinib plus rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia. // Blood. 2019. Vol. 133, № 10. P. 1011–1019. 29. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Practice Guidelines in Oncology. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. 2019. 30. Assouline S. et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of subcutaneous versus intravenous rituximab plus chemotherapy as treatment for chronic lymphocytic leukaemia (SAWYER): a phase 1b, open-label, randomised controlled non-inferiority trial. // Lancet. Haematol. 2016. Vol. 3, № 3. P. e128-38. 31. Goede V. et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions // N. Engl. J. Med. Massachussetts Medical Society, 2014. Vol. 370, № 12. P. 1101–1110. 32. Michallet A.S. et al. Rituximab plus bendamustine or chlorambucil for chronic lymphocytic leukemia: Primary analysis of the randomized, open-label mable study // Haematologica. Ferrata Storti Foundation, 2018. Vol. 103, № 4. P. 698–706. 33. Burger J.A. et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. Massachussetts Medical Society, 2015. Vol. 373, № 25. P. 2425–2437. 34. Burger J.A. et al. Ibrutinib for First-Line Treatment of Older Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL): A 4-Year Experience From the REASONATE-2 Study // EHA 23 Proceedings. 2018. P. Abstract PF343. 35. Woyach J.A. et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 379, № 26. P. 2517–2528. 36. Nikitin E. Randomised Comparison Of FCR-Lite And ClbR (Chlorambucil Plus Rituximab) Regimens In Elderly Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia // EHA 18 Proceedings. 2013. P. Abstract NS1147. 37. Foà R. et al. Chlorambucil plus rituximab with or without maintenance rituximab as first-line treatment for elderly chronic lymphocytic leukemia patients // Am. J. Hematol. Wiley-Liss Inc., 2014. Vol. 89, № 5. P. 480–486. 38. Hillmen P. et al. Rituximab plus chlorambucil as first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia: Final analysis of an open-label phase II study // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2014. Vol. 32, № 12. P. 1236–1241. 39. Fischer K. et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380, № 23. P. 2225–2236. 40. Jones J.A. et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. // Lancet. Oncol. 2018. Vol. 19, № 1. P. 65–75. 41. Catovsky D., Else M., Richards S. Chlorambucil-still not bad: A reappraisal // Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia. Elsevier Inc., 2011. Vol. 11, № SUPPL.1. P. S2. 42. Hainsworth J.D. et al. Single-agent rituximab as first-line and maintenance treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma: A phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21, № 9. P. 1746–1751. 43. Michallet A.-S. et al. Ibrutinib in very elderly patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: A real-world experience of 71 patients treated in France: A study from the French Innovative Leukemia Organization (FILO) group. // Am. J. Hematol. 2017. Vol. 92, № 6. P. E105–E107. 44. Burger J.A. et al. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia: A single-arm, phase 2 study // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2014. Vol. 15, № 10. P. 1090–1099. 45. Sorror M.L. et al. Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26, № 30. P. 4912–4920. 46. Dreger P. et al. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: Long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial // Blood. 2010. Vol. 116, № 14. P. 2438–2447. 47. Stilgenbauer S. et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2016. Vol. 17, № 6. P. 768–778. 48. Tam C.S. et al. Life After FCR: Outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia who progress after frontline treatment with Fludarabine, Cyclophosphamide and Rituximab. // Blood. 2014. P. 3059–3064. 49. Fischer K. et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: A Multicenter Phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29, № 26. P. 3559–3566. 50. Byrd J.C. et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371, № 3. P. 213–223. 51. Moreno C. et al. Ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia: updated efficacy and safety of the RESONATE study with up to four years of follow-up // EHA 22 Proceedings. 2017. P. Abstract S769. 52. Chanan-Khan A. et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): A randomised, double-blind, phase 3 study // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2016. Vol. 17, № 2. P. 200–211. 53. Hallek M. et al. Three-year follow-up of patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) receiving ibrutinib plus bendamustine and rituximab (BR) versus placebo plus BR: an update of the HELIOS study. // Leuk. Lymphoma. 2017. Vol. 58. P. 192–194. 54. Seymour J.F. et al. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378, № 12. P. 1107–1120. 55. Castro J.E. et al. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia // Leukemia. Nature Publishing Group, 2009. Vol. 23, № 10. P. 1779–1789. 56. Raanani P. et al. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis. // Leuk. Lymphoma. 2009. Vol. 50, № 5. P. 764–772. 57. Константинова Т.С., Клясова Г.А., Капланов К.Д. Лечение и профилактика инфекционных осложнений у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 289–311. 58. Rubin L.G. et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. // Clin. Infect. Dis. 2014. Vol. 58, № 3. P. 309–318. 59. Sinisalo M. et al. Response to vaccination against different types of antigens in patients with chronic lymphocytic leukaemia. // Br. J. Haematol. 2001. Vol. 114, № 1. P. 107–110. 60. Абузарова Г.Р. et al. Обезболивание взрослых и детей при оказании медицинской помощи. Методические рекомендации. ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России., 2016. 94 p. 61. Абузарова Г.Р. Лечение болевого синдрома у онкологических больных // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 278–288. 62. Paul K.L. Rehabilitation and exercise considerations in hematologic malignancies. // Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2011. Vol. 90, № 5 Suppl 1. P. S88-94. 63. Reda G. et al. Secondary Malignancies in Chronic Lymphocytic Leukemia: A Single Centre Retrospective Analysis of 514 Cases // Blood. 2015. Vol. 126, № 23. 64. Beiggi S. et al. Increased risk of second malignancies in chronic lymphocytic leukaemia patients as compared with follicular lymphoma patients: a Canadian population-based study. // Br. J. Cancer. 2013. Vol. 109, № 5. P. 1287–1290. 65. Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649–655. 66. Linn B.S., Linn M.W., Gurel L. Cumulative illness rating scale // J. Am. Geriatr. Soc. 1968. Vol. 16, № 5. P. 622–626.

      Информация

      Список сокращений

      АЛТ – аланинаминотрансфераза
      АСТ – аспартатаминотрансфераза
      АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
      ВБП – выживаемость без прогрессирования
      ДИ – доверительный интервал
      КТ – компьютерная томография
      ЛМЛ – лимфома из малых лимфоцитов
      МВКЛ – моноклональный В-клеточный лимфоцитоз
      МНО – международное нормализованное отношение
      МОБ – минимальная остаточная болезнь
      МПИ – международный прогностический индекс
      ОВ – общая выживаемость
      ОР – отношение рисков
      УЗИ – ультразвуковое исследование
      ХЛЛ –хронический лимфоцитарный лейкоз
      Chl-G – режим иммунохимиотерапии, включающий обинутузумаб** и хлорамбуцил** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)
      Chl-R – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и хлорамбуцил** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)
      CTC – общие критерии токсичности
      FCR – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин** и циклофосфамид** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)
      FCR-Lite – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин** и циклофосфамид** с редукцией доз цитостатических препаратов (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)
      FISH – флуоресцентная гибридизаация in situ
      IGHV – вариабельные участки тяжелых цепей иммуноглобулинов
      IWCLL – Международная рабочая группа по изучению хронического лимфоцитарного лейкоза
      RB – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и бендамустин (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)
      R-CD – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, циклофосфамид** и дексаметазон** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)
      R-FCM – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин**, циклофосфамид** и митоксантрон** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)
      R-HDMP – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и метил­преднизолон** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

      Термины и определения

      ECOG – оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) (см. приложение Г1).

      В-симптомы – неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку (температуру тела выше 38°С) более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночные профузные поты, похудание на 10 % массы тела за последние 6 мес.
      Лимфома из малых лимфоцитов – это В-клеточная опухоль из малых В-лимфоцитов с иммунофенотипом хронического лимфоцитарного лейкоза, характери­зующаяся наличием лимфаденопатии и/или спленомегалии с содержанием В-лимфоцитов в периферической крови ≤5 × 10 9 /л без морфологических признаков поражения костного мозга.
      Синдром Рихтера – появление крупноклеточной лимфомы на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза.
      Ходжкинская трансформация – появление лимфомы Ходжкина на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза.
      Хронический лимфоцитарный лейкоз – это опухоль из малых В-лимфоцитов, характеризующаяся пролиферацией и накоплением аберрантных лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфоидных тканях; критерием постановки диагноза является обнаружение абсолютного В-клеточного лимфоцитоза в крови (>5 × 10 9 /л моноклональных В-лимфоцитов). Хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфома из малых лимфоцитов представляют собой различные проявления одного и того же заболевания.
      Трансформация – развитие диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы или лимфомы Ходжкина на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза или лимфомы из малых лимфоцитов.

      Организация оказания медицинской помощи

      Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:

      1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
      2. в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;
      3. на основе настоящих клинических рекомендаций;
      4. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

      Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

      При выявлении у пациента ХЛЛ/ЛМЛ или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

      Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания.

      В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

      При выявлении ХЛЛ/ЛМЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

      Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает профилактику, диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

      В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами с привлечением при необходимости других врачей-специалистов, при необходимости – с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.
      Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «гематология», определяются врачом-гематологом/консилиумом врачей с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

      Показания к экстренной госпитализации:
      1. Развитие тяжелой инфекции (необязательна госпитализация в гематологический стационар).
      2. Развитие угрожающих жизни цитопений (глубокой анемии, геморрагического синдрома, нейтропении).
      3. Развитие осложнений ХЛЛ, включая синдром Рихтера, симптоматическую лимфаденопатию и органомегалию с риском развития тяжелых осложнений, нейролейкемию, специфический плеврит и хилоторакс с признаками дыхательной недостаточности, паранеопластические и аутоиммунные синдромы, другие осложнения, угрожающие жизни.
      4. Развитие осложнений терапии, включая синдром лизиса опухоли, тяжелые инфузионные реакции, миелотоксический агранулоцитоз с лихорадкой и другие осложнения, угрожающие жизни.

      Показания к плановой госпитализации:
      1. Проведение терапии в случаях, требующих круглосуточного наблюдения за пациентом по причине тяжести состояния, обусловленного опухолью, или по причине риска осложнений, связанных с программой лечения или сопутствующими заболеваниями.
      2. Обследование пациента, включающее биопсию и инвазивные вмешательства, в случаях, когда оно не может быть проведено амбулаторно.

      Показания к выписке пациента из медицинской организации:

      1. Завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи, в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях.
      2. Отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь, при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях.
      3. Необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.
      4. Решение врачебной комиссии об отсутствии показаний к пребыванию пациента в стационаре в связи с бесперспективностью лечения и необходимостью оказания только паллиативной помощи.

      Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию составляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

      Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

      Стадирование лимфомы из малых лимфоцитов

      Стадирование ЛМЛ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (табл. Г1.1) [13].

      Таблица 7.1. Стадирование лимфом по Ann Arbor, модификация Cotswold

      • Поражение одной лимфатической зоны или структуры[1]
      • Поражение 2 или более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы;
      • локализованное в пределах 1 сегмента поражение
        1 экстралимфатического органа или ткани и его регионарных лимфатических узлов с поражением или без поражения других лимфатических областей по ту же сторону диафрагмы
      • Поражение лимфатических узлов или структур по обе стороны диафрагмы;
      • локализованное в пределах 1 сегмента поражение
        1 экстралимфатического органа или ткани и его регионарных лимфатических узлов с поражением других лимфатических областей по обе стороны диафрагмы
      • Диссеминированное (многофокусное) поражение 1 или нескольких экстралимфатических органов с поражением или без поражения лимфатических узлов;
      • изолированное поражение экстралимфатического органа
        с поражением отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов;
      • поражение печени и/или костного мозга
      • Отсутствие признаков В-стадии
      • температура тела выше 38°С не менее 3 дней подряд без признаков воспаления;
      • ночные профузные поты;
      • похудание на 10 % массы тела за последние 6 мес.
      • локализованное поражение 1 экстралимфатического органа или ткани в пределах 1 сегмента без поражения лимфатических узлов;
      • стадия I или II с ограниченным экстранодальным вовлечением прилежащего органа или ткани

      Общая выживаемость пациентов в группах по МПИ

      Таблица 7.2. Общая выживаемость пациентов в группах по МПИ

      Группа риска	Балл	Число пациентов, абс. (%)	5-летняя ОВ, %
      Низкая	0–1	340 (29)	93,2
      Промежуточная	2–3	464 (39)	79,4
      Высокая	4–6	326 (27)	63,6
      Очень высокая	7–10	62 (5)	23,3

      Оценка ответа на лечение при ХЛЛ

      Оценка ответа на лечение проводится в соответствии с обновленными критериями, предложенными Международной рабочей группой по ХЛЛ (IWCLL) в 2018 г. (табл. Г4.1) [12].

      Таблица 7.3. Оценка ответа на лечение при хроническом лимфоцитарном лейкозе

      Показатель	Полная ремиссия	Частичная ремиссия	Прогрессия
      А. Параметры, характеризующие массу опухоли
      Лимфаденопатия	отсутствие узлов >1,5 см	Уменьшение ≥50 %	Увеличение ≥50 %
      Гепатомегалия	Нет	Уменьшение ≥50 %	Увеличение ≥50 %
      Спленомегалия	Кранио-каудальный размер селезенки	Уменьшение ≥50 % от величины, на которую увеличена исходно	Увеличение ≥50 %
      Лимфоциты крови		Уменьшение ≥50 % от исходного уровня	Увеличение ≥50 % от исходного уровня
      Костный мозг	Нормоклеточный,	Уменьшение инфильтрации костного мозга на 50 %	–
      Конституциональные симптомы	Нет	Любые	Любые
      А. Параметры, характеризующие функцию костного мозга
      Тромбоциты	>100 × 10 9 /л	> 100 × 10 9 /л или повышение ≥50 % от исходного	Снижение ≥50 % от исходного по причине ХЛЛ
      Гемоглобин	>110 г/л (без трансфузий и эритропоэтинов)	>110 г/л или повышение ≥50 % от исходного	Снижение ≥20 г/л от исходного по причине ХЛЛ
      Нейтрофилы	>1,5 × 10 9 /л	>1,5 × 10 9 /л или повышение >50 % от исходного	–

      Стабилизация заболевания устанавливается в ситуациях, не удовлетворяющих критериям ни частичной ремиссии, ни прогрессии.

      Критерии оценки качества медицинской помощи

      №	Критерии качества	Оценка выполнения
      1	Пациенту с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ или выявленным ХЛЛ/ЛМЛ при первичном или повторном приеме, при оценке ремиссии через 2 мес. после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания выполнен развернутый клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов	Да/Нет
      2	Пациенту с подозрением на ХЛЛ с количеством В-лейкоцитов ≥5000 в 1 мкл выполнено иммунофенотипическое исследование лимфоцитов крови методом проточной цитофлуориметрии	Да/Нет
      3	Пациенту с подозрением на ЛМЛ без клинического лимфоцитоза в крови либо пациенту с подозрением на трансформацию выполнена биопсия лимфатического узла (очага поражения)	Да/Нет
      4	У первичного пациента с ХЛЛ/ЛМЛ с подозрением на трансформацию получен гистологический препарат костного мозга (выполнена трепанобиопсия костного мозга)	Да/Нет
      5	Первичному пациенту при установке диагноза ХЛЛ/ЛМЛ либо пациенту с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ перед началом терапии, при оценке ремиссии через 2 мес. после завершения терапии, а также при подозрении на рецидив заболевания выполнена КТ грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) или рентгенография органов грудной клетки в 2 проекциях и УЗИ лимфатических узлов и внутренних органов	Да/Нет
      6	У пациента с ХЛЛ/ЛМЛ, получающего терапию ограниченной длительности, выполнена оценка терапии по критериям IWCLL 2018 не менее чем через 2 мес. после окончания терапии	Да/Нет
      7	У пациента с ХЛЛ/ЛМЛ, получающего непрерывную или поддерживающую терапию, выполнена оценка терапии по критериям IWCLL 2018 не менее чем через 2 мес. после достижения максимального ответа	Да/Нет

      [1] К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, вилочковую железу, кольцо Вальдейера, червеобразный отросток, пейеровы бляшки.

      Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

      1. Бялик Татьяна Евгеньевна, к.м.н., врач-онкогематолог, ассистент кафедры онкологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.
      2. Зарицкий Андрей Юрьевич, д.м.н., профессор, директор Института гематологии ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России.
      3. Исебер Лоик, профессор, гематолог, Онкологический центр Тулузы, Франция.
      4. Капланов Камиль Даниялович, к.м.н., заведующий гематологическим отделением Волгоградского областного клинического онкологического диспансера, ассистент кафедры онкологии с курсом онкологии и гематологии ФУВ ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный внештатный гематолог Комитета по здравоохранению Администрации Волгоградской области, член Российского общества онкогематологов, член Национального гематологического общества.
      5. Лопаткина Татьяна Николаевна, к.м.н., врач-терапевт, гастроэнтеролог, доцент кафедры терапии, профессиональных болезней и пульмонологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.
      6. Луговская Светлана Алексеевна, д.м.н., профессор кафедры клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, член Национального гематологического общества.
      7. Мухортова Ольга Валентиновна, д.м.н., врач-радилог высшей категории, старший научный сотрудник отдела ядерной диагностики (ПЭТ-центра) на базе ФГБУ «НМИЦ сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России.
      8. Никитин Евгений Александрович, д.м.н., профессор, заведующий дневным стационаром гематологии, онкологии и химиотерапии городского гематологического центра ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы», член правления Российского общества онкогематологов, член правления Национального гематологического общества.
      9. Османов Евгений Александрович, д.м.н., профессор, зав. отделом гематологии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры онкологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава Росси, член правления Национального гематологического общества.
      10. Поддубная Ирина Владимировна, академик РАН, заслуженный деятель образования РФ, д.м.н., профессор, зав. кафедрой онкологии и паллиативной медицины, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, председатель Российского общества онкогематологов.
      11. Самойлова Ольга Сергеевна, к.м.н., врач-гематолог, заведующая гематологическим отделением Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко, главный внештатный гематолог Приволжского федерального округа, член Российского общества онкогематологов, член Национального гематологического общества.
      12. Стадник Елена Александровна, к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России, старший научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России, член Российского общества онкогематологов.
      13. Фалалеева Наталья Александровна – д.м.н., зав. отделением противоопухолевого лекарственного лечения МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, член Ассоциации онкологов России и Российской Ассоциации терапевтических радиационных онкологов.
      14. Байков Вадим Валентинович – д.м.н., профессор кафедры патологической анатомии, заведующий лабораторией патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, член президиума Российского общества патологоанатомов, член правления Российского общества онкогематологов.
      15. Ковригина Алла Михайловна – д.б.н., профессор кафедры патологической анатомии, цитологии и молекулярной патологии Института повышения квалификации ФМБА РФ, заведующая патологоанатомическим отделением «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член президиума Российского общества патологоанатомов, член правления Российского общества онкогематологов.
      16. Невольских Алексей Алексеевич – д.м.н., заместитель директора по лечебной МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
      17. Иванов Сергей Анатольевич – профессор РАН, д.м.н., директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
      18. Хайлова Жанна Владимировна – кандидат медицинских наук, заместитель директора по организационно-методической работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
      19. Геворкян Тигран Гагикович — заместитель директора НИИ КЭР ФГБУ НМИЦ Онкологии им. Н.Н. Блохина

      Конфликт интересов отсутствует.

      Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

      Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

      • врачи-гематологи;
      • врачи-онкологи;
      • студенты медицинских вузов.

      Методология сбора доказательств
      Методы, использованные для сбора / селекции доказательств: поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0,3.

      Поиск в электронных базах данных.
      Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кок­рейновскую библиотеку, базы данных PubMed и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

      Методы, использованные для анализа доказательств:

      • обзоры опубликованных метаанализов;
      • систематические обзоры с таблицами доказательств.

      Методы, использованные для качества и силы доказательств:

      • консенсус экспертов;
      • оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. А1–А3).

      В настоящих клинических рекомендациях приведены уровни достоверности доказательств и уровни убедительности рекомендаций в соответствии рекомендациями по разработке и актуализации клинических рекомендаций (приказ Минздрава России от 28.02.2019 г. № 103н).

      Таблица А1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

      УДД	Расшифровка
      1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
      2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
      3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
      4	Несравнительные исследования, описание клинического случая
      5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

      Таблица А2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

      УДД	Расшифровка
      1	Систематический обзор РКИ с применением метаанализа
      2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа
      3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
      4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»
      5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

      Таблица А3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций(УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

      УУР	Расшифровка
      A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
      B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
      C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

      Методология валидизации рекомендаций

      Методы валидизации:
      • внешняя экспертная оценка;
      • внутренняя экспертная оценка.

      Описание методики валидизации рекомендаций
      Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.
      Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных федеральных центров РФ и практическими врачами. Проект клинических рекомендаций был рассмотрен на совещаниях рабочей группы в 2017–2018 гг., на форуме экспертов по вопросам диагностики и лечения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний «Лимфорум», ежегодной российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», а также в рамках IV Конгресса гематологов России.

      Порядок обновления клинических рекомендаций
      Актуализация проводится не реже чем 1 раз в 3 года или при появлении новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов, страдающих ХЛЛ/ЛМЛ, но не чаще 1 раза в 6 месяцев. Решение об обновлении принимает Минздрав России на основе предложений медицинских профессиональных некоммерческих организаций. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

      Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов инструкции по применению лекарственного препарата

      Приложение А3.1. Значение маркеров вируса гепатита В при ХЛЛ

      Клетки ХЛЛ могут быть дополнительным резервуаром для вируса гепатита В. Латентная инфекция, вызванная HBV, выявляется у пациентов с ХЛЛ чаще. Значение маркеров HBV-инфекции и предполагаемые действия представлены в табл. 3.1.

      Таблица А3.1. Значение маркеров вирусного гепатита B

      Расшифровка	HBs-Ag	Анти-HBc	Анти-HBs	ДНК HBV	Действия
      Не контактировал с HBV	–	–	–	–	Провести вакцинацию. Противопоказаний к анти-CD20 нет
      Вакцинация проведена	–	–	+	–	Противопоказаний к анти-CD20 нет
      Реконвалесцент	–	+	+	–	Противопоказаний к анти-CD20 нет
      Возможное латентное носительство HBV	–	+	–	+/-	Контроль ДНК HBV каждые 2 мес. во время терапии анти-CD20, назначение противовирусной терапии при появлении HBsAg или ДНК HBV
      Неактивное носительство HBsAg	+	±	–	±	Назначение противовирусных препаратов во время терапии анти-CD20+ + год после окончания
      Хронический гепатит B	+	*	*	±	Отказаться от анти-CD20 или противо­вирусная терапия до терапии, весь период лечения + 1 год после окончания*

      * При необходимости назначения анти-CD20 показан постоянный прием энтекавира** 0,5 мг/сут. Энтекавир** назначают на весь период лечения/поддерживающей терапии и не менее 1 года после завершения иммуносупрессивной терапии при неоднократных отрицательных результатах тестирования на ДНК вируса гепатита B в крови. Оптимальная продолжительность терапии энтекавиром** после завершения терапии ритуксимабом** не определена. Если пациенту с ХЛЛ специфическая терапия не показана, в профилактическом назначении энтекавира** нет необходимости. Ламивудин не должен применяться у пациентов с ХЛЛ, поскольку речь всегда идет о длительном приеме противовирусных препаратов. К концу 2-го года приема ламивудина к этому препарату устойчиво более 40 % штаммов HBV, к концу 4-го года приема – 70 % штаммов HBV. При развитии устойчивости к энтекавиру** показан переход на тенофовир**.

      Приложение А3.2. Показания к началу лечения ХЛЛ/ЛМЛ

      Терапия ХЛЛ/ЛМЛ должна начинаться при наличии как минимум 1 из следующих показаний по критериям IWCLL 2018 [12]:

      1. Стадия С по J.L. Binet.
      2. Один или более симптомов интоксикации:
      • потеря >10 % массы тела за 6 мес. (если пациент не принимал меры для похудания);
      • слабость (общее состояние по ECOG ≥2, нетрудоспособность);
      • субфебрильная лихорадка в течение ≥2 нед. без признаков инфекции;
      • ночные поты, сохраняющиеся более 1 мес., без признаков инфекции.
      1. Нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга.
      2. Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентная к преднизолону.
      3. Большие размеры селезенки (>6 см ниже реберной дуги), явное увеличение органа.
      4. Массивная (≥10 см в максимальном диаметре) и/или нарастающая лимфаденопатия.
      5. Время удвоения числа лимфоцитов менее 6 мес.
      6. Экстранодальное поражение, симптомное или влияющее на функцию пораженного органа.

      Приложение А3.3. Режимы лекарственного лечения ХЛЛ

      Монотерапия
      Монотерапия хлорамбуцилом** – курсовой формат

      • Хлорамбуцил** – 10 мг/м 2 внутрь в 1–7-й дни.

      Лечение возобновляется на 29-й день.

      Монотерапия хлорамбуцилом** – постоянный формат

      • Хлорамбуцил** – 0,07–0,20 мг/кг внутрь ежедневно в течение 2–4 нед. с последующим подбором дозы.

      Монотерапия #бендамустином**

      • #Бендамустин** – 90 мг/м 2 в/в в 1-й, 2-й дни.

      Лечение возобновляется на 29-й день.

      Монотерапия ибрутинибом**

      • Ибрутиниб** – 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

      Монотерапия венетоклаксом

      • Венетоклакс – 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

      Полихимиотерапия
      FCR внутривенный

      • Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1.
      • #Флударабин** – 25 мг/м 2 в/в кап., дни 1–3.
      • #Циклофосфамид** – 250 мг/м 2 в/в кап., дни 1–3.

      Лечение возобновляется на 29-й день.

      FCR пероральный

      • Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1.
      • #Флударабин** – 40 мг/м 2 внутрь, дни 1–3.
      • #Циклофосфамид** – 250 мг/м 2 внутрь, дни 1–3.

      Лечение возобновляется на 29-й день.

      FCR—Lite

      • Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, дни 1, 5.
      • #Флударабин** – 20 мг/м 2 внутрь, дни 1–3.
      • #Циклофосфамид** – 150 мг/м 2 внутрь, дни 1–3.

      Лечение возобновляется на 29-й день.

      RB

      • Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1.
      • #Бендамустин** – 90 мг/м 2 в/в кап., дни 1, 2.

      Лечение возобновляется на 29-й день.

      Chl—R

      • Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1.
      • Хлорамбуцил** – 10 мг/м 2 внутрь, дни 1–7.

      Лечение возобновляется на 29-й день.

      Chl—G

      • Обинутузумаб** – 1000 мг в/в, день 1 (100 мг в течение 4 часов), 2 (900 мг), 8, 15 (цикл 1), день 1 (циклы 2–6).
      • Хлорамбуцил** – 0,5 мг/кг внутрь, дни 1, 15.

      Лечение возобновляется на 29-й день.

      R—HDMP

      • #Ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в кап., дни 1, 8, 15, 22.
      • Метилпреднизолон** – 1 г/м 2 в/в кап., дни 1–3.

      Лечение возобновляется на 29-й день.
      Проводят 3 курса.

      R—CD

      • Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1.
      • Циклофосфамид** – 750 мг/м 2 в/в кап., день 1.
      • Дексаметазон** – 12 мг в/в или внутрь, дни 1–7.

      Лечение возобновляется на 29-й день.

      Ибрутиниб** + ритуксимаб**

      • Ибрутиниб** – 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день, ежедневно.
      • #Ритуксимаб** – 50 мг/м 2 в/в кап., день 1 цикла 2; 375 мг/м 2 в/в кап., день 2 цикла 2; 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 3–7.

      Лечение возобновляется на 29-й день, всего 7 циклов.

      Ибрутиниб** + BR

      • Ибрутиниб** – 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.
      • #Бендамустин** – 90 мг/м 2 в/в кап., дни 2–3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2–6.
      • Ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в кап., день 1 цикла 1; 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 2–6.

      Лечение возобновляется на 29-й день., всего 6 циклов.

      Венетоклакс + ритуксимаб**

      • Венетоклакс – 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом**.
      • Ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений.

      Венетоклакс + обинутузумаб**

      • Обинутузумаб** – 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6.
      • #Венетоклакс – 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 мес.

      Приложение Б. Алгоритмы действий врача

      

      Приложение Б1. Алгоритм выбора первой линии терапии пациента с ХЛЛ/ЛМЛ

      * Монотерапия венетоклаксом показана пациентам, которым не может быть назначен ибрутиниб.

      

      Приложение Б2. Алгоритм выбора терапии рецидива ХЛЛ/ЛМЛ

      Приложение В. Информация для пациентов

      Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) представляет собой онкологическое заболевание, поражающее клетки крови и костного мозга. При хроническом ХЛЛ костный мозг вырабатывает патологически измененные, не способные выполнять свои функции лимфоциты. Они накапливаются в крови и различных органах и вытесняют нормальные клетки крови. Слово «хронический» в названии указывает, что это заболевание протекает доброкачественно.
      Лимфомой из малых лимфоцитов (ЛМЛ) называется особое проявление хронического ХЛЛ, при котором патологические лимфоциты накапливаются не в крови или костном мозге, а в лимфатических узлах.

      Еще 10 лет назад считалось, что ХЛЛ/ЛМЛ заболевают в основном пожилые люди. Однако по мере улучшения диагностики оказалось, что это заболевание может возникать и у молодых людей (40–50 лет), причем в этом возрасте оно протекает менее благоприятно.
      Врач может заподозрить ХЛЛ/ЛМЛ, опираясь на Ваши жалобы и обнаружив соответствующие симптомы при осмотре. В этом случае будет необходимо пройти ряд обследований, включая анализ крови и костного мозга. При ХЛЛ самый важный анализ – это анализ крови, без него диагноз не ставится. В анализе крови выявляется увеличение числа лимфоцитов. Диагноз обязательно подтверждается специальным исследованием – иммунофенотипированием лимфоцитов. Могут понадобиться и другие уточняющие диагноз исследования. При ЛМЛ диагноз ставится по результатам гистологического и иммуногистохимического исследования пораженного лимфатического узла.

      К сожалению, на сегодняшний день ХЛЛ/ЛМЛ неизлечим. Однако у некоторых пациентов необходимость в лечении не возникает никогда – ХЛЛ/ЛМЛ может оставаться в стабильном состоянии в течение многих лет и даже десятилетий. Было проведено много исследований, в которых сравнивалось выжидательное наблюдение и раннее начало терапии (сразу после установления диагноза). Оказалось, что лечение на ранних этапах никакого преимущества не дает, но вызывает токсические эффекты. Поэтому тактика ведения ХЛЛ/ЛМЛ выстраивается с учетом течения этой болезни – лечение применяют по мере необходимости, поскольку оно само по себе небезопасно, и тактика выжидательного наблюдения остается стандартом для многих пациентов.
      Если имеются четкие признаки прогрессирования заболевания – устойчивый рост лимфоцитоза, увеличение лимфатических узлов, селезенки, появление анемии и тромбоцитопении, врач предложит определенный курс лечения.

      Выбирая лечение, доктор учитывает:
      • состояние болезни (клиническую картину и прогностические факторы);
      • состояние пациента (возраст, сопутствующие заболевания);
      • какое лечение проводилось раньше и когда наступил рецидив.
      В результате у большинства пациентов заболевание удается эффективно контролировать современными лекарствами.

      Приложение Г. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

      Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента ECOG

      Клиническая оценка общего состояния пациента с ХЛЛ/ЛМЛ проводится по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) [65].
      Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status

      Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649–65 [65]

      Тип: шкала оценки

      Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента

      Содержание и интерпретация:

      Статус (баллы)	Описание общего состояния пациента
      0	Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания
      1	Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу)
      2	Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени проводит активно – в вертикальном положении.
      3	Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования
      4	Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели
      5	Смерть

      Приложение Г2. Шкала оценки коморбидности CIRS

      Клиническая оценка коморбидности пациента с ХЛЛ/ЛМЛ может проводиться по Кумуляционной шкале коморбидности [66].
      Оригинальное название: Cumulative Illness Rating Scale

      Источник: Linn, B. et al. Cumulative Illness Rating Scale. Journal of the American Geriatrics Society [66].

      Тип: шкала оценки

      Назначение: клиническая оценка коморбидности

      Содержание и интерпретация:

      Баллы
      0	1	2	3	4
      Болезни сердца
      Болезни сосудов (кровеносных и лимфатических)
      Болезни крови (костного мозга, селезенки и периферической крови
      Болезни органов дыхательной системы (трахеи, бронхов и легких)
      Болезни органов чувств (глаз, носа, ушей, глотки и гортани)
      Болезни органов верхних отделов пищеварительной системы (пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы (не включая СД) и желчного пузыря)
      Болезни органов нижних отделов пищеварительной системы (тонкого и толстого кишечника)
      Болезни печени
      Болезни почек
      Болезни органов мочеполовой системы (мочеточников, мочевого пузыря, мочеиспускательного канала, предстательной железы и половых органов)
      Болезни органов опорно-двигательной системы (мышц, суставов, костей) и кожных покровов
      Болезни органов центральной и периферической нервной системы (головного мозга, спинного мозга и нервов)
      Болезни органов эндокринной системы и нарушения метаболизма (включая сахарный диабет)
      Психические нарушения
      Сумма баллов

      Оценка органов и систем:
      0 баллов: отсутствие заболеваний в этой системе органов или наличие патологии, которая не мешает нормальной жизнедеятельности, не влияет на прогноз и не требует лечения.
      1 балл: лёгкие отклонения от нормы или перенесенные в прошлом заболевания.
      2 балла: заболевание, при котором необходимо назначение медикаментозной терапии.
      3 балла: заболевание, ставшее причиной инвалидности.
      4 балла: жизнеугрожающее заболевание, требующее проведения неотложной терапии.

      Источник https://diseases.medelement.com/disease/%D1%85%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B9-%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D1%84%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B9%D0%BA%D0%BE%D0%B7-%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D1%84%D0%BE%D0%BC%D0%B0-%D0%B8%D0%B7-%D0%BC%D0%B0%D0%BB%D1%8B%D1%85-%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D1%84%D0%BE%D1%86%D0%B8%D1%82%D0%BE%D0%B2/14496

      Источник https://www.euroonco.ru/onkogematologiya/hronicheskij-limfolejkoz

      Источник https://diseases.medelement.com/disease/%D1%85%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B9-%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D1%84%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B9%D0%BA%D0%BE%D0%B7-%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D1%84%D0%BE%D0%BC%D0%B0-%D0%B8%D0%B7-%D0%BC%D0%B0%D0%BB%D1%8B%D1%85-%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D1%84%D0%BE%D1%86%D0%B8%D1%82%D0%BE%D0%B2-%D0%BA%D1%80-%D1%80%D1%84-2020/16519

      Похожие записи:

      1. Что делать при кисте яичника в менопаузе
      2. Консервативное лечение аденомы простаты
      3. Рак предстательной железы: правда и вымысел
      4. Острый миелоидный лейкоз
      Читать статью  Метастазы рака в печень