Лимфомы средостения

Диффузная В-крупноклеточная лимфома у взрослых. Клинические рекомендации.

ВДХТ с аутоТГСК – высокодозная химиотерапия с последующей трасплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

ПМВКЛ — первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома

ЦНС – центральная нервная система

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

Термины и определения

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) относится к первичным экстранодальным опухолям и происходит из В-клеток мозгового слоя вилочковой железы.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является гетерогенной группой лимфатических опухолей с различными клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими, цитогенетическими проявлениями и с разным ответом на терапию. Субстратом опухоли являются крупные В-лимфоидные клетки с выраженным атипизмом и полиморфизмом, с размером ядра в два и более раз превышающим размер ядра малого лимфоцита. Опухолевые клетки в большинстве случаев располагаются диффузно, но могут быть и разбросанными среди зрелых В-лимфоцитов, иногда на фоне Т-клеточного окружения, или формировать очаговые скопления [1-3].

Нодальная ДВКЛ – заболевание с первичным и преимущественным поражением лимфоузлов

Экстранодальная ДВКЛ – заболевание с первичным поражением любого органа, кроме лимфоузлов

1. Краткая информация

1.1 Определение

ДВКЛ является гетерогенной группой лимфатических опухолей с различными клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими, цитогенетическими проявлениями и с разным ответом на терапию. Субстратом опухоли являются крупные В-лимфоидные клетки с выраженным атипизмом и полиморфизмом, с размером ядра в два и более раз превышающим размер ядра малого лимфоцита. Опухолевые клетки в большинстве случаев располагаются диффузно, но могут быть и разбросанными среди зрелых В-лимфоцитов, иногда на фоне Т-клеточного окружения, или формировать очаговые скопления.

1.2 Этиология и патогенез.

В-клетки образуются в костном мозге, где происходит первичная перестройка генов, кодирующих синтез иммуноглобулинов. Гены вариабельного региона легких цепей (k или ?) собраны с помощью соединяющих (J – joing), а гены вариабельного региона тяжелых цепей — с помощью соединяющих (J) и разнообразных (D – diversity) сегментов.

Клетки с «успешной перестройкой» генов иммуноглобулинов (наивные В-клетки), покидают к/м и попадают во вторичные лимфоидные органы — л/у, миндалины, селезенку, пейеровы бляшки. В них В-клетки, подвергающиеся действию антигена, образуют фолликулы вместе с фолликулярными дендритными клетками и Т-клетками. В результате этого процесса формируются зародышевые центры во вторичных лимфоидных фолликулах. В зародышевом центре вторичных фолликулов наивные B-клетки, не имеющие адекватного антигена и не способные произвести функциональное антитело, подвергаются апоптозу, т.е. погибают. Но в В-клетках с адекватными антигенами и способными произвести функциональное антитело в зародышевом центре происходит переключение класса иммуноглобулина (IgM, IgD на IgG, IgA или IgE), а также соматическая гипермутация (замена одного нуклеотида в гипервариабельных регионах иммуноглобулинов), после чего В-клетки покидают фолликул, становясь окончательно дифференцированными плазматическими клетками или долгоживущими В-клетками памяти. Случайные неудачи в управлении этими процессами и играют решающую роль в развитии B-клеточных опухолей, в том числе ДВКЛ.

Патогенез ДВКЛ плохо изучен. Разнообразие клинических и морфологических проявлений ДВКЛ, иммунофенотипа позволяет предположить, что ДВКЛ является не единой нозологической формой, а группой лимфатических опухолей, имеющих близкий, но неодинаковый патогенез.

Это доказывают и молекулярно-цитогенетические исследования последних лет, позволившие выделить несколько вариантов ДВКЛ в зависимости от уровня дифференцировки опухолевых клеток, типов нарушения клеточных процессов, хромосомных аномалий [4].

В патогенезе ДВКЛ, вероятно, имеют значения многие гены, регулирующие события в зародышевых центрах, но изученным механизмом является перестройка гена Bcl-6, которая вызвана неправильным переключением класса иммуноглобулинов В-клеток в зародышевом центре. Ген Bcl-6 расположен в локусе 3q27 и экспрессируется исключительно В-клетками зародышевого центра.

В физиологических условиях ген Bcl-6 связывается с определенными регулирующими последовательностями ДНК, влияет на транскрипцию других генов, участвующих в В-клеточной активации и терминальной дифференцировке лимфоцитов. При перестройке локуса 3q27 происходит блок дальнейшей дифференцировки В-клеток в плазматические клетки, что приводит к бесконтрольной пролиферации В-клеток зародышевого центра.

1.3 Эпидемиология.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома относится к наиболее распространенным вариантам лимфопролиферативных заболеваний взрослых (30-50% от всех неходжкинских лимфом). В возрасте до 18 лет частота этого варианта агрессивной В-клеточной опухоли не превышает 8-10%. Заболеваемость ДВКЛ составляет в среднем 4-5 на 100 000 населения в год. Риск развития опухоли увеличивается с возрастом и значительно выше у людей с серопозитивностью на вирус гепатита С, при наличии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), при аутоиммунных заболеваниях. Мужчины и женщины болеют ДВКЛ с приблизительно равной частотой [2].

1.4 Кодирование по МКБ 10 :

C83.3 Лимфома крупноклеточная (диффузная) — ретикулосаркома

1.5 Классификация.

• Первичная медиастинальная ДВКЛ
• Первичная ДВКЛ ЦНС
• Внутрисосудистая ДВКЛ
• Лимфоматоидный гранулематоз
• Первичная ДВКЛ серозных полостей
• Первичная кожная ДВКЛ, тип «нижних конечностей»

1.6 Клинические признаки

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется при сборе жалоб и анамнеза заболевания выяснять следующее:[2, 5]

1. когда впервые появились те или иные признаки заболевания;
2. имеются ли В-симптомы (потливость, снижение массы тела, лихорадка 38.0 С и выше);
3. какое лечение было проведено; была ли терапия глюкокортикостероидами и/или другими цитостатическими препаратами, а также моноклональными антителами;
4. имеется ли в семье больной лимфомой.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – I .

Комментарии: сбор жалоб и анамнеза позволит определить характер течения заболевания (первичная ДВКЛ или трансформация индолентной лимфомы). При ДВКЛ жалобы могут быть разнообразными в зависимости от локализации опухоли: головной мозг, средостение, кишка, желудок, орбита, почка, селезенка и так далее. Учитывая агрессивный характер заболевания, анамнез заболевания, как правило, короткий.

2.2 Физикальное обследование больных ДВКЛ не отличается от такового при заболеваниях внутренних органов.

2.3 Лабораторная диагностика

• Рекомендуется выполнить все рутинные общетерапевтические анализы: клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов; биохимический анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмму, электрофарез белков сыворотки крови, определение маркеров вирусных гепатитов В и С и ВИЧ, прямая проба Кумбса[6,7,8].

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств –A)

Комментарий: биохимический анализ крови включает обязательное определение следующих параметров — ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, электролиты, кальций. Прямой пробы Кумбса выполняется при наличии клинических или лабораторных признаков гемолиза

• Рекомендуется обязательное выполнение биопсии лимфоузла или очага поражения с морфологическим (цитологическим и гистологическим) и иммуногистохимическим исследованием.[9-11]. Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств –A)

Комментарии: диагноз ДВКЛ устанавливают только на основании морфологического исследования биоптата. Морфологическое исследование проводится с помощью гистологического и иммуногистохимического методов. В части случаев необходимо проведение цитологического, молекулярно-биологических и генетических тестов. Одно цитологическое исследование пунктатов или мазков-отпечатков лимфатических узлов или других опухолевых очагов не является достаточным основанием для нозологической верификации лимфом. В исключительных случаях (локализация опухоли в труднодоступных анатомических зонах) объектом исследования может быть тканевой материал, полученный с помощью «пистолетной» («кор»-) биопсии.

• Рекомендуется гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга.[12-19] .

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств –A)

Комментарии: Морфологическое исследование пунктата костного мозга (стернального или др.) не заменяет гистологическое исследование трепанобиоптата.

• Рекомендуется при наличии лимфоцитоза выполнение иммунофенотипирования (ИФТ) методом проточной цитометрии.

Комментарии: выполнение ИФТ обязательно при наличии лимфоцитоза в общем анализе крови (независимо от числа лейкоцитов), или в миелограмме, а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях. Выполнение ИФТ позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Материалом для ИФТ могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, ликвора, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т.д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов.

• Рекомендуется выполнить люмбальную пункцию с последующим биохимическим анализом и микроскопическим исследованием ликворной жидкости.[20-27].

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств –A)

Комментарии: если нет нейролейкемии, то в последующем люмбальную пункцию не повторяют.

• Рекомендуется при рецидиве или прогрессировании заболевания обязательное выполнение повторной биопсии и морфологического исследования пораженных лимфатических узлов или очагов, расположенных экстранодально. [28-29].

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – A)

Комментарии: повторная биопсия позволит уточнить морфологический вариант рецидива/прогрессии, исключить неопухолевое поражение (например, туберкулез, грибковая инвазия, вторая опухоль). Повторная биопсия также показана, в ряде случаев, при наличии резидуальных очагов для подтверждения или исключения ремиссии.

• Рекомендуется повторная аспирация и трепанобиопсия костного мозга для плановой оценки результатов лечения (при исходном поражении костного мозга) и при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки (вне зависимости от наличия исходного поражения).[28-31].

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств –A)

Комментарии: аспират костного мозга может быть информативен для оценки регенерации и диспластических изменений миелопоэза. У больных ДВКЛ с поражением костного мозга цитологическое исследование пунктата для оценки изменений объема опухолевой инфильтрации не информативно.

• Рекомендуется выполнить (у женщин детородного возраста) тест на беременность [32-34].

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – A)

2.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендуется выполнить КТ головного мозга, шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза, рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях (при невозможности выполнения КТ), УЗИ периферических лимфатических, внутрибрюшных и забрюшинных узлов, органов брюшной полости и малого таза (если нет возможности выполнить КТ указанных областей), ЭКГ и Эхо-КГ, эндоскопического исследования желудка и кишечника при наличии у больного жалоб, указывающих на их поражение[35-38].

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств –A)

Комментарий: УЗИ может использоваться для контроля за лечением, но не является стандартом при установлении стадии заболевания и при оценке эффективности лечения

2.5 Дополнительные исследования, консультации специалистов

При наличии показаний могут выполняться дополнительные методы исследования:

• Рекомендуется женщинам детородного возраста консультация гинеколога.[33-34].

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – A)

• Рекомендуется выполнение сцинтиграфии костей скелета, КТ или МРТ головного мозга, ПЭТ.[39-40].

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств –A)

Комментарии: сцинтиграфия костей — при необходимости исключения поражения костей, КТ/МРТ головного мозга – при необходимости исключения поражения центральной нервной системы, ПЭТ- при невозможности определения очагов поражения иным методом

• Рекомендуется консультация смежных специалистов при показаниях (исключение туберкулеза, оказание ЛОР-пособия и т.п.)[35-36]. Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств –A)

2.6. Стадирование, формулирование диагноза

Стадирование ДВКЛ осуществляется по классификации Ann-Arbor (табл. № 1).

Стадия

Критерии

Поражение одной группы лимфатических узлов

Очаговое поражение одного сегмента или области нелимфатического органа

Поражение более одной группы лимфоузлов, расположенных по одну сторону от диафрагмы

Очаговое поражение одного сегмента или области нелимфатического органа с его регионарными лимфатическими узлами, с вовлечением или без вовлечения других лимфоузлов, расположенных по одну сторону от диафрагмы

Поражение более одной группы лимфоузлов, расположенных по одну сторону от диафрагмы, в сочетании с поражением селезенки

Поражение групп лимфоузлов, расположенных по обе стороны от диафрагмы

Поражение групп лимфоузлов, расположенных по обе стороны от диафрагмы, в сочетании с локальным поражением нелимфатического органа

Поражение групп лимфоузлов, расположенных по обе стороны от диафрагмы, в сочетании с поражением селезенки

Диффузное или диссеминированное поражение одного или более нелимфатического органа или ткани с поражением или без поражения регионарных и отдаленных лимфоузлов либо изолированное поражение нелимфатического органа с вовлечением в патологический процесс отдаленных лимфоузлов

В формулировке диагноза должно быть указано: что поражено, состояние больного по шкале ECOG, Международный прогностический индекс (IPI), стадия заболевания.

3. Лечение

3.1 Химиотерапия первой линии.

• Рекомендуется провести 4-6 курсов иммунохимиотерапии R-CHOP-21[6, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – A)

3.1.2 Распространенные III-IV стадии

• Рекомендуется провести 6-8 курсов иммунохимиотерапии R-CHOP-21, R-CHOP-14 пожилым больным[28-36].

Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – A)

Комментарии: больным в старческом возрасте, с выраженной сопутствующей патологией и/или резко ослабленным соматическим статусом рекомендуется применение менее токсичных режимов иммунохимиотерапии, например, R-miniCHOP[6, 8, 11, 17, 20, ].

При наличии серьезной кардиальной патологии (снижение фракции выброса левого желудочка ниже 50%) могут использоваться режимы, не содержащие доксорубицин – R-CEPP, R-CEOP, R-GCVP и др.[41-44].

• Рекомендуется ВДХТ с аутоТГСК молодым больным с высоким риском раннего прогрессирования (IPI>3), при отсутствии полного метаболического ответа после индукционного режима, при DH ДВКЛ.[45-49, 22-23].

Уровень убедительности рекомендаций IV (уровень достоверности доказательств – C)

• Рекомендуется провести 6 курсов R-Hyper-CVAD, R-NHL-BFM-90, R-NHL-BFM-95 подросткам и молодым больным с double-hit (DH) ДВКЛ [16, 20, 22, 24]

Уровень убедительности рекомендаций IV (уровень достоверности доказательств – C).

3.2 Химиотерапия второй линии.

• Рекомендуется провести химиотерапию второй линии при отсутствии частичной ремиссии или при прогрессировании опухоли, а также больным с рецидивами.[16, 17, 20, 22, 23, 24].

Уровень убедительности рекомендаций IV (уровень достоверности доказательств – C)

Комментарии: режимы второй линии: DHAP, ESHAP, ICE, GDP, GemOx, MINE и другие. Ритуксимаб должен применяться с любым из этих режимов в том случае, если рецидив был диагностирован более чем через 6 месяцев после предшествующего введения препарата. Пожилым больным или больным с коморбидностью, которые не являются кандидатами на трансплантацию, могут быть назначены те же режимы второй линии или другие схемы: R-GemOx, R-B, R-CEPP, DA-EPOCH-R, метрономная схема РЕРС. Тактика лечения рецидивов ДВКЛ после аутоТГСК должна определяться индивидуально в зависимости от ранее полученных противоопухолевых режимов и общего состояния больного. Предпочтительными, в том числе и для больных, которые не являются кандидатами на высокодозную химиотерапию с аутоТГСК, может быть включение в клинические исследования. У молодых пациентов с хорошим соматическим статусом можно рассматривать возможность выполнения аллогенной ТГСК.

3.3 Хирургическое лечение.

Хирургического лечения ДВКЛ не существует. Только при первичном поражении селезенки в случае отсутствия доступных для биопсии очагов поражения показана спленэктомия. Во всех остальных случаях, хирургическое вмешательство должно быть ограничено биопсией очага поражения, а также в рамках оказания помощи при жизни угрожающих состояниях.

Коментарии. Основным показанием к диагностической, одновременно и лечебной спленэктомии является наличие гипоэхогенного, накапливающего контрастное вещество при в/в введении, очага/очагов в паренхиме селезенки. При этом размеры селезенки иногда могут быть нормальными, или незначительно увеличенными.

3.4 Лучевая терапия

3.4.1 Локальные I—II стадии

• Рекомендуется с консолидирующей целью после системной химиотерапии в суммарной дозе 30 Гр; при частичном ответе на проведенное лекарственное лечение ЛТ как лечебная опция в дозе 36-40 Гр; при значительных объёмах остаточной болезни после ХТ добавление локального «буста» до 40-45 Гр; в случае отсутствия возможностей выполнения ВДХТ (пожилые или больные с сопутствующими заболеваниями), при достижении стойкого противоопухолевого эффекта c целью консолидации в дозе 40-46 Гр.[6,7,8, 9, 10, 11].

Уровень убедительности рекомендаций IV (уровень достоверности доказательств – C)

3.4.2 Распространенные III—IV стадии

• Рекомендуется когда после завершения ХТ регрессия какого-либо единичного остаточного очага может позволить перевести частичную ремиссию в полную или стабилизацию – в частичную ремиссию.[6,7,8, 9, 10, 11].

Уровень убедительности рекомендаций IV (уровень достоверности доказательств – C)

3.5 Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома

• Рекомендуется в качестве первого метода противоопухолевого воздействия могут использоваться различные режимы иммунохимиотерапии: R-CHOP, MACOP-B+R, DA-EPOCH-R. При не достижении частичной ремиссии и высокой метаболической активности опухоли выполнить — ВДХТ с аутоТГСК с возможной последующей лучевой терапией на остаточную опухоль.[28, 29, 30,31, 32, 33, 34].

Уровень убедительности рекомендаций IV (уровень достоверности доказательств – C)

• Рекомендуется провести лучевую терапию: после полного метаболического ответа на проведенную ХТ в качестве консолидации в дозе 30 Гр на зоны исходно поражённых лимфатических узлов; при наличии ПЭТ-позитивной резидуальной опухоли на зоны исходного поражения в дозе 30 Гр + «буст» на остаточную опухоль 6-10 Гр. [6,7,8, 9, 10, 11].

Уровень убедительности рекомендаций IV (уровень достоверности доказательств – C)

Комментарии: лимфоузлы корней лёгких включаются в объём облучения только при указании на их поражение, целесообразно проведение 3D CRT с респираторным гейтингом для снижения лёгочной и кардиальной токсичности

3.6 Поддерживающая терапия

• Не рекомендуется

4. Реабилитация

Специальных методов реабилитации при ДВКЛ не существуют. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить избыточную инсоляцию и тепловые физиопроцедуры.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Методов профилактики ДВКЛ в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор(ы), ведущие к развитию заболевания. Диспансерное наблюдение гематологом или онкологом осуществляется в период лечения и после достижения ремиссии лимфомы.

5.1 Профилактика нейролейкемии.

• Рекомендуется на ранних этапах терапии всем больным с высоким риском вовлечения ЦНС и включает 4 интратекальных введения метотрексата (15 мг), цитарабина (30 мг), дексаметазона (4 мг) и 2 системных введения высоких доз метотрексата (1,5-3 г/м2). [17, 23, 32, 35, 37, 39].

Уровень убедительности рекомендаций IV (уровень достоверности доказательств – C)

Комментарии: одно интратекальное введение в 1-й день курсов 1-4, метотрексат в высоких дозах может быть введен внутривенно на 15-й день 1 или 2-ого курсов и после завершения лечения.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Ошибки и необоснованные назначения

• Не рекомендуется выполнение пункции лимфоузла (очага поражения)

Комментарии: диагноз лимфомы не может быть установлен по пунктату, без полноценного гистологического и гистохимического исследования

• Не рекомендуется выполнение стернальной пункции

Уровень убедительности рекомендаций IV (уровень достоверности доказательств – C)

Комментарии: поражение костного мозга не может быть диагностировано по пунктату, без полноценного гистологического и гистохимического исследования

• Не рекомендуется «радикальное» удаление пораженных органов и калечащие операции

Уровень убедительности рекомендаций IV (уровень достоверности доказательств – C)

6.2 Лимфомы и беременность

• Рекомендуется со всеми больными детородного возраста обоих полов обсуждать вопрос о возможности криоконсервации спермы или ткани яичника перед началом терапии. С женщинами детородного возраста следует обсуждать вопрос о необходимости гормональной защиты от беременности, а также о методах возможной гормональной защиты яичников при проведении интенсивных программ лечения.[28,29, 30, 31].

Уровень убедительности рекомендаций IV (уровень достоверности доказательств – C)

Комментарии: химиотерапия и облучение области таза могут привести к необратимой стерильности пациента

• Не рекомендуется прерывать беременность

Уровень убедительности рекомендаций IV (уровень достоверности доказательств – C)

Комментарии: в случае выявления лимфомы (как правило, первичной медиастинальной В-крупноклеточной) на ранних сроках беременности, необходимо провести химиотерапию с исключением химиопрепаратов, проникающих через плацентарный барьер и довести беременность до 32-36 недель, а после родов продолжить химиотерапии.

6.3 Прогноз

Прогноз зависит от распространенности опухоли, от наличия или отсутствия признаков неблагоприятного прогноза, от химиочувствительности опухоли, а также от полноценной и своевременной диагностики и применения адекватной тактики лечения.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества

Уровень убедительности рекомендаций

Уровень достоверности доказательств

Выполнена биопсия тканей лимфоузла (очага поражения) и морфологическое (цитологическое) и иммуногистохимическое исследование

Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый

Выполнен биохимический анализ крови (исследование уровня общего белка, альбумина, мочевина, креатинина, мочевой кислоты, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансфераз, общего и прямого билирубина, холестерина, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, кальция, электролиты крови)

Выполнены компьютерная тогмография и/или ультразвуковое исследование и/или магнитно-резонансная томография грудной полости и брюшной полости и малого таза и дополнительных очагов поражения

Выполнена позитронно-эмиссионная томография

Выполнена трепанобиопсия и морфологическое (гистологическое) исследованием препарата костного мозга

Выполнена коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза)

Список литературы

1. Harris N.L.; Jaffe E.S.; Diebold J. et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol. 1999;17(12):3835-49
2. Swerdlow S.H.; Campo E.; Harris N.L. et al. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC 2008
3. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы. «Клиническая онкогематология», издание 2-е, Руководство для врачей под ред. проф. Волковой М.А., Москва, Медицина, 2007, стр. 724-770.
4. Hans C.P.; Weisenburger D.D.; Greiner T.C. et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004;103(1):275-82
5. The International Non-Hodgkin»s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin»s lymphoma. N Engl J Med. 1993;329(14):987-94.
6. Pfreundschuh M.; Trumper L.; Osterborg A. et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006;7:379-391.
7. Bonnet C.; Fillet G.; Mounier N. et al. CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study by the Groupe d»Etude des Lymphomes de l»Adulte. J Clin Oncol. 2007;25(7):787-92.
8. Reiter A.; Schrappe M.; Tiemann M. et al. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: A report of the Berlin-Frankfurt-M?nster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999;94(10):3294-306
9. Miller T.P.; Dahlberg S.; Cassady J.R. et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin»s lymphoma. N Engl J Med. 1998;339(1):21-6.
10. Shenkier T.N.; Voss N.; Fairey R. et al. Brief chemotherapy and involved-region irradiation for limited-stage diffuse large-cell lymphoma: an 18-year experience from the British Columbia Cancer Agency. J Clin Oncol. 2002;20(1):197-204.
11. Horning S.J.; Weller E.; Kim K. et al. Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive non-Hodgkin»s lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group study 1484. J Clin Oncol. 2004;22(15):3032-8.
12. Phan J.; Mazloom A.; Medeiros L.J. et al. Benefit of consolidative radiation therapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP chemotherapy. J Clin Oncol. 2010;28(27):4170-6.
13. Kridel R.; Dietrich P.Y. Prevention of CNS relapse in diffuse large B-cell lymphoma. Lancet Oncol 2011;12:1258–1266.
14. Румянцев А.Г.; Птушкин В.В.; Семочкин С.В. Пути улучшения результатов лечения злокачественных опухолей у подростков и молодых взрослых. Онкогематология. 2011;1:20-30
15. Бобкова М.М.; Семочкин С.В.; Иванова В.Л. и соавт. Эффективность применения интенсивной полифимиотерапии в лечении молодых больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой из клеток герминального центра. Онкогематология. 2009;4:4-11
16. Wilson W.H; Dunleavy K.; Pittaluga S. et al. Phase II study of dose-adjusted EPOCH and rituximab in untreated diffuse large B-cell lymphoma with analysis of germinal center and post-germinal center biomarkers. J Clin Oncol. 2008;26(16):2717-24
17. Coiffier B.; Lepage E.; Briere J. et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:235–242
18. Peyrade F.; Jardin F.; Thieblemont C. et al. Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2011;12:460–468
19. Chao N.J.; Rosenberg S.A.; Horning S.J. CEPP(B): an effective and well-tolerated regimen in poor-risk, aggressive non-Hodgkin»s lymphoma. Blood. 1990;76(7):1293-8
20. Moccia A.A.; Schaff K.; Hoskins P. et al. R-CHOP with Etoposide Substituted for Doxorubicin (R-CEOP): Excellent Outcome in Diffuse Large B Cell Lymphoma for Patients with a Contraindication to Anthracyclines. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009;114:Abstract 408
21. Philip T.; Guglielmi C.; Hagenbeek A.; et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin»s lymphoma. N Engl J Med. 1995;333(23):1540-5
22. Velasquez W.S.; Cabanillas F.; Salvador P. et al. Effective salvage therapy for lymphoma with cisplatin in combination with high-dose Ara-C and dexamethasone (DHAP). Blood. 1988;71(1):117-22
23. Velasquez W.S.; McLaughlin P.; Tucker S. et al. ESHAP—an effective chemotherapy regimen in refractory and relapsing lymphoma: a 4-year follow-up study. J Clin Oncol. 1994;12(6):1169-76.
24. Crump M.; Baetz T.; Couban S. et al. Gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin in patients with recurrent or refractory aggressive histology B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG). Cancer. 2004;101(8):1835-42
25. Kuruvilla J.; Nagy T.; Pintilie M. et al. Similar response rates and superior early progression-free survival with gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin salvage therapy compared with carmustine, etoposide, cytarabine, and melphalan salvage therapy prior to autologous stem cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin lymphoma. Cancer. 2006;106(2):353-60.
26. Zelenetz A.D.; Hamlin P.; Kewalramani T. et al. Ifosfamide, carboplatin, etoposide (ICE)-based second-line chemotherapy for the management of relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin»s lymphoma. Ann Oncol. 2003;14 Suppl 1:i5-10
27. Coiffier B.; Haioun C.; Ketterer N. et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood. 1998;92(6):1927-32
28. Мангасарова Я.К.; Магомедова А.У.; Кравченко С.К. и соавт. Диффузная В-крупноклеточная лимфома с первичным вовлечением лимфоузлов средостения: диагностика и лечение. Терапевтический архив. 2010;7:61-65
29. Кичигина М.Ю.; Тумян Г.С.; Ковригина А.М. и соавт. Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома: обзор литературы и собственные данные. Терапевтический архив. 2011;83(7):38-46
30. Savage K.J.; Al-Rajhi N.; Voss N. et al. Favorable outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma in a single institution: the British Columbia experience. Ann Oncol. 2006;17(1):123-30.
31. Zinzani P.L.; Stefoni V.; Finolezzi E. et al. Rituximab combined with MACOP-B or VACOP-B and radiation therapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma: a retrospective study. Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9(5):381-5
32. Rieger M.; Osterborg A.; Pettengell R. et al. Primary mediastinal B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: results of the Mabthera International Trial Group study. Ann Oncol. 2011;22(3):664-70
33. Vassilakopoulos T.P.; Angelopoulou M.K.; Galani Z. et al. Rituximab-CHOP (R-CHOP) and Radiotherapy (RT) for Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma (PMLBCL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006;108:Abstract 2745
34. Dunleavy K.; Pittaluga S.; Janik J. et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma (PMBL) Outcome May Be Significantly Improved by the Addition of Rituximab to Dose-Adjusted (DA)-EPOCH and Obviates the Need for Radiation: Results from a Prospective Study of 44 Patients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2006;108:Abstract 209
35. Тумян Г.С.; Сорокин Е.Н.; Ковригина А.М. и соавт. Диффузная В-крупноклеточная лимфома с первичной локализацией в яичке. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2008;1(3):206-210
36. Сотникова О.П.; Сорокин Е.Н.; Поддубная И.В. Первичные неходжкинские лимфомы яичка. Онкоурология. 2012;1:88-94
37. Gundrum J.D.; Mathiason M.A.; Moore D.B.; Go R.S. Primary testicular diffuse large B-cell lymphoma: a population-based study on the incidence, natural history, and survival comparison with primary nodal counterpart before and after the introduction of rituximab. J Clin Oncol 2009;27(31):5227
38. Mazloom A.; Fowler N.; Medeiros L.J.; Iyengar P. et al. Outcome of patients with diffuse large B-cell lymphoma of the testis by era of treatment: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Leuk Lymphoma 2010;51(7):1217-24
39. Vitolo U.; Ferreri A.J.; Zucca E. Primary testicular lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2008;65(2):183-189
40. Hasselblom S.; Ridell B.; Wedel H. et al. Testicular lymphoma e a retrospective, population-based, clinical and immunohistochemical study. Acta Oncol 2004;43(8):758-765
41. Пересторонина Т.Н.; Кравченко С.К.; Губкин А.В. и соавт. Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома яичка с вовлечением центральной нервной системы. Гематология и трансфузиология. 2009;54(3):25-27
42. Vitolo U.; Chiappella A.; Ferreri A.J. et al. First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS prophylaxis, and contralateral testis irradiation: ?nal results of an international phase II trial. J Clin Oncol 2011;29(20):2766-72
43. Ahmad S.S.; Idris S.F.; Follows G.A.; Williams M.V. Primary Testicular Lymphoma. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012;24(5):358-65
44. Poddubnaya I.; Sotnikova O.; Suborceva I. et al. Rare forms of primary extranodal non-Hodgkin’s lymphomas: distant results after 1st line therapy (experience in one Russian center). Ann Oncol. 2011;22(Supp. 4): Abstract 462
45. Davies A.; Merli F.; Mihaljevik B. et al. Pharmacokinetics and safety of subcutaneous Rituximab in follicular lymphoma (SABRINA): stage 1 analysis of a randomised phase 3 study. Lancet Oncol. 2014;15(3):343-352
46. Тумян Г.С. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома: диагностика, клиническая картина и лечение Современная онкология. 2008. Т. 10, № 3. С. 66–68.
47. Charpentier A. Managing stage I-II follicular lymphoma with upfront definitive radiation therapy: the forty-year experience of the Princess Margaret Cancer Centre Hematological oncology. 2013;31 (Suppl. 1):Abstract 062)
48. Lowry L.; Smith P.; Qian W. et al. Reduced dose radiotherapy for local control in non-Hodgkin lymphoma: A randomised phase III trial. Radiother Oncol 2011;100:86-89
49. Llidge T.; Specht L.; Yachalom J. Modern radiation therapy for nodal non-Hodgkin lymphoma target – definition and dose guidelines from the ILROG. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;89:49-58.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Коллектив авторов

Асланиди Ираклий Павлович. Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела ядерной диагностики ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева»

Байков Вадим Валентинович. Доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии, заведующий лабораторией патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Первого СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург

Виноградова Юлия Николаевна. Доктор медицинских наук, врач-радиотерапевт, ведущий научный сотрудник отделения лучевой терапии системных заболеваний, возглавляет кафедру радиологии и хирургических технологий ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ, Санкт-Петербург

Демина Елена Андреевна. Доктор медицинских наук, профессор, врач-онкогематолог, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва.

Екаева Ирина Викторовна, к.хим.н., отдел ядерной диагностики ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева»

Ильин Николай Васильевич. Доктор медицинских наук, профессор, врач-радиотерапевт высшей категории, руководитель радиотерапевтического отделения № 1 ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ, Санкт-Петербург

Катунина Татьяна Анатольевна, к.м.н., отдел ядерной диагностики ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева»

Ковригина Алла Михайловна. Доктор биологических наук, врач-патоморфолог, профессор кафедры патологической анатомии, цитологии и молекулярной патологии ИПК ФМБА РФ, заведующая патологоанатомическим отделением ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва

Кравченко Сергей Кириллович. Кандидат медицинских наук, врач-гематолог, доцент, заведующий научно-клиническим отделением химиотерапии гемобластозов ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, ассистент кафедры гематологии и трансфузиологии ГБОУ ДПО РМАПО, г. Москва

Криволапов Юрий Александрович. Доктор медицинских наук, профессор, врач-патологоанатом, заведующий отделением клинической молекулярной морфологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург

Левшин Николай Юрьевич. Кандидат медицинских наук, доцент кафедры поликлинической терапии и клинической лабораторной диагностики Ярославской государственной медицинской академии, Ярославль

Мационис Александр Эдуардович. Доктор медицинских наук, академик РАЕН, врач-патоморфолог высшей категории, заведующий лабораторией иммуноморфологии ГБУ Ростовской области «Патолого-анатомическое бюро», Ростов-на-Дону.

Михайлова Наталья Борисовна. Доктор медицинских наук, врач-гематолог, руководитель отдела клинической онкологии (химиотерапии) НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой, Санкт-Петербург

Мухортова Ольга Валентиновна. Доктор медицинских наук, врач-радилог высшей категории, старший научный сотрудник Отдела ядерной диагностики (ПЭТ-центр) на базе Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева, Москва

Османов Евгений Александрович. Профессор, доктор медицинских наук, врач высшей квалификационной категории, заведующий отделением химиотерапии гемобластозов РНЦ РАМН, Москва

Поддубная Ирина Владимировна. Член-корреспондент РАН, заслуженный деятель образования РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой онкологии, проректор по учебной работе и международному сотрудничеству ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» (РМАПО) МЗ РФ, г. Москва

Попова Марина Олеговна. Кандидат медицинских наук, врач-гематолог Института детской гематологии и онкологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербург

Ройтман Евгений Витальевич. Доктор биологических наук, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, г. Москва

Сотников Владимир Михайлович. Доктор медицинских наук, профессор, врач-радиолог, врач-онколог высшей категории, главный научный сотрудник, заведующий лабораторией лучевой терапии научно?исследовательского отдела инновационных технологий в радиотерапии и химиолучевого лечения злокачественных новообразований ФГБУ РНЦРР МЗ РФ, Москва

Трофимова Оксана Петровна. Доктор медицинских наук, врач-радиолог, ведущий научный сотрудник радиологического отделения РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва

Тумян Гаяне Сергеевна. Доктор медицинских наук, врач-онколог, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», профессор кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Шмаков Роман Георгиевич. Доктор медицинских наук, Главный врач ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» МЗ РФ, г. Москва

Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• Обзоры опубликованных мета-анализов;
• Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

• Консенсус экспертов;
• Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.3,4).

Уровни и степени доказательности

Как минимум одно крупное рандомизированное контролируемое исследование высокого качества (с низкой вороятностью ошибок) или мета-анализ гомогенных рандомизированных исследований высокого качества

Небольшие рандомизированные исследования или крупные рандомизированные исследования с высокой вероятностью ошибок. Мета-анализ подобных исследований или мета-анализ гетерогенных исследований

Проспективные когортные исследования

Ретроспективные когортные исследования или исследования «случай-контроль»

Исследования без контрольной группы, отдельные случаи, мнение экспертов

Достоверные данные о высокой клинической эффективности, настоятельно рекомендуется

Достоверные или убедительные данные об умеренной клинической эффективности, рекомендуется

Недостоверные данные об эффективности, которая не перевешивает риск или недостатки лечения (нежелательные явления, стоимость и т.д.), может применяться как один из вариантов

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методология валидизации рекомендаций

• Внешняя экспертная оценка;
• Внутренняя экспертная оценка.

Описание методики валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами. Проект клинических рекомендаций был рассмотрен на совещаниях рабочей группы в 2015-2016 гг., на Форуме экспертов по вопросам диагностики и лечения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний «Лимфорум», ежегодной Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», а также III Конгресса гематологов России.

Окончательная редакция:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

Клинические рекомендации утверждены на XIII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» в 2016.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Диффузная В-крупноклеточная лимфома – агрессивное лимфопролиферативное заболевание. Прогноз зависит от многих факторов, в том числе от объема поражения, в связи с чем необходимо полное и всестороннее обследование.

Своевременное и адекватное лечение является залогом успеха. Поэтому пациент должен четко выполнять все предписания врача относительно времени и сроков выполнения диагностических процедур, а также курсов химиотерапии.

Обязательно должен сообщить о нежелательных явлениях, если таковые имеются, во время прохождения лечения.

Лимфомы средостения

Целая группа опухолевых новообразований, которые развиваются в медиастинальных лимфоузлах. Течение болезни и симптомы зависят от вида опухоли, часто осложняются нарушением дыхания, сильным кашлем, болями в груди. Схемы лечения подбираются индивидуально, они включают химиотерапию, лучевую терапию, хирургическое вмешательство.

Злокачественная лимфома средостения

Лимфомы – опухоли злокачественного типа, для которых характерно поражение медиастинальных лимфатических узлов. Они занимают небольшой процент среди всех новообразований средостения, чаще локализуются в его верхнем этаже. Главная особенность – агрессивное течение многих видов, затрудненная ранняя диагностика.

Заболевание делится на два основных типа по характеру возникновения:

• ходжскинские – выявляются в 40% случаев, занимают до 10% всех онкологических заболеваний в стране;
• неходжскинские – на группу приходится до 60% всех диагностированных случаев.

Большинство пациентов – люди возраста от 20 до 45 лет. Заболевание характеризует быстрое течение, рост патогенной ткани, что затрудняет диагностику и лечение.

Причины заболевания

Вопрос о причинах появления злокачественных клеток и формирования лимфом средостения остается малоизученным и открытым. В большинстве случаев онкологам не удается выявить, почему возникла опухоль у конкретного пациента. Но гематологи выделяют несколько факторов, повышающих вероятность тяжелого заболевания:

• инфицирование гепатитом С, инфекционным мононуклеозом;
• вирус иммунодефицита человека;
• различные аутоиммунные патологии;
• наличие у близких родственников гемобластоза;
• активные стадии других онкологических болезней, которые подавляют работу иммунной системы;
• прохождение иммуносупрессивной терапии.

Влияние на формирование опухолевого процесса также оказывает неблагоприятная экологическая обстановка, в которой проживает человек. Повышает риск лимфомы постоянное пребывание под солнечными лучами, повышенное содержание в рационе белковой пищи животного происхождения.

Достоверно неизвестно, влияет ли на образование опухолей злоупотребление алкоголем, курение или лишний вес пациента. Среди возможных провоцирующих факторов онкологи не исключают работу во вредных условиях, которая ослабляет иммунитет, повышает вероятность интоксикации организма.

Этиология лимфомы средостения

Характер болезни зависит от вида лимфомы. Патогенез ходжкинских опухолей имеет следующие теории происхождения:

• генетическая предрасположенность, наследственные факторы;
• осложнения после перенесенных инфекционных заболеваний;
• спонтанная мутация лимфоцитов под влиянием внутренних или внешних факторов.

Патогенез неходжкинских лимфом не имеет доказанной теории развития и возникновения, но у большинства пациентов в анамнезе присутствуют следующие особенности:

• у родственников были различные онкологические заболевания, тяжелые патологии органов кроветворения;
• больные ранее перенесли мононуклеоз или цитомегаловирусную инфекцию;
• больные получают специальную терапию после трансплантации внутренних органов.

Большинство онкологов уверены, что лимфома у взрослых – последствия сбоя в работе иммунной системы.

Симптомы

Ежегодно только в России регистрируют до 12 тыс. случаев неходжкинских лимфом, которые занимают более 2,5% от всех онкологических заболеваний. Основная группа пациентов – молодые люди от 16 до 35 лет. Для опухолевого процесса характерно:

• повышение температуры выше субфебрильных показателей;
• сильная потливость во время ночного сна;
• мышечная слабость.

Иногда симптомы лимфомы средостения у взрослых принимают за простуду, грипп и другие респираторные инфекции. Но болезненное состояние продолжается в течение нескольких недель. Пациент теряет вес, не меняя режим питания. На теле увеличиваются лимфатические узлы: при пальпации они плотные на ощупь, но не дают болезненных ощущений.

Характерным симптомом является появление неспецифических болей в шейных, подмышечных и других лимфоузлах при употреблении алкогольных напитков. У пациентов нередко возникают кожная аллергия, сильные высыпания на укусы комаров и других насекомых, которые ранее не отмечалась в анамнезе. Нетипичная реакция также возникает на царапины кошек: они не заживают в течение 2-3 недель, сильно воспаляются, зудят, причиняют дискомфорт.

Для болезни характерно увеличение одного или нескольких лимфатических узлов одновременно. Как правило, они воспаляются на одном участке, провоцируют сдавливание расположенных рядом кровеносных сосудов, нервных окончаний. При разрастании опухоли в средостении появляется ощущение сдавливания в груди. Человек ощущает дискомфорт во время глотания пищи, проблемы с дыханием. При компрессии вены увеличиваются, проступают под кожей на шее и голове.

У пациентов с лимфомой средостения сильно увеличивается селезенка. Она выступает в левом подреберье, становится болезненной на ощупь. Больной жалуется на нарушение сна, снижение аппетита, апатию.

Стадии развития

При классификации и диагностике врачи придерживаются разных модификаций. Тяжесть течения и симптомы зависят от стадии.

Первая стадия

Злокачественные клетки обнаруживаются в узлах на одном участке. Человек ведет привычный образ жизни, не ощущает признаков болезни. Иногда возникает переутомление после интенсивных физических нагрузок или умственной работы.

Вторая стадия

Диагностируют поражение лимфатических узлов в 2 и более зонах, которые расположены по разные стороны от диафрагмы, Злокачественные клетки также обнаруживаются в органах, имеющих экстралимфатические ткани (костный мозг, селезенка, печень). На второй стадии пациент жалуется на утомляемость, сонливость, отказывается от занятий спортом и активного отдыха.

Третья стадия

Наблюдается воспаление и поражение лимфоузлов в разных частях тела, включая паховую шейную зоны. Нередко вовлекается селезенка, которая значительно увеличивается в размере, выпирает в подреберье. Больные жалуются на сильную слабость, с трудом обслуживают себя в быту. Они стараются больше лежать в постели, ухудшаются аппетит и сон, проявляются характерные признаки лимфомы.

Четвертая стадия

Для стадии характерно множественное поражение лимфоузлов иных органов. Опухоли могут достигать в диаметре более 10 см. Присутствуют признаки интоксикации, уровень СОЭ в крови резко повышается. Пациенты соблюдают постельный режим, практически обездвижены, теряют способность к самообслуживанию, избегают любой физической нагрузки.

При диагностике значение имеют количество и удаленность пораженных лимфатических узлов, что также влияет на стадию болезни.

Осложнения

Опухоль активно разрастается, поражает окружающие органы. Она собирает воспалительный экссудат, создавая повышенное давление на кровеносные сосуды. Среди осложнений при лимфоме средостения:

• синдром верхней полой вены;
• компрессия спинного мозга;
• патологические переломы костей, ребер, позвоночника;
• кишечная непроходимость;
• развитие сердечно-легочной недостаточности;
• паралич конечностей;
• энцефалопатия.

У пациентов с неходжкинской лимфомой часто возникают лимфоматоидный менингит, непроходимость. Ослабление иммунитета приводит к частым вирусным инфекциям, которые протекают с тяжелыми осложнениями.

Виды

В группу входит несколько видов лимфом средостения, которые можно диагностировать по результатам биопсии, гистологических и цитологических исследований. Расширенная классификация помогает онкологу определиться с тактикой лечения, подобрать эффективную терапию.

Лимфома Ходжкина

В зависимости от типа клеток выделяют две основные подгруппы:

• нодулярный тип лимфоидного преобладания;
• классическая лимфома Ходжкина.

Это моноклональные лимфоидные опухоли B-клеточного генеза, которое состоят из одноядерных и многоядерных клеток. В инфильтрате обнаруживаются нейтрофилы, малые неопухолевые лимфоциты, коллагеновые волокна.

Лимфома Ходжкина встречается возрасте 15−35 лет, второй пиковый период наблюдается после 55 лет. В большинстве случаев поражаются подмышечные, парааортальные и медиастинальные лимфоузлы, селезенка. Костный мозг вовлекается в процесс только в 5% случаев.

Другие варианты классической лимфомы Ходжкина диагностируют в 30% случаев от всех видов ходжкинских лимфом. Они характерны для пациентов с аутоиммунными заболеваниями, ВИЧ. В 70% случаев они встречаются у мужчин. Кроме селезенки и костного мозга, происходит тяжелое поражение печени.

Неходжскинские лимфомы

Диагностику проводят в зависимости от гистологического типа клеток. Заболевание часто протекает в виде нодулярной или диффузной лимфосаркомы средостения, ретикулосаркомы. Сопровождается активным ростом патологических клеток, образованием метастазов в печени, органах дыхания, костном мозге.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

Наиболее распространенный вариант среди неходжкинских лимфом, на который приходится до 30% диагностированных случаев. Чаще развивается в пенсионном возрасте, преобладает у женщин в период менопаузы. Опухоль растет быстро, локализуется в лимфатических узлах, желудочно-кишечном тракте, органах средостения.

Симптомы диффузной В-крупноклеточной лимфомы средостения осложняются при поражении костного мозга. Возникают сильные боли, парез конечностей, снижается подвижность, нарушается иннервация органов малого таза.

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома

Является самостоятельной клинической единицей. На этот вид приходится не более 4% от всех диагностированных неходжкинских лимфом. Ее активное изучение проводится с 1980 года.

• значительное преобладание среди женщин;
• наибольшее количество пациентов – молодые люди до 40 лет;
• большой размер опухоли (более 10-12 см);
• частая манифестация в органы средостения.

Симптомы первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы: сильный кашель, одышка при минимальной физической нагрузке, боли в области желудка, синдром верхней полой вены.

Медиастинальная лимфома средостения

Впервые в отдельное заболевание была выделена 2005 году. Сочетает признаки классической лимфомы Ходжкина и первичной медиастинальной В-крупноклеточной опухоли. Характерные особенности патологии:

• чаще диагностируется в возрасте от 20 до 40 лет;
• у 20% пациентов определяется вирус Эпштейн-Барра;
• массивные опухоли разрастаются в переднем средостении, практически не вовлекая лимфоузлы над ключицей.

Медиастинальная лимфома средостения часто поражает печень, селезенку, костный мозг, вызывает серьезные дыхательные патологии, одышку, нарушение кровообращения.

Заболевание практически не изучено. У некоторых пациентов оно протекает в виде классической лимфомы Ходжкина, которая через несколько лет рецидивирует в первичную медиастинальную В-крупноклеточную форму. В инфильтрате присутствуют опухолевые клетки разного типа, что затрудняет исследование биоматериала.

Т-лимфобластная лимфома средостения

Тяжелое заболевание часто встречается среди детей и подростков (до 40% всех лимфом и 15% острых лейкозов). Т-клеточный тип лимфомы занимает до 75% диагностированных случаев, представляет собой незрелую полиферацию лимфоидных клеток. По характеру течения во многом напоминает острый лейкоз.

• лимфоаденопания;
• наличие острого респираторного дистресс-синдрома;
• образование выпотного плеврита;
• перикардит;
• прогрессирование в лейкоз.

Т лимфобластная лимфома средостения (ранее использовалось название «саркома Штейнберга») относится к высокоагрессивным онкологическим заболеваниям. Она быстро прогрессирует, протекает с частыми рецидивами и осложнениями, показывает высокую степень летальности. Опухолевый процесс поражает центральную нервную систему, половые железы, костный мозг.

Главная особенность заболевания – Т лимфома средостения может прогрессировать до лейкозной фазы. Это требует длительной и интенсивной химиотерапии, облучения средостения для местного контроля и снижения риска рецидива.

Диагностика

Лимфому средостения не всегда можно обнаружить на рентгенографии. При подозрении на опухоль пациентам назначают компьютерную томографию: среди онкологов она признается как наиболее эффективный и точный диагностический метод.

На КТ можно обследовать с одновременным измерением формы и объема увеличенных лимфатических узлов. Методика показывает скопление воспалительного экссудата, конгломерат опухоли, количество и расположение пораженных групп лимфоузлов.

Кроме КТ, при лимфоме средостения врачи назначают:

• УЗИ грудной клетки и средостения для выявления новообразований, которые не визуализируются на рентгеновских снимках;
• лимфосцинтиграфию с применением цитрата галлия;
• бронхоскопию.

Для определения типа злокачественной лимфомы средостения рекомендована гистология. Биопсию можно взять из лимфатических узлов в области шеи, подмышечных впадин. В большинстве случаев проводится пункция содержимого.

В сложных и спорных ситуациях врачи назначают операционную биопсию. Это позволяет с высокой точностью исключить саркоидоз, доброкачественные кисты средостения, метастазы при раке легкого.

Лечение

При боли в воспаленных лимфатических узлах не рекомендуется прогревание или холодный компресс: это стимулирует отток воспалительного экссудата, ускоряет распространение опухолевых клеток по лимфатической системе.

Прогноз при лечении лимфомы средостения во многом зависит от типа заболевания, стадии, возраста и особенностей здоровья пациента. Большое значение имеет наличие вторичного поражения селезенки, печени, костного мозга.

При лечении ходжскинских лимфом врачи рекомендуют сочетание лучевой и медикаментозной терапии. При химиотерапии на 1-2-й стадиях заболевания рекомендованы препараты:

• Доксорубицин;
• Винбластин;
• Дакарбазин.

Моно- или полихимиотерапия протекает с минимальными осложнениями, показывает хорошие результаты у 90-95% пациентов. На 3-4-й стадиях лечение ходжскинских лимфом средостения при тяжелых симптомах включает медикаментозную терапию сильнодействующими препаратами: Винкристин, Прокарбазин, Циклофосфамид. Они эффективно подавляют рост патологических клеток, но повышают риск лейкемии.

Лечение лимфомы средостения при слабовыраженных симптомах основано на лучевой терапии, которую усиливает химиотерапия. В сложных ситуациях рекомендована последующая трансплантация стволовых клеток или костного мозга.

Среди экспериментальных методик – использование моноклональных антител. Некоторые медицинские центры в качестве эксперимента проводят генетическое исследование полученного биоматериала, типирование клеток. Они создают вакцину против каждого конкретного вида лимфомы с учетом особенностей гена пациента.

Операция

Операция при лимфоме средостения может проводиться на любой стадии. Многие онкологи уверены в эффективности хирургического лечения при полном удалении опухоли на этапе тотальной биопсии. Ряд специалистов высказывается за операцию после предварительной противоопухолевой химиотерапии, курса лучевой терапии.

Прогноз выживаемости

Прогноз при лечении лимфомы средостения зависит от симптомов, стадии болезни, вида опухоли. При локальных формах ходжкинских новообразований и своевременном лечении выживаемость достигает 90%. На 4-й стадии неходжкинских лимфосарком показатель редко превышает 45%. Это связано с частыми рецидивами, быстрым развитием патологического процесса.

Автор статьи: Гиллер Дмитрий Борисович

Лимфомы средостения

Лимфомы средостения

Клиника профессора Гиллера

Клиника лечения заболеваний легких, трахеи, бронхов, плевры, грудной стенки и средостения

Лечение крупноклеточных лимфом первичного медиастинального

БСВ — «бессобытийная» выживаемость

ВД-ПХТ — высокодозная полихимиотерапия

ВККЛ — В-крупноклеточная лимфома

ДВККЛ — диффузная B-крупноклеточная лимфома

ИГХИ — иммуногистохимическое исследование

КТ — компьютерная томография

ЛУ — лимфатические узлы

ОВ — общая выживаемость

ПМ-ВККЛ — первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома

ПЦР-РВ — полимеразная цепная реакция в реальном времени

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

УЗИ — ультразвуковое исследование

В клинической практике все случаи В-крупноклеточных лимфом (ВККЛ), локализованных в средостении, зачастую относят к первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме (ПМ-ВККЛ), не проводя дифференциальной диагностики с диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ). Возможно, это обусловлено одинаковой клинической картиной и сложностями верификации диагноза.

ДВККЛ и ПМ-ВККЛ имеют разное происхождение и, как следствие, различные гистологические, иммуногистохимические и молекулярные характеристики [1—3]. Родоначальником ПМ-ВККЛ в отличие от ДВККЛ являются В-клетки тимуса, что подтверждается наличием эпителия тимуса в субстрате опухоли и иммунофенотипом опухолевых клеток ПМ-ВККЛ, схожего с В-лимфоцитами тимуса: CD79α+, sIgМ–, СD10–, Oct-2+, BOB1+, Pu.1+, MAL+ [4—6].

При выявлении ткани тимуса (по данным гистологического исследования) диагноз ПМ-ВККЛ очевиден, однако число таких случаев составляет не более 25% [2, 5].

В связи с этим для доказательства диагноза используются другие диагностические методы.

По результатам иммуногистохимического исследования (ИГХИ) опухолевые клетки ПМ-ВККЛ имеют определенный иммунофенотип, но в ряде случаев происходит «перекрест» иммунофенотипа ДВККЛ и ПМ-ВККЛ, что вызывает трудности диагностики.

Предпосылкой для использования молекулярного метода в диагностике ВККЛ средостения стал анализ экспрессии генов, который позволил выделить несколько вариантов ДВККЛ: АВС-тип, GС-тип и ПМ-ВККЛ [3, 7—9]. В отличие от других вариантов ДВККЛ одним из ключевых механизмов в патогенезе ПМ-ВККЛ является амплификация гена JAK2 (9p24) — Янус-киназа 2-го типа [10—13]. Активированный JAK2 приводит к запуску пути JAK-STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), посредством чего изменяются рост и дифференцировка опухолевых клеток [14, 15]. Кроме того, при ПМ-ВККЛ выявляется повышенная экспрессия генов PDL1 (Programmed Death Ligand 1) и PDL2 (Programmed Death Ligand 2) (9р24), которые связываются с рецептором PD-1, находящимся на поверхности клеток, что приводит к подавлению Т-клеточного ответа и росту опухолевого клона в тимусе [15, 16]. Гиперэкспрессия STAT1 (сигнальный путь IL-13) и TRAF1 (TNF Receptor Associated Factor 1) в опухолевых клетках ПМ-ВККЛ активирует ядерный фактор κB и способствует выживанию Ig-негативных опухолевых клеток [17, 18].

A. Rosenwald и соавт. [10] выполнили исследование, в котором оценили экспрессию генов, участвующих в патогенезе ДВККЛ и ПМ-ВККЛ, у пациентов с гистологическим диагнозом ПМ-ВККЛ. В 25% случаев гистологический диагноз ПМ-ВККЛ был пересмотрен в пользу ДВККЛ с первичным вовлечением лимфатических узлов (ЛУ) средостения.

Таким образом, ввиду того что не все случаи ВККЛ средостения представлены ПМ-ВККЛ, диагностика ДВККЛ с первичным вовлечением средостения и ПМ-ВККЛ должна быть комплексной. В случаях, когда на основании гистологического исследования и ИГХИ невозможно провести дифференциальную диагностику, определение экспрессии генов (JAK2, PDL1, PDL2, TRAF1, MAL) позволяет верифицировать диагноз [10, 11, 19, 20].

Прогноз для жизни больных со II стадией ДВККЛ и размерами опухоли более 7,5 см (bulky disease) в дебюте заболевания и у пациентов с генерализованной формой ДВККЛ (III—IV стадия) сопоставим. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) у больных ДВККЛ при использовании СНОР-подобных программ химиотерапии (ХТ) не превышает 50% [21—25]. В отличие от ДВККЛ, по данным различных авторов, использование СНОР-подобных схем терапии у пациентов с ПМ-ВККЛ позволяет достигнуть до 75% 5-летней ОВ. Улучшить результаты лечения в группе пациентов ДВККЛ со II стадией + bulky disease и ПМ-ВККЛ позволяет применение высокодозной полихимиотерапии (ВД-ПХТ) [26—31]. Следует отметить, что все клинические исследования по оценке эффективности различных схем полихимиотерапии (ПХТ) у пациентов с ПМ-ВККЛ проводились без выделения пациентов с ДВККЛ и первичным вовлечением ЛУ средостения из группы ПМ-ВККЛ.

Ведение пациенток с В-крупноклеточной опухолью средостения на фоне беременности является сложной задачей. В большинстве случаев на момент верификации диагноза размеры опухоли превышают 7,5 см, и имеется клиническая картина синдрома сдавления верхней полой вены, что обусловливает необходимость принятия решения о начале ПХТ в экстренном порядке. Проведение ХТ на ранних сроках (в I триместре) беременности вызывает тяжелые пороки развития плода, однако с 3-го месяца беременности противоопухолевое лечение возможно, так как к этому времени плацентарный барьер препятствует проникновению химиопрепаратов в органы и ткани плода. Таким образом, существует возможность не только достигнуть ремиссии заболевания, но и сохранить жизнь плода, доведя беременность до родоразрешения. В мировой практике описаны единичные случаи проведения ПХТ у пациенток с ВККЛ в период беременности. Во всех случаях лечение проводилось СНОР-подобными курсами. ОВ в группе пациенток, которым проводили ПХТ во время беременности, такая же, как и в общей группе больных. Все рожденные дети были здоровыми [32, 33].

Цель нашего исследования — проведение комплексной диагностики ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения и ПМ-ВККЛ и оценка эффективности ВД-ПХТ при исследуемых нозологических формах.

Материалы и методы

В исследование включили 60 пациентов с впервые установленным диагнозом ВККЛ с первичным вовлечением средостения, наблюдавшихся в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ с 2004 по 2012 г.; из них 18 мужчин (от 21 года до 70 лет, медиана 30 лет) и 42 женщины (от 18 до 60 лет, медиана 28 лет). На разных сроках беременности (18, 27 и 28 нед) находились 3 женщины (возраст 26, 27 и 31 год). Дифференциальный диагноз ПМ-ВККЛ и ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения проводили на основании гистологической картины, результатов ИГХИ на парафиновых срезах и данных молекулярных исследований. Молекулярное исследование с целью определения уровня экспрессии генов JAK2, TRAF1, MAL, PDL1, PDL2 выполнено с использованием метода полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ). Для амплификации синтезированы оригинальные пары праймеров с местами посадки в разных экзонах генов JAK2, MAL, PDL1, PDL2, TRAF1 [19, 20].

Распространенность опухолевого процесса на момент выявления заболевания оценивали по результатам компьютерной томографии (КТ) брюшной и грудной полостей, ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, забрюшинного пространства, молочных желез, средостения, трепанобиопсии с гистологическим и цитологическим исследованиями костного мозга.

Стадию заболевания устанавливали по классификации Ann Arbor.

Контрольное обследование (КТ, УЗИ) проводили после 2, 4, 6 курсов ПХТ. Через 5—6 нед после завершения лечения при наличии остаточного образования выполняли позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ).

Из 60 пациентов 57 проводили от 4 до 6 курсов m-NHL-BFM-90 [23]. Количество курсов ПХТ определялось временем достижения ремиссии заболевания: если после 2 курсов была достигнута полная ремиссия, то дополнительно проводили 2 консолидирующих курса ПХТ; если ремиссия не достигнута после 2 курсов, то суммарно выполняли 6 курсов ПХТ.

Трем пациенткам на разных сроках беременности проводили ПХТ по программе VACOP-B до родоразрешения, а через 3—4 нед после родов терапия была продолжена по схеме Dexa-BEAM.

При наличии остаточного образования после ПХТ с консолидирующей целью всем пациентам проводили лучевую терапию в суммарной очаговой дозе 36 Гр на область средостения.

Эффективность ПХТ оценивали согласно критерием Международной рабочей группы (International Working Group, 2007) [28].

Статистический анализ данных проводили с использованием анализа таблиц сопряженности (применен точный критерий Фишера), логистической регрессии, анализа выживаемости (методом Каплана—Мейера; применены критерии логранговый и Вилкоксона), множественного регрессионного анализа по модели пропорциональных рисков Кокса (применен критерий Вальда). ОВ рассчитывали от начала лечения до смерти от любой причины или (в отсутствие летального исхода) до даты последней достоверной информации о больном. «Бессобытийную» выживаемость (БСВ) рассчитывали от даты начала лечения до прогрессирования заболевания, констатации отсутствия полной ремиссии (после окончания программы лечения), прекращения лечения вследствие осложнения от него, рецидива заболевания, смерти от любой причины или (в отсутствие указанных исходов) до даты последней достоверной информации о больном. Оценки ОВ и БСВ приведены вместе с указанием стандартной ошибкой. Пороговый уровень статистической значимости принят равным 0,05.

Результаты

На основании комплексной диагностики диагноз ПМ-ВККЛ установлен 39 больным из 60: 10 мужчинам и 29 женщинам в возрасте от 18 до 60 лет; диагноз ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения был верифицирован у 21 пациента: у 8 мужчин и 13 женщин в возрасте от 21 года до 70 лет.

В тех случаях, когда дифференциальную диагностику на основании гистологических исследований и ИГХИ провести не удавалось (по данным гистологического исследования отсутствовал эпителий тимуса, данные иммунофенотипического анализа формировали «перекрестную» зону), диагноз верифицировали с привлечением результатов ПЦР-РВ (см. рис. 1 на цв. вклейке).

У 6 пациентов с ПМ-ВККЛ и у 5 с ДВККЛ констатировали II стадию, у 33 больных с ПМ-ВККЛ и у 16 с ДВККЛ — IIE стадию; III и IV стадии заболевания не диагностированы ни в одном случае. Характеристика больных представлена в табл. 1.

Вовлечение костного мозга, печени, почек, кишечника, центральной нервной системы в дебюте заболевания у пациентов с ПМ-ВККЛ и ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения не отмечено ни в одном случае.

После ВД-ПХТ полная или частичная ремиссия заболевания достигнута у всех 20 пациентов, завершивших лечение с диагнозом ДВККЛ, и у 31 из 36 с диагнозом ПМ-ВККЛ (т.е. в 86% случаев).

Ранний рецидив заболевания констатировали у одного больного из 20 с ДВККЛ и у 4 пациентов из 36 с ПМ-ВККЛ. Один пациент с ДВККЛ умер от легочного кровотечения как осложнения ХТ. Первично-резистентное течение заболевания наблюдали у больных ПМ-ККЛ в 5 случаях. В группе с ДВККЛ больных, рефрактерных к терапии, не было (табл. 2).

Пятилетняя ОВ в группах пациентов с ДВККЛ с первичным вовлечением медиастинальных ЛУ и ПМ-ВККЛ составила 95±5 и 86±6% соответственно (рис. 2). 5-летняя БСВ в группах больных ДВККЛ с первичным вовлечением медиастинальных ЛУ и ПМ-ВККЛ достигала 95±5 и 78±7% соответственно (рис. 3).

Все рецидивы были ранними и возникали в течение 3—4 мес после завершения лечения. У 50% больных с диагнозом ПМ-ВККЛ и во всех случаях ДВККЛ удалось (при использовании различных схем ПХТ) добиться ремиссии заболевания. У первично-резистентных больных продолжительность жизни после начала лечения не превысила 12 мес. В группе пациентов с ДВККЛ и ПМ-ВККЛ с ранним рецидивом и рефрактерным течением заболевания отмечено частое (примерно в 50% случаев) вовлечение мягких тканей и/или молочных желез.

Статистический анализ позволил выявить связь оцениваемых исходов (входящих в ОВ и БСВ) с такими факторами, представляющими клинический интерес, как вовлечение мягких тканей и/или молочных желез, высокая активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), экспрессия антигена Ki-67 выше 60%, а также пол и возраст. По другим факторам (в частности, сопутствующим заболеваниям) сравниваемые группы были сопоставимы. Пятилетняя ОВ для группы больных ПМ-ВККЛ без вовлечения мягких тканей и/или молочных желез составила 95±5%, с вовлечением — 57±19%; 5-летняя БСВ — 88±5 и 29±17% соответственно (р=0,01) (рис. 4 и 5). Таким образом, вовлечение мягких тканей и/или молочных желез ассоциировано со снижением обоих видов выживаемости; вероятность летального исхода в группе больных, у которых имеется этот фактор, примерно в 7 раз выше, чем в группе без этого фактора (относительный риск 7 при 95% доверительном интервале от 5 до 10).

У пациентов с ДВККЛ при размерах опухоли 7,5 см или более БСВ оказалась значимо ниже (примерно на 10%; р=0,05), чем при меньших размерах опухоли (для ОВ такой связи не обнаружено). Связи выживаемости с полом, возрастом, повышенной активностью ЛДГ и экспрессией антигена Ki-67 более 60% не выявлено. Для пациентов с ДВККЛ вовлечение мягких тканей и/или молочных желез нехарактерно (наблюдалось лишь у одного больного из 21).

Трем пациенткам на разных сроках беременности с ПМ-ВККЛ проводили ПХТ: до родоразрешения (по программе VACOP-B) и через 3—4 нед после родов (по схеме Dexa-BEAM). У всех женщин достигнута ремиссия (ранних рецидивов и рефракторного течения заболевания у них не было). Сроки наблюдения за этими больными составили 30, 36 и 42 мес. Отметим, что роды у одной из этих женщин были самопроизвольными через естественные родовые пути, у 2 женщин выполнено кесарево сечение. Родились 3 недоношенных ребенка массой 1727, 2182 и 2235 г и длиной тела 42, 45 и 43 см. У одного ребенка при рождении была гипоксия (оценка по шкале Апгар 6/7 баллов), 2 детей родились без признаков гипоксии (оценка по шкале Апгар 7/8 и 8/8 баллов).

Остаточное образование средостения после лечения определялось у 34 (87%) из 39 больных ПМ-ВККЛ и у 18 (90%) из 20 с ДВККЛ. ПЭТ с целью оценки накопления 18 F-фтордезоксиглюкоза (ФДГ) в остаточном образовании выполнено 20 (59%) из 34 пациентов с ПМ-ВККЛ и 12 (60%) из 20 больных ДВККЛ с первичным вовлечением медиастинальных ЛУ.

Повышенное накопление 18 F-ФДГ в проекции остаточного образования наблюдалось в 12 из 20 случаев, пациентов с диагнозом ПМ-ВККЛ и 9 из 12 больных ДВККЛ с первичным вовлечением медиастинальных ЛУ. Всем пациентам с повышенным накоплением 18 F-ФДГ в проекции остаточного образования, выполнялась КТ органов грудной клетки через 1, 3, 6, 12, 16 и 24 мес после завершения ПХТ. У пациентов с диагнозами ДВККЛ и ПМ-ВККЛ имелись по одному случаю раннего рецидива заболевания. В группе больных с ПМ-ВККЛ в 2 случаях констатировано первично-резистентное течение заболевания. Во всех остальных случаях у больных ПМ-ВККЛ и ДВККЛ отмечалась дальнейшая регрессия образования (подтвержденная данными ПЭТ и КТ).

Несмотря на наличие остаточного образования и повышенное (по данным ПЭТ) накопление 18 F-ФДГ, состояние пациентов после завершения лечения и при благоприятном течении заболевания оценивали (в большинстве случаев) как частичную ремиссию (согласно критериям Международной рабочей группы, 2007).

Обсуждение

В клинической практике все случаи ВККЛ, локализованных в средостении, относят к ПМ-ВККЛ, не проводя дифференциальной диагностики с ДВККЛ, что связано со сложностями верификации диагноза, в частности из-за сходной клинической картины этих заболеваний.

Несмотря на то что ДВККЛ и ПМ-ВККЛ могут иметь одинаковую клиническую картину, патогенез и прогноз заболевания у них разный. Хотя иммунологические характеристики у этих лимфом имеют свои особенности, «перекрестная» зона, при которой верификация диагноза предусматривает привлечение данных молекулярных исследований [10, 11, 19, 20]. Предпосылкой для использования молекулярных методов в дифференциальной диагностике этих форм крупноклеточной лимфомы стали данные о различии профилей экспрессии ряда генов при этих заболеваниях [7, 33].

По данным литературы, при оценке эффективности ПХТ у пациентов с ДВККЛ с локализацией в средостении разделение на молекулярные типы, как правило, не проводят и всех пациентов относят к группе ПМ-ВККЛ. ОВ и БСВ для общей группы, включенных в исследование пациентов, прошедших курс ПХТ по программе m-NHL-BFM-90 без разделения на молекулярные типы, равны соответственно 89±4% (среднее время до летального исхода 19,0±0,5 мес) и 83±5% (среднее время до оцениваемого исхода 8,5±0,2 мес) при среднем времени наблюдения за больными 36 мес (от 2 до 93 мес).

Разделение пациентов в зависимости от молекулярных типов (ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения и ПМ-ВККЛ) позволило выявить разную химиочувствительность этих лимфом к одной и той же программе лечения (m-NHL-BFM-90). Пятилетняя ОВ у пациентов с ДВККЛ больше, чем у пациентов с ПМ-ВККЛ: 95±5% против 86±6%; 5-летняя БСВ пациентов с ДВККЛ по сравнению с больными ПМ-ВККЛ также больше: 95±5% против 78±7% (р=0,05).

Тактика ведения беременных с опухолью средостения направлена на спасение двух жизней: матери и плода. Проведение ВД-ПХТ сопряжено с риском внутриутробной гибели плода, в то же время отказ от нее в группе высокого риска сопряжен с большим процентом неудач в лечении. Нами была выбрана следующая тактика: до родов проводили ПХТ по программе VACOP-B, с целью минимизации риска инфекционных осложнений ВД-ПХТ проводили через 3—4 нед после этого (при наличии остаточного образования проводили и лучевую терапию). Все наши пациентки, прошедшие такое лечения, живы и не имеют признаков болезни (медиана наблюдения 26 мес). Их дети практически здоровы.

Одной из проблем в лечении лимфом средостения размером более 7,5 см в дебюте заболевания является наличие остаточного образования, верификация природы которого сложна. В некоторых случаях ответ на вопрос, является ли остаточное образование фиброзной тканью или опухолью, дает выполнение ПЭТ [21, 34]. В других случаях возникают вопросы: как поступить, если по данным КТ органов грудной клетки отмечается сокращение остаточного образования, а по данным ПЭТ выявляется повышенное накопление 18 F-ФДГ в проекции остаточного образования (а другие признаки активной опухоли отсутствуют)? Является ли это накоплением препарата в зоне некроза опухоли (за счет макрофагальной реакции при полной ремиссии заболевания) или это повышенный метаболизм глюкозы в опухолевой ткани? Собственный опыт показывает, что решающими служат данные повторной КТ. Если по результатам КТ через 1,5—2 мес после завершения лечения отмечается дальнейшая положительная динамика в виде сокращения размеров остаточного образования (даже несмотря на положительный результат ПЭТ), пациент не нуждается в дальнейшей ХТ.

Отметим, что ложноотрицательных результатов ПЭТ не было ни в группе пациентов с ПМ-ВККЛ, ни в группе больных ДВККЛ с первичным вовлечением медиастинальных ЛУ (т.е. при оценке природы медиастинального образования чувствительность ПЭТ оценочно составляет 100%). Ложноположительные результаты ПЭТ в группах больных ПМ-ВККЛ и ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения составили соответственно 10 (из 12 ПЭТ-положительных результатов) и 7 (из 9) (при медиане наблюдения 27 мес).

Несмотря на сходство клинической картины, эпидемиологических характеристик и факторов неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания у больных ПМ-ВККЛ и пациентов ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения эффективность ВД-ПХТ различна (5-летняя ОВ составила 95±5% против 86±6%, БСВ — 95±5% против 78%±7%; р=0,05). Можно предположить, что это различие связано с разным патогенезом этих заболеваний (на что, в частности, указывает различный уровень экспрессии генов TRAF1, PDL1, PDL2, JAK2 и MAL).

Заключение

Таким образом, эффективность ВД-ПХТ в группе пациентов с диагнозом ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения и ПМ-ВККЛ различная, несмотря на однотипную клиническую картину, схожие эпидемиологические характеристики и наличие одинаковых факторов неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания. Вероятно, это связано с разным патогенезом ДВККЛ и ПМ-ВККЛ, определяющим фенотип и в целом чувствительность опухоли к терапии.

Источник https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/diffuznaya-v-krupnokletochnaya-limfoma-u-vzroslykh_13923/

Источник https://thorax-clinic.ru/articles/limfomy-sredosteniya/

Источник https://www.mediasphera.ru/issues/terapevticheskij-arkhiv/2013/7/030040-3660201377